Human immundefektvirus 1
Human immundefektvirus 1 Diagram over sektionen af et hiv.Kongerige | Riboviria |
---|---|
Reger | Pararnavirae |
Afdeling | Artverviricota |
Klasse | Revtraviricetes |
Bestille | Ortervirales |
Familie | Retroviridae |
Underfamilie | Orthoretrovirinae |
Venlig | Lentivirus |
Den HIV eller HIV-1 , human immundefekt virus 1 , (på engelsk, human immundefekt virus eller HIV ) er en art af retrovirus inficerer humane og ansvarlig for erhvervet immundefektsyndrom ( AIDS ), som er en svækket tilstand af immunsystemet gør det sårbart over for flere opportunistiske infektioner .
Overført af flere kropsvæsker ( blod , vaginale sekreter, sæd eller modermælk ) betragtes AIDS i dag som en pandemi, der forårsagede cirka 32 millioner menneskers død mellem 1981 (dato for den første identifikation af AIDS-tilfælde).) Og 2018 . Cirka 1% af befolkningen i alderen 15 til 49 skønnes at være hiv-positive, hovedsageligt i Afrika syd for Sahara .
Selvom der er antiretrovirale behandlinger, der bekæmper hiv og derfor forsinker starten på AIDS og derved reducerer dødelighed og sygelighed , er der i øjeblikket ingen vaccine eller endelig behandling. Den mest effektive kontrolmetode forbliver derfor forebyggelse, som især involverer sikker sex og viden om ens serologiske status for at undgå at inficere andre.
Begyndelsen af AIDS-epidemien dateres tilbage til 5. juni 1981Når CDC US annoncerer en stigning i byerne Los Angeles , San Francisco og New York , tilfælde af lungebetændelse med Pneumocystis carinii lungebetændelse og Kaposis sarkom . Disse to sygdomme har det særlige at påvirke mennesker, der er nedsat immunforsvar . Det er med rette bemærket, at der i disse patienter, niveauet af T 4 -lymfocytter er i frit fald. Disse celler spiller en vigtig rolle i immunsystemet . De første patienter er alle homoseksuelle , hvilket betyder, at dette syndrom, der endnu ikke bar navnet AIDS, midlertidigt kaldes homoseksuelt syndrom eller homoseksuel kræft . En af de første foreslåede årsager til denne immunsuppression er poppers , en vasodilator, der er meget brugt hos homoseksuelle. Men i de følgende måneder er andre mennesker smittet, stofmisbrugere ved injektioner, blødere og haitianere . Denne opdagelse afslører, at poppers ikke er årsagen, og at en smitsom oprindelse i stigende grad anerkendes. Det er derefter tilbage at finde det smitsomme middel.
Den virale oprindelse er privilegeret under hensyntagen til de derefter identificerede transmissioner (blod og seksuel). Flere vira er involveret, men vi er klar over, at de kun er en konsekvens. Robert Gallo og hans team, der opdagede det første humane retrovirus , HTLV-1 , mener, at en mutant af sidstnævnte er årsagen til AIDS. Han forklarer dette med, at HTLV-1 forårsager T 4 -lymfocytter til proliferation , denne smittende agent gør det modsatte, så en mutation kan være årsagen. Denne hypotese forstærkes af det faktum, at nogle af de haitianske tilfælde testes positive for HTLV-1. Denne positivitet vil vise sig at være forårsaget af en bias , hvor HTLV-1 er meget til stede i Haiti.
Fra 1982 , med de første tilfælde identificeret i Frankrig , begyndte fransk forskning. Willy Rozenbaum , læge på Bichat hospitalet i Paris , ønsker at tilskynde forskere til at studere AIDS yderligere og finde årsagen. Gennem Françoise Brun-Vézinet , en læge, kontaktede Willy Rozenbaum Jean-Claude Chermann , Françoise Barré-Sinoussi og Luc Montagnier fra den virale onkologiske enhed fra Institut Pasteur , som havde værktøjerne til at studere retrovirus . De er enige om at starte forskningen.
I 1983 kunne Robert Gallo ikke isolere virussen fra blodprøver fra AIDS-patienter. Willy Rozenbaum mener derefter, at i AIDS-patienter ødelægges de fleste af de inficerede celler, og det er grunden til manglen på resultater i disse forsøg på at isolere virussen. Derefter havde han ideen om at lede efter virussen i et organ rig på lymfocytter , lymfeknuderne hos mennesker, der er syge, men som endnu ikke er i AIDS-fasen. I januar 1983 tog Willy Rozenbaum en prøve fra en patient, der lider af lymfadenopati , en patologi identificeret som en opportunistisk sygdom i præ-AIDS-stadiet. Prøven dyrkes, og Françoise Barré-Sinoussi opdager omvendt transkriptase- aktivitet , hvilket bekræfter tilstedeværelsen af et retrovirus. En apoptose vises, og tilsætningen af hvide blodlegemer i dyrkningsstimuleringen under omvendt transkriptaseaktivitet. En undersøgelse under et elektronmikroskop gjorde det muligt for første gang at visualisere virussen den 4. februar 1983.
Efter kontakt med Robert Gallo for udveksling af information bekræfter Institut Pasteur-teamet, at den virus, der er identificeret i den lymfadenopatiske patient, ikke er HTLV-1. Denne nye retrovirus kaldes derefter Lymphadenopathy Associated Virus (LAV), og resultaterne er offentliggjort i Science on20. maj 1983. På dette stadium er forbindelsen mellem LAV og AIDS ikke klart etableret af Luc Montagniers hold. Luc Montagnier og David Klatzmann opdager, at denne virus ødelægger T4-lymfocytterne (LT4), som den dyrkes med. Det vides, at antallet af LT4 faldt signifikant hos patienter med AIDS . LAV var derfor helt sikkert den agent, der forårsagede AIDS.
Robert Gallos team offentliggør 4. maj 1984, inden for videnskab , resultaterne af isoleringen af en virus, som den anser for ansvarlig for AIDS og navngiver den HTLV-3, som meget senere vil vise sig at komme fra en prøve sendt af Institut Pasteur. Jay A. Levys hold i San Francisco gør det samme24. august 1984og fandt adskillige retroviraer , som hun kaldte AIDS-associerede retroviraer (ARV'er).
I et stykke tid vil de tre navne HTLV-3, LAV og ARV eksistere sammen. I 1986 blev akronymet HIV (eller HIV) valgt.
Institut Pasteur-teamet og Robert Gallo udvekslede først let tanker, information og biologiske materialer: haster med sundhedsspørgsmål, strategiske overvejelser på begge sider og personlige forhold havde at gøre med det. 'Først konkurrerede. Forskellige opførsler fra det amerikanske hold starter med at forbløffe franskmændene og ender derefter med at ødelægge deres tillid, som lider meget af pressekonferencen, der blev arrangeret af HHS den 23. april 1984, da den amerikanske sundhedsminister Margaret Heckler bekræftede, at Robert Gallo havde opdaget AIDS virus. Det var under den samme konference, at amerikanerne annoncerede den næste distribution af en diagnostisk test, som Gallo og HHS havde ansøgt om registrering kun få timer før. Institut Pasteur havde imidlertid indgivet en patentansøgning om en screeningstest til US Patent Office den 5. december 1983. Denne ansøgning blev oprindeligt afvist af administrative grunde. Mens en anden anmodning blev afvist, blev anmodningen fra Gallo og HHS accepteret i maj 1985. Det var denne ulige behandling af patenter, der fik Institut Pasteur til at indlede fire retssager. Den videnskabelige uenighed om opdagelsens prioritet, som i mangel af endeligt afgørende elementer på det tidspunkt kun lige begyndte, ville i disse juridiske handlinger finde et ekko såvel som et støttepunkt: den betydelige økonomiske andel repræsenteret af royalties på grund af salg af testene vil være en af nøglerne til denne kontrovers. Den generelle presse, især amerikansk, vil snarere gribe ind for anden gang for at genoplive kontroversen ved ikke at tøve med at rejse mistanke om videnskabelig bedrageri mod Robert Gallo og en af hans kolleger.
Institut Pasteur indgav først en klage over NIH den 13. december 1985, fordi den mente, at stammen, der blev brugt til at udvikle den amerikanske hiv-test, var designet fra den stamme, som Montagnier sendte til Gallo. Institut Pasteur anmoder domstolen om at anerkende, at National Cancer Institute, hvor Gallo arbejder, overtrådte en kontrakt ved at gøre kommerciel brug af Lav-viruset, der var overført til dem med det ene formål at studere. Pasteur bad også retten om at bekræfte prioriteringen af deres opdagelse af AIDS-virus og at erklære dem de eneste modtagere af royalties på de screeningstest, der er udviklet ud fra den. Institut Pasteur mister i første instans af formelle grunde, som ugyldiggøres ved appel i marts 1987 kun få dage før et kompromis, hvis første virkning er at bringe de forskellige retssager til ophør - sagen for USA's Court of Claims primært, men også aktioner med United States Patent Office ( USPTO ) eller under FOIA . Tvisten afgøres derfor ikke ved en domstolsafgørelse, men ved et kompromis mellem parterne (" uden for domstolens aftale "), paraferet højtideligt på31. marts 1987, under et møde mellem præsidenten for De Forenede Stater , Ronald Reagan , og den franske premierminister , Jacques Chirac . Imidlertid blev aftalen først underskrevet den 4. december 1987: Prioritetsspørgsmålet blev løst ved at kvalificere Gallo og Montagnier som "medopdagere" af AIDS-viruset; franskmændene afviser de royalty, der allerede er indsamlet af deres amerikanske modstandere; de tilknyttede royalties deles mellem de amerikanske institutter, mens de i Europa helt vender tilbage til Institut Pasteur. De to parter blev også enige om en kronologi over opdagelserne, Gallo og Montagnier var enige om ikke at offentliggøre nogen erklæring, der ville modsige denne kanon .
Den 19. november 1989 i Chicago Tribune , John M. Crewdson skrev en meget lang artikel med titlen The Great AIDS Quest-videnskab under lup : Robert Gallo var, i bedste fald, beskyldt for at have lavet en fejl ved at forurene sin stamme med den af Institut Pasteur og i værste fald at være skyldig i videnskabelig bedrageri. Derefter følger forskellige artikler af Crewdson og andre, der genopliver kontroversen, hvilket får de amerikanske myndigheder til at indlede flere administrative undersøgelser, mens en parlamentarisk kommission ledet af demokraten John Dingell også vil iværksætte omfattende undersøgelser. I et brev, der blev offentliggjort den 30. maj 1991 i tidsskriftet Nature, erkendte Gallo - på en indviklet måde - at stammen, der blev brugt af NIH, var forurenet af Institut Pasteurs; det benægter enhver videnskabelig bedrageri. I sommeren 1991 fratog en foreløbig rapport fra OSI Gallo for enhver beskyldning om forseelse, mens han kritiserede ham for at have censureret visse artikler; OSI er mere alvorlig overfor Mikulas Popovic, der, der nægter rollen som syndebukk, afslører i september 1991, at professor Gallo ville have bedt ham om ikke at henvise til virussen, som Pastor Institute sendte et par måneder tidligere. I januar 1992 anerkendte OSI i sin endelige rapport Popovic skyldig i videnskabelig forseelse (uden at udelukke ham fra NIH), men frikendte Gallo til tvivl. Rapporten bestrides af et evalueringsudvalg. Den 10. februar 1992 bekræftede Chicago Tribune de amerikanske "forfalskninger" om opdagelsen af AIDS-virus. Den 17. juli 1992 afviste USA den franske anmodning om genforhandling af aftalen i marts 1987. Ankomsten til præsidentskabet for De Forenede Stater af Bill Clinton vil ændre kontroversens gang: direktøren for NIH erstattes (af Doctor Harold Varmus ), ORI-undersøgelsen blev blokeret, og forhandlingerne om en revurdering af royalties på prøverne genoptaget. I december 1992 blev professor Gallo, der blev fritaget for alle anklager for tyveri, fundet skyldig - af Office of Research Integrity (ORI) for sundhedsministeriet - for "videnskabelig forseelse" for at have undladt at kreditere bidragene fra Montagnier-teamet i sit eget arbejde. Gallo appellerede derefter mod denne beslutning. I november 1993 valgte ORI at opgive undersøgelsen, inden Gallo var blevet hørt af appelkontoret: Popovic var blevet frikendt for enhver fejl en tid før af appelkontoret, og ORI - som alle observatører - forventede, at det ville være den det samme for Gallo.
I januar 1994 anbefalede generalinspektøren for HHS, at Gallo blev retsforfulgt - kriminelt - af USAs advokat for staten Maryland, der nægtede at tage sagen op.
Endelig og især efter et undersøgelsesmemorandum fra generalinspektør June Gibbs Brown dateret 6/10 juni anerkender amerikanske føderale institutioner den 11. juli 1994 , at opdagelsen af hiv er rent fransk, og at Robert Gallo er skyldig i videnskabelig bedrageri. Den samme 11. juli anerkender bestyrelsen for det fransk-amerikanske fond (oprettet ved aftalen fra marts 1987) de franske forskeres prioritet og institutter, der fordeler royalties, der er gunstigere for Pasteur Institute. I oktober 2010 oplevede denne affære en ny mindre episode, der modsatte sig Pasteur Institute over for Abbott-laboratorier. Anerkendelsen af dette faderskab blev bekræftet i 2008 af Nobelkomiteen , da den tildelte Nobelprisen for medicin til Luc Montagnier og Françoise Barré-Sinoussi uden at nævne Robert Gallos arbejde om emnet. I et interview kort efter, at Nobelprisen blev tildelt, sagde Robert Gallo, at han var "skuffet" over ikke at blive hædret, men mente, at alle modtagere fortjente denne pris.
Foruden kontroversen fortsætter forskningen, og LAV undersøges i alle aspekter: Derefter demonstreres flere punkter, såsom det faktum, at det er helt forskelligt fra HTLV-1 - oncovirus, der får T-lymfocytter til at formere sig, mens LAV dræber dem. I samarbejde med CDC styrker Institut Pasteur-teamet i stigende grad hypotesen om, at hiv er årsagen til aids, som siden er blevet betragtet som en bevist kendsgerning af det videnskabelige samfund. I januar 1985 blev LAV-sekventeringen udført af et team fra Institut Pasteur, som offentliggjorde sine resultater i Cell . Det var samme år, at den fælles identitet mellem de tre LAV-, HTLV-3- og ARV-vira blev bekræftet.
Det 18. juli 1986, er resultaterne af undersøgelsen af en patient fra Vestafrika offentliggjort i Science af Luc Montagniers team i samarbejde med portugisiske læger . Undersøgelserne identificerede en ny type LAV, LAV-2. Sekventeringen af den nye virus udføres det følgende år såvel som udviklingen af en screeningstest.
I 1986 blev LAV (sammen med andre navne) officielt omdøbt til Human Immunodeficiency Virus (HIV), LAV-1 blev HIV-1 og LAV-2 blev HIV-2 .
Det internationale samfund er opmærksom på alvoren af epidemien, som hurtigt bliver til en pandemi, og dermed26. oktober 1987, stemmer FN's Generalforsamling om en beslutning, der opfordrer alle stater og alle FN- agenturer til at samarbejde i kampen mod denne pandemi. Siden da er kampen mod hiv / aids blevet en prioritet for FN gennem dets UNAIDS- program såvel som for mange regeringer. Det videnskabelige samfund er også meget aktivt med at udvikle en vaccine, hvilket gør hiv til den mest undersøgte virus til dato.
Selvom AZT blev brugt så tidligt som i 1986 til at bekæmpe hiv, var det først i midten af 1990'erne, at virkelig effektive behandlinger til hiv-replikation ankom på markedet. Disse behandlinger, kaldet triple therapies , kombinerer flere lægemidler til at bekæmpe hiv på flere fronter på samme tid. Udviklingen af biologiske tests, der gør det muligt at estimere virusbelastningen, har i høj grad bidraget til effektiviteten af disse behandlinger, hvilket førte til at ændre tredobbelt terapi i overensstemmelse hermed for at gøre den så effektiv som muligt.
HIV er et retrovirus af den lentivirus slægten (fra latin lentus "langsom"), som er kendetegnet ved en lang inkubationstid med dermed en langsom forløbet af sygdommen.
HIV-1 er en sfærisk virus med en gennemsnitlig diameter på 145 nanometer . Som mange vira, der inficerer dyr , har den en kuvert, der består af et fragment af den inficerede celles membran . I denne lipidkappe er indsat trimere af kappeglycoprotein (Env). Hvert Env-protein består af 2 underenheder: en gp120 overfladeunderenhed og en gp41 transmembran underenhed. Overfladen af et HIV-virus ville i gennemsnit kun indeholde 14 trimere ca. Når virussen binder sig til cellen, binder Env-proteinet gp120 til en CD4- receptor, der findes på overfladen af immunsystemets CD4 + -celler . Det er af denne grund, at HIV kun inficerer celler med denne receptor på deres overflade, hvor langt størstedelen er CD4 + -lymfocytter.
Inde i konvolutten er en proteinmatrix (MA), der består af p17-proteiner, og igen inde i kapsidet (CA), der består af p24-proteiner. Det er den sidstnævnte type protein, der sammen med gp41 og gp120 anvendes i HIV western blot- test . De p7 kerne proteinerne (NC) beskytte det virale RNA ved belægning det. P6-proteinet er ekskluderet fra kapsidet og er placeret mellem matrixen og kapsidet, det tillader frigivelse ved spirende af de nydannede vira i cellen.
HIV-genomet indeholdt i kapsidet består af en enkelt streng af RNA i duplikat (9181 nukleotider) ledsaget af enzymer :
Disse tre enzymer er de vigtigste mål for antiretroviral terapi, fordi de er specifikke for retrovira.
HIV-genomet består af ni gener. De tre vigtigste er gag , pol og env , der definerer virussens struktur og er fælles for alle retrovira. De andre seks gener er tat , rev , nef , vive , vpr og vpu (eller vpx for HIV-2 ), som koder for regulerende proteiner.
Risiko for HIV-1-transmission afhængigt af eksponeringsvejen. | ||||
---|---|---|---|---|
Eksponeringsrute |
Antallet af forureninger estimeret pr. 10.000 eksponeringer for en inficeret kilde |
|||
Blodtransfusion | 9.000 | |||
Levering | 2.500 | |||
Sprøjtedeling blandt stofmisbrugere |
67 | |||
Anal samleje, modtagelig * | 50 | |||
Perkutan nåleskade | 30 | |||
Forhold mellem penis og vagina, modtagelig * | 10 | |||
Anal samleje, indsættende * | 6.5 | |||
Forhold mellem penis og vagina, indsættende * | 5 | |||
Blowjob, modtagelig * | 1 | |||
Blowjob, indsats * | 0,5 | |||
* uden kondom |
HIV er til stede i mange kropsvæsker. Det er blevet fundet i spyt , tårer og urin , men i utilstrækkelige koncentrationer til transmission, der skal registreres. Transmission med disse væsker betragtes derfor som ubetydelig. På den anden side blev mængder af hiv, der var store nok til at udløse en infektion, påvist i blodet , modermælken , kærlighedsjuice , sæd såvel som væsken forud for ejakulation og koncentrationen af virussen i kønssekretioner (sæd og sekreter i livmoderhalsen i kvinder) er gode forudsigere for risikoen for at overføre hiv til en anden person.
Derfor er de tre forureningsmetoder:
HIV-målceller er dem med CD4-receptorer på deres overflade. Således kan CD4 + T-lymfocytter , makrofager , dendritiske celler og hjernemikrogliale celler blive inficeret med HIV. Viral replikation finder således sted i flere væv.
Replikering af virussen finder sted i flere faser:
Dette trin er baseret på genkendelse mellem proteinerne på gp120-virusoverfladen og CD4-receptorer i målcellen. Efter forening med en CD4-receptor ændrer gp120 dens konformation og tiltrukkes af en co-receptor, som også skal være til stede ved siden af CD4-molekylet. Mere end ti coreceptorer er blevet identificeret, men de vigtigste er CXCR4 til CD4 + T-lymfocytter og CCR5 til makrofager.
Dette er det andet trin i infektionen, der sker lige efter foreningen af gp120 med co-receptoren. Denne forening frigiver gp41-proteinet, som binder til den cytoplasmatiske membran . Ved foldning sig om sig selv, gp41 tiltrækker den virale kappe mod cytoplasmatiske membran, da fusionen af cellen og virale membraner finder sted, takket være en fusion peptid til stede i gp41. HIV-kapsidet kommer derefter ind i cellens cytoplasma ; en gang inde i cellen bryder den ned og frigiver de to tråde af RNA og de enzymer, den indeholdt.
Således er gp120-proteinet ansvarlig for vedhæftning og gp41 for fusion og derefter for penetration i cellen.
Dette trin er specifikt for retrovira. Faktisk intervenerer sidstnævnte med for genomet af RNA og ikke af DNA, en omvendt transkriptionsoperation (eller retrotranskription) for at konvertere viralt RNA til et DNA-molekyle i dobbelt helix, kun struktur, der er kompatibel med den for cellulært DNA, i hvilken virusgenomet skal integreres for at sikre replikation af virussen. Denne omvendte transkription udføres af et viralt enzym: omvendt transkriptase , en RNA-afhængig DNA-polymerase associeret med det virale RNA i nucleocapsid. Efter penetration af kapsidet i cytoplasmaet krydser den omvendte transkriptase det virale RNA og transkriberer det til et første enkeltkædet DNA-molekyle eller strandet DNA (-). Under denne syntese nedbrydes skabelon-RNA'et ved en ribonuklease H- aktivitet båret af den omvendte transkriptase. Nedbrydningen af RNA er fuldstændig, bortset fra to korte sekvenser rige på puriner kaldet PPT-sekvenser (polypurinkanaler). Disse to korte sekvenser vil tjene som omvendt transkriptase-primere til syntese af den anden DNA-streng, (+) -strengen, ved anvendelse af (-) streng-DNA'et som en skabelon. Det endelige producerede DNA er således et dobbelt-helix-molekyle (dobbeltstrenget DNA også kaldet dobbeltstrenget DNA). Denne omvendte transkriptionsproces er kompleks og kræver tilstedeværelsen af nukleokapsidproteiner bundet til det virale RNA og derefter til det strandede DNA (-). En ejendommelighed ved omvendt transkriptase er, at den ikke er transkription trofast og ofte begår fejl. Dette er grunden til, at hiv har en meget høj genetisk variation .
Dobbeltstrenget DNA kommer ind i cellekernen i en aktiv proces, der stadig er dårligt forstået. Denne nukleare import udgør en speciel egenskab ved lentivira, der faktisk er i stand til at inficere celler i den stationære fase, dvs. hvis kerne er intakt. For at gøre dette er det dobbeltstrengede DNA på dette tidspunkt i cyklussen tæt forbundet med integrase og andre virale og cellulære proteinkomponenter i et kompleks kaldet et præintegrationskompleks. Dette kompleks har evnen til at interagere med elementer i kernemembranen, krydse denne membran og få adgang til cellekromatin. DNA'et integreres derefter tilfældigt i målcellens genom under virkningen af integraseenzymet .
De to DNA-tråde i cellen "adskilles" lokalt under virkningen af RNA-polymerase. Gratis nitrogenholdige baser i kernen tager komplementariteten af sekvensen og polymeriserer til en enkeltstrenget kæde, mRNA (messenger).
Det således opnåede mRNA er heterogent. Faktisk består den af en række af introner (ikke-kodende dele) og exoner (kodende dele). Dette mRNA skal gennemgå behandling for at blive læst af ribosomerne . En excision af intronerne finder derefter sted og efterlader kun exonerne.
Når den først er fjernet fra kernen gennem en af de nukleare porer, læses mRNA'et af ribosomerne i RER ( groft endoplasmatisk retikulum ). MRNA glider faktisk mellem de to underenheder i ribosomet. For hver codon (gruppe på tre nukleotider) af mRNA tildeler ribosomet en aminosyre . De forskellige aminosyrer polymeriserer, når de læses. Et AUG-initiatorkodon (Adenine-Uracil-Guanine) vil starte syntesen, mens et stopkodon (UAA; UGA; UAG) markerer slutningen.
De således dannede polypeptider er endnu ikke operationelle, de skal modnes i Golgi-apparatet.
Virusens strukturelle proteiner (matrix, capsid og nucleocapsid) produceres i form af polyproteiner kaldet Gag polyprecursors. Virale enzymer produceres også i form af polyproteiner kaldet Gag-Pol (Matrix-Capsid-Nucleocapsid-Protease-Reverse Transcriptase - Integrase). Når de forlader Golgi, transporteres Gag og Gag-Pol polyproteiner til cellemembranen, hvor de forbinder de virale membranglykoproteiner. MA (template) domænerne i Gag og Gag-Pol interagerer med membranen, mens de virale RNA'er er fanget af NC (core) domænerne i Gag og Gag-Pol. Interaktioner mellem de forskellige domæner i Gag, især kapsiderne, tillader samling af en kugleformet struktur, der fører til dannelsen af en viral partikel ved spirende af plasmamembranen.
Kapsidet forlader den inficerede celle ved at rive en del af cellemembranen af (hvortil de virale overfladeproteiner (gp120 og gp41) er bundet på forhånd).
Partiklerne som følge af spirende siges at være umodne. Interaktionerne mellem Gag- og Gag-Pol-forløberne fører til en tilnærmelse af prototype af dente domæner (PR), som vil dimere og danne en aktiv protease. Denne autoaktivering af proteasen vil få de omkringliggende PR-domæner til at blive skåret, og denne kædereaktion tillader aktivering af alle virale proteaser. Disse vil derefter skære Gag og Gag-Pol polyprecursors mellem hvert af deres domæner. Dette frigiver matrixen fra Capsid og Nucleocapsid, hvor sidstnævnte forbliver bundet til det virale RNA. Kapsidproteinerne danner ved deres iboende selvmonteringsegenskaber kapsidet med den karakteristiske koniske form. I dette kapsid: nukleokapsidet, der består af viralt RNA, nukleokapsidproteiner, omvendt transkriptase og integrase. Dette virale modningstrin er vigtigt for at gøre virioner smitsomme og klar til at inficere nye celler.
Det fylogenetiske træ af HIV er som følger:
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
HIV er en virus, der har en meget høj genetisk variation og derfor udgør en ekstrem mangfoldighed. To typer er blevet identificeret:
Inden for hver type er der flere grupper, som igen har undertyper .
Siden 1998 er HIV-1 blevet klassificeret i tre grupper, hvortil føjes en fjerde, opdaget i 2009 :
M- og N-typerne af HIV-1 er tæt på SIV cpz, der inficerer chimpanser, og hver svarer til uafhængig transmission fra chimpanse til menneske. O- og P-typerne af HIV-1 er relateret til den gorilla- inficerende SIV (SIV gor ).
Gruppe M dominerer stort set med mere end 40 millioner inficerede mennesker mod lidt mere end 500 for gruppe O og kun 7 for gruppe N. Ikke kun gruppe M er langt den største gruppe målt i antal inficerede., Men det er også den, der er mest udbredt i hele verden og er til stede på alle kontinenter, mens de andre grupper kun er til stede i Centralafrika .
M-gruppen indeholder ni undertyper eller klader (fra A til D, fra F til H, J og endelig K). Adskillige rekombinante former (på engelsk cirkulerende rekombinant form eller CRF) tilføjes, som stammer fra den multiple infektion i en celle med forskellige undertyper, hvilket resulterer i blandinger i det virale genom.
Subtyperne og de rekombinante former for M-gruppen fordeles ikke jævnt over planeten. I Europa, Amerika og Australien er det således B-undertypen, der er mest til stede, mens det i Afrika er, afhængigt af regionen, A og C og i Asien altid afhængigt af regionen, gruppe C og E.
Selvom genetisk variabilitet inden for den samme gruppe ikke ser ud til at ændre infektionens patogenicitet eller progression, udgør den stadig alvorlige problemer for udviklingen af en effektiv vaccine mod alle grupper og stammer af HIV, til måling af viral belastning og i nogle specielle tilfælde til HIV-test . I sidstnævnte tilfælde kan for eksempel screeningstest baseret på antigener af HIV-1-undertype B og HIV-2-undertype A vise mindre følsomhed for genkendelse af andre undertyper, især under primær infektion eller infektion med varianter såsom HIV-1 gruppe O.
Udseendet af nye genetiske varianter skyldes en evolutionær proces , hvis mekanismer ligner dem, der forklarer udviklingen af enhver levende art. Den eneste forskel er, at udviklingen af HIV er ekstremt hurtig, hvilket har ført til det store antal aktuelle varianter. Denne store genetiske variation i HIV forklares af flere årsager:
Hyppige tilfældige mutationerI HIV er mutationshastigheden meget høj: mere end tusind gange større end i et menneskes genom. Her er grundene:
Således er der i en enkelt inficeret organisme allerede flere genetiske varianter, hvilket repræsenterer en viral kvasi-art .
Variationen i virusgenomet er ikke den samme for alle gener, nogle er mere tilbøjelige til at variere end andre. Dette er, hvordan env- genet er det mest variable (det er netop dette, der koder overfladeproteinerne gp41 og gp120), mens polgenet er det mest konserverede.
Genetiske rekombinationerNår en celle er inficeret med to genetisk forskellige virioner, kan sekvenserne rekombineres , hvilket giver anledning til rekombinante former. Denne tilfældige proces favoriseres af risikabel adfærd, fordi de øger sandsynligheden for flere forureninger hos den samme person.
UdvælgelseSå er der en proces med naturlig udvælgelse . Transkriptionsfejl og rekombinationer producerer mange forskellige virioner. De fleste af disse mutationer resulterer i produktion af virioner, der ikke kan replikere ordentligt, hvilket får dem til at forsvinde. Denne betydelige forsvinden af virioner kompenseres af det store antal producerede virioner. Blandt de overlevende virioner har nogle det særlige at være mere resistente over for angreb fra immunsystemet. Dette har den virkning, at de bliver bedre tilpasset deres miljø, og i sidste ende er der kun resistente virioner til stede i kroppen. Dette fører på mere eller mindre kort sigt til en ineffektivitet af immunforsvaret, hvilket får kroppen til at blive immunkompromitteret, hvis antallet af CD4 + -lymfocytter er for lavt.
Indtagelse af lægemiddelterapi af patienter, der er inficeret med HIV, resulterer også i udvælgelse fra viruspopulationen. Dette fremmer transmission af de mest lægemiddelresistente mutante virioner . For at imødegå denne tilpasning af hiv sigter kombinationsbehandling mod at "angribe" hiv på flere facetter på samme tid og dermed begrænse virusets muligheder for at tilpasse sig sit miljø.
Flere oprindelserDen tidsmæssige mangfoldighed af passager af SIV cpz til mennesker er årsagen til eksistensen af de forskellige grupper af HIV-1. Det samme gælder for HIV-2, hvis forfader er SIV smm .
Tidlig diagnose af hiv-infektion er vigtig for god håndtering af hiv / aids. I Frankrig opdages f.eks. En ud af to tilfælde under AIDS-fasen, hvilket i uopdagede tilfælde øger patientens risiko for at dø seksten gange i de første seks måneder af behandlingen.
I udviklede lande udføres test rutinemæssigt for doneret blod , organer og sæd . Manglen på test førte til flere masseforureninger.
Serologisk diagnose er en medicinsk procedure udført i Frankrig af en læge.
Diagnosen til bestemmelse af hiv- status udføres i to faser:
Det første trin er baseret på påvisning af antistoffer produceret som reaktion på infektion med HIV, anti-HIV-antistofferne. Denne antistofproduktion kan påvises med nuværende midler i gennemsnit 22 dage efter kontaminering. I denne periode, kaldet vinduesperioden, er patienten perfekt smitsom, hvilket udgør åbenlyse folkesundhedsmæssige problemer . Når vinduet er gået, kan hendes HIV-status fastslås.
Det første detektionstrin anvender ELISA- metoden , som bruger antistof-antigen-reaktionen til at detektere tilstedeværelsen af anti-HIV-antistoffer. For at undgå falske negativer - som vil gå glip af et tilfælde af hiv - skal testen være optimalt følsom . En blanding af virale antigener anvendes derefter, hvilket tillader påvisning af anti-HIV-1 og anti-HIV-2 antistoffer (man taler derefter om blandet ELISA). Brug af to kommercielle tests af forskellig oprindelse udføres generelt for at eliminere det maksimale antal falske positive fra det første trin.
Hvis påvisningen er positiv, tvivlsom eller uoverensstemmende, foretages bekræftelse. Sidstnævnte sigter mod at finde ud af, om de påviste antistoffer faktisk er knyttet til en HIV-1-infektion. Til dette anvendes en bestemt metode , hvis formål er at eliminere falske positive resultater. Den Western blot (WB) metode anvendes generelt. Igen, hvis testen er tvivlsom eller indikerer begyndelsen af serokonversion, udføres en anden bekræftende test tre uger senere, mens serokonversionen er fuldført.
Det er først efter alle disse tests, at en læge kan erklære en patient HIV-positiv.
Andre metoderDer er andre teknikker til påvisning af HIV-infektion, såsom:
Når seropositivitet er etableret, skal der udføres regelmæssig overvågning af infektionen for at sikre korrekt håndtering af sygdommen og dermed for at vurdere patientens tilstand så effektivt som muligt. To faktorer bruges til at vurdere sygdomsforløbet:
Siden 2013 i Frankrig har det været overvejet, at alle patienter med HIV skal behandles med antiretrovirale stoffer, uanset deres niveau af CD4 + lymfocytter .
Under 200 / mm 3, er patienten stærkt immunkompromitterede og er særligt sårbare over for opportunistiske sygdomme knyttet til AIDS. En antibiotikaprofylakse med cotrimoxazol er så vigtig for at forhindre nogle af disse infektioner: PCP og cerebral toxoplasmose .
HIV-infektion skrider frem i flere faser, der kan følge hinanden over tid:
Fra den primære infektion replikerer virussen aktivt i kroppen med en daglig produktion på ti milliarder virioner, hvilket fører til ødelæggelse af omkring fem milliarder CD4 + T-lymfocytter . Denne replikering stabiliseres efter et par uger på et mere eller mindre vigtigt niveau afhængigt af emnet. Det overaktive immunsystem kompenserer delvist for den massive ødelæggelse af CD4 + T-lymfocytter ved at øge deres produktion, men HIV-infektion fortsætter på trods af alt, hvilket resulterer i fremkomsten og udvælgelsen af mutante vira, der undgår celleens immunrespons . 'Vært.
Forskere fra CNRS, Institut Curie og Institut Pasteur har opdaget, at virussen ændrer pH-værdien i de cellulære rum, hvor den akkumuleres i makrofager, hvilket forhindrer aktiveringen af de enzymer, der er ansvarlige for at nedbryde det.
I flere år synes CD4 + T-lymfocytter at forny sig hurtigt på trods af deres ødelæggelse af virussen, indtil udmattelsen af de centrale lymfoide organer ( thymus ) ikke længere tillader deres regenerering. Ødelæggelsen af CD4 + T-lymfocytter skyldes meget ofte hyperaktivering af disse celler ved interaktion med visse strukturer af virussen og ikke til direkte destruktion af HIV. Efter ti til femten års spontan udvikling uden behandling er patienten immunkompromitteret (AIDS-stadium), sjældne infektiøse eller tumorpatologier (kaldet opportunistiske ) forekommer og fører til døden. I øjeblikket forhindrer eller forsinker antiretrovirale behandlinger progression til AIDS-stadiet ved at holde virusreplikationsniveauer så lave som muligt.
Ødelæggelsen af immunsystemet og den kliniske progression med debut af opportunistiske sygdomme er direkte relateret til blodniveauet i patientens CD4 + T-lymfocytter. Effektiviteten af antiretrovirale behandlinger evalueres ved niveauet af viral replikation målt ved HIV-virusbelastning (plasma-RNA-niveau), måling af CD4 + T-lymfocytniveau (immunsuppression) og af patientens kliniske tilstand.
Flere tilfælde af seropositive mennesker har formået at holde i lang tid (mindst 8 år), naturligt (det vil sige uden behandling), et normalt CD4-tal (større end 500 / mm³) og en lav virusbelastning, selv uopdagelig for nogle. De siges at være langsigtede ikke-progressive eller langvarig asymptomatiske (ALT). Et par franske patienter uden behandling forblev asymptomatiske og endda med en ikke-detekterbar eller næsten ikke-detekterbar viral belastning i mindst tyve år.
Der er ingen enkelt model, nogle patienter forbliver i en asymptomatisk tilstand uden signifikant udvikling af deres tilstