Amyline

Amyline
Illustrativt billede af artiklen Amyline
Hovedtræk
Godkendt navn ø-amyloidpolypeptid
Synonymer IAPP
Fungere hormonreceptor
Homo Sapiens
Locus 12 ' 21.3521.38
Kom ind 3375
HUGO 5329
OMIM 147940
UniProt P10997
RefSeq ( mRNA ) NM_000415 , NM_001329201
RefSeq ( protein ) NP_000406 , NP_001316130
Sammen ENSG00000121351

Amylin, eller IAPP (islet amyloid polypeptid) , er en 37 aminosyrer peptidhormon . Det udskilles sammen med insulin af pankreatiske β- celler i et forhold på ca. 100 insulin til en amylin). Amylin spiller en rolle i reguleringen af blodsukkeret ved at bremse gastrisk tømning og fremme mæthed og derved forhindre postprandiale stigninger i blodsukker.

IAPP behandles fra en kodende sekvens på 89 rester. Proamylin (proIAPP) produceres i beta- celler i bugspytkirtlen ( β- celler ) som et 67 aminosyre-pro-peptid på 7404 Dalton og gennemgår posttranslationsmodifikationer , herunder spaltning af proteasen for at producere amylin.

Regulering

Da amyin og insulin begge produceres af β- celler i bugspytkirtlen, vil nedsat β-cellefunktion (på grund af lipotoksicitet og glukotoksicitet) påvirke både produktion og frigivelse af insulin og IAPP.

Funktioner

Amylin spiller en rolle i bugspytkirtlenes endokrine funktion og bidrager til glykæmisk kontrol. Peptidet udskilles fra bugspytkirtlen og ind i blodbanen og elimineres af peptidaser i nyrerne. Det findes ikke i urinen.

Den metaboliske funktion af amylin er godt karakteriseret som en hæmmer af forekomsten af ​​næringsstoffer [især glucose] i plasma. Det fungerer således som en synergistisk partner af insulin , som det udskilles med fra betaceller i bugspytkirtlen som reaktion på måltider. Den samlede effekt er at nedsætte hastigheden af ​​glukose i blodet efter et måltid; dette opnås via den koordinerede opbremsning af gastrisk tømning, inhibering af fordøjelsessekretion [mavesyre, bugspytkirtlenzymer og galdeudkast] og en resulterende reduktion i fødeindtagelse. Udseendet af ny glukose i blodet reduceres ved at hæmme udskillelsen af ​​det glukoneogene hormon glukagon . Disse handlinger, der hovedsagelig udføres via en del af hjernestammen, der er følsom over for glukose, posttrema-zonen , kan vendes under hypoglykæmi. De reducerer samlet den samlede efterspørgsel efter insulin.

Amylin virker også i knoglemetabolisme sammen med peptiderne bundet til calcitonin og peptidet bundet til calcitoningenet .

Struktur

Den humane form af IAPP har aminosyresekvensen KCNTATCATQRLANFLVHSSNNFGAILSSTNVGSNTY, med en disulfidbro mellem cysteinrester 2 og 7. Den amiderede C-terminal og disulfidbro er nødvendige for den fulde biologiske aktivitet af amylin. IAPP er i stand til at danne amyloide fibriller in vitro . Under dannelsen af ​​fibriller er de præfibrillære strukturer ekstremt giftige for kulturer af betaceller og insulomer. Efterfølgende amyloidfiberstrukturer synes også at have en cytotoksisk virkning på cellekulturer. Undersøgelser har vist, at fibriller er slutproduktet og ikke nødvendigvis den mest toksiske form for amyloidprotein / peptider generelt. Et ikke-fibrillerende peptid (segment 1 til 19 af human amylin) er lige så giftigt som hele peptidet i modsætning til det samme segment af amylin i rotten. Solid state NMR-spektroskopi er også blevet vist, at segment 20-29 af humane amylinfragmentmembraner. Rotter og mus har seks substitutioner (hvoraf tre er prolinsubstitutioner i position 25, 28 og 29), som menes at forhindre dannelsen af ​​amyloidfibriller, men med en ufuldstændig virkning som vist ved deres tilbøjelighed til at danne amyloidfibriller in vitro . Rotteamylin er ikke giftigt for beta-celler, når det overudtrykkes i transgene gnavere.

Historie

IAPP blev uafhængigt identificeret af to grupper som hovedkomponenten i amyloidaflejringer forbundet med diabetes i 1987.

Klinisk betydning

ProIAPP er blevet forbundet med type 2-diabetes og tab af β-celler i bugspytkirtlen. Amyloid formation i øer, der initieres af aggregering af proIAPP, kan bidrage til denne progressivt tab af ø-p-celler. Det antages, at proIAPP danner de første granuler, der tillader IAPP at aggregeres og danne en amyloid, som kan føre til β-celle- apoptose .

IAPP udskilles sammen med insulin. Insulinresistens ved type 2-diabetes resulterer i et større behov for insulinproduktion, hvilket resulterer i udskillelse af proinsulin. ProIAPP udskilles imidlertid samtidigt, de enzymer, der omdanner disse forstadiemolekyler til henholdsvis insulin og IAPP, er ikke i stand til at holde trit med de høje niveauer af sekretion, hvilket i sidste ende fører til akkumulering af proIAPP.

Især er den ændrede behandling af proIAPP, der forekommer ved det N-terminale spaltningssted, en nøglefaktor i initieringen af ​​amyloid. Post-translationel modifikation af proIAPP forekommer både ved carboxyterminalen og aminoterminalen, men behandling af aminoterminalen sker senere i sekretionsvejen . Dette kan være en af ​​grundene til, at hun er mere tilbøjelige til at gennemgå nedsat behandling under forhold, hvor sekretion er meget efterspurgt. Således kunne betingelserne for type 2-diabetes - forhøjede glukosekoncentrationer og øget efterspørgsel efter insulin og IAPP-sekretion - føre til nedsat N-terminal behandling af proIAPP. Den ubehandlede proIAPP kan derefter tjene som en kerne, hvorpå IAPP kan akkumuleres og danne amyloid.

Amyloiddannelse kan være en væsentlig formidler af apoptose eller programmeret celledød i ø-β-celler. Oprindeligt aggregerer proIAPP i sekretoriske vesikler inde i cellen. ProIAPP fungerer som et frø, der samler den modne IAPP i vesiklerne og danner en intracellulær amyloid. Når vesiklerne frigøres, vokser amyloiden, fordi den samler endnu mere IAPP uden for cellen. Den samlede virkning er en kaskade af apoptose initieret af tilstrømningen af ​​ioner i β-celler.

Sammenfattende er ændret N-terminal behandling af proIAPP en vigtig faktor, der initierer amyloiddannelse og β-celledød. Disse amyloidaflejringer er patologiske træk ved bugspytkirtlen ved type 2-diabetes. Det er dog stadig uklart, om amyloiddannelse er involveret i eller simpelthen en konsekvens af type 2-diabetes. Ikke desto mindre er det klart, at amyloiddannelsen reducerer β-cellearbejdet hos patienter. med diabetes type 2. Dette antyder, at reparation af proIAPP-behandling kan hjælpe med at forhindre β-celledød, hvilket giver håb som en potentiel terapeutisk tilgang til type 2-diabetes.

Amyloidaflejringer afledt af holmen amyloidpolypeptid (IAPP eller amylin) findes almindeligvis i bugspytkirteløerne hos patienter med type 2-diabetes mellitus eller med insulinomcancer . Mens amylinforbindelsen med udviklingen af ​​type 2-diabetes har været kendt i nogen tid, har dets direkte rolle som årsag været sværere at fastslå. Nylige resultater antyder, at amylin, ligesom den beslægtede beta-amyloid (Ap) i forbindelse med Alzheimers sygdom , kan inducere apoptotisk celledød i insulin- producerende betaceller , en virkning, der kan være udviklingsmæssigt relevant. Type 2-diabetes.

Endelig viste en proteomisk undersøgelse fra 2010, at human amylin deler fælles toksicitetsmål med beta-amyloid , hvilket viser, at type 2-diabetes og Alzheimers sygdom deler fælles toksicitetsmekanismer.

Modtagere

Der synes at være mindst tre forskellige receptorkomplekser, til hvilke amylin binder med stærk affinitet. De tre komplekser indeholder grundlæggende calcitoninreceptoren plus et af de tre proteiner, der ændrer receptorens aktivitet, RAMP1, RAMP2 eller RAMP3.

Relaterede artikler

Noter og referencer

  1. "  Enter Gene: IAPP holmamyloidpolypeptid  "
  2. "  Behandling af syntetisk pro-islet amyloidpolypeptid (proIAPP) 'amylin' med rekombinante prohormon-convertase-enzymer, PC2 og PC3, in vitro  ", Eur. J. Biochem. , Vol.  267, nr .  16,august 2000, s.  4998–5004 ( PMID  10931181 , DOI  10.1046 / j.1432-1327.2000.01548.x )
  3. Defronzo RA, “  Banting Lecture. Fra triumviratet til den ildevarslende oktet: et nyt paradigme til behandling af type 2-diabetes mellitus  ”, DIABETES , bind.  58, nr .  4,2009, s.  773–795 ( PMID  19336687 , PMCID  2661582 , DOI  10.2337 / db09-9028 , læs online )
  4. "  Molekylær fysiologi af amylin  ", J. Cell. Biochem. , Vol.  55 Suppl,1994, s.  19–28 ( PMID  7929615 , DOI  10.1002 / jcb.240550004 )
  5. "  Amylinerstatning med pramlintid som et supplement til insulinbehandling forbedrer langvarig glykæmisk og vægtkontrol i type 1-diabetes mellitus: et 1-årigt, randomiseret kontrolleret forsøg  ", Diabet Med , vol.  21, nr .  11,2004, s.  1204–12 ( PMID  15498087 , DOI  10.1111 / j.1464-5491.2004.01319.x )
  6. “  Molekylær og funktionel karakterisering af amylin, et peptid associeret med type 2-diabetes mellitus  ”, Proc. Natl. Acad. Sci. USA , bind.  86, nr .  24,December 1989, s.  9662–6 ( PMID  2690069 , PMCID  298561 , DOI  10.1073 / pnas.86.24.9662 , Bibcode  1989PNAS ... 86.9662R )
  7. "  Dannelse af amyloidfibre og membranafbrydelse er separate processer lokaliseret i to forskellige regioner af IAPP, det type 2-diabetes-relaterede peptid  ", J. Am. Chem. Soc. , Vol.  130, nr .  20,Maj 2008, s.  6424–9 ( PMID  18444645 , PMCID  4163023 , DOI  10.1021 / ja710484d )
  8. "  En enkelt mutation i den ikke-amyloidogene region af ø-amyloidpolypeptid reducerer stærkt toksicitet  ", Biochemistry , vol.  47, nr .  48,december 2008, s.  12680–8 ( PMID  18989933 , PMCID  2645932 , DOI  10.1021 / bi801427c )
  9. "  Strukturer af amyloid-polypeptid fra rotte og humanøerne IAPP (1-19) i miceller ved NMR-spektroskopi  ", Biochemistry , bind.  47, nr .  48,december 2008, s.  12689–97 ( PMID  18989932 , PMCID  2953382 , DOI  10.1021 / bi8014357 )
  10. "  Membranfragmentering med et amyloidogent fragment af humant ø-amyloidpolypeptid påvist ved faststof-NMR-spektroskopi af membran-nanorør  ", Biochim. Biophys. Acta , vol.  1768 nr .  9,september 2007, s.  2026–9 ( PMID  17662957 , PMCID  2042489 , DOI  10.1016 / j.bbamem.2007.07.001 )
  11. Palmieri, Leonardo C; Melo-Ferreira, Bruno; Braga, Carolina A; Fontes, Giselle N; Mattos, Luana J; Lima, Luis Mauricio, "  Trinvis oligomerisering af murin amylin og samling af amyloidfibriller  ", Biophys Chem , bind.  181,2013, s.  135–144 ( PMID  23974296 , DOI  10.1016 / j.bpc.2013.07.013 )
  12. Erthal, Luiza C; Marques, Adriana F; Almeida, Fábio C; Melo, Gustavo L; Carvalho, Camila M; Palmieri, Leonardo C; Cabral, Kátia M; Fontes, Giselle N; Lima, Luis Mauricio, “  Regulering af samling og amyloidaggregering af murin amylin med zink  ”, Biophys. Chem. , Vol.  218,2016, s.  58–70 ( PMID  27693831 , DOI  10.1016 / j.bpc.2016.09.008 )
  13. "  Oprensning og karakterisering af et peptid fra amyloidrige bugspytkirtler af type 2-diabetespatienter  ", Proc Natl Acad Sci USA , bind.  84, nr .  23,1987, s.  8628–32 ( PMID  3317417 , PMCID  299599 , DOI  10.1073 / pnas.84.23.8628 , Bibcode  1987PNAS ... 84.8628C )
  14. "  Amyloidfibriller i human insulinom og øer af Langerhans fra den diabetiske kat er afledt af et neuropeptidlignende protein, der også er til stede i normale ø-celler  ", Proc Natl Acad Sci USA , bind.  84, nr .  11,1987, s.  3881–3885 ( PMID  3035556 , PMCID  304980 , DOI  10.1073 / pnas.84.11.3881 , Bibcode  1987PNAS ... 84.3881W )
  15. "  Afvigende behandling af humant proisletamyloidpolypeptid resulterer i øget amyloiddannelse  ", Diabetes , vol.  54, nr .  7,Juli 2005, s.  2117-25 ( PMID  15983213 , DOI  10.2337 / diabetes.54.7.2117 )
  16. "  Nedsat NH2-terminal behandling af humant proislet amyloidpolypeptid med prohormon-convertase PC2 fører til amyloiddannelse og celledød  ", Diabetes , bind.  55, nr .  8,august 2006, s.  2192–201 ( PMID  16873681 , DOI  10.2337 / db05-1566 )
  17. "  Rollen af ​​carboxypeptidase E ved behandling af pro-ø-amyloidpolypeptid i {beta} -celler  ", Endocrinology , bind.  146, nr .  4,April 2005, s.  1808–17 ( PMID  15618358 , DOI  10.1210 / da.2004-1175 )
  18. "  Intracellulære amyloidlignende aflejringer indeholder uforarbejdet pro-ø-amyloidpolypeptid (proIAPP) i betaceller fra transgene mus, der overudtrykker genet for human IAPP og transplanterede humane øer  ", Diabetologia , bind.  49, nr .  6,juni 2006, s.  1237–46 ( PMID  16570161 , DOI  10.1007 / s00125-006-0206-7 )
  19. Hayden MR, “  Islet amyloid, metabolic syndrome, and the natural progressive history of type 2 diabetes mellitus  ”, JOP , bind.  3, nr .  5,September 2002, s.  126–38 ( PMID  12221327 )
  20. “  Amylin-toksicitet af bugspytkirtelø-associeret med type 2-diabetes mellitus  ”, Nature , bind.  368, nr .  6473,April 1994, s.  756–60 ( PMID  8152488 , DOI  10.1038 / 368756a0 , Bibcode  1994Natur.368..756L )
  21. “  Abeta og human amylin deler en fælles toksicitetsvej via mitokondrie dysfunktion  ”, Proteomics , vol.  10, n o  8,april 2010, s.  1621–33 ( PMID  20186753 , DOI  10.1002 / pmic.200900651 )
  22. “  Amylinreceptorer: molekylær sammensætning og farmakologi  ”, Biochem. Soc. Trans. , Vol.  32, n o  Pt 5,november 2004, s.  865–7 ( PMID  15494035 , DOI  10.1042 / BST0320865 )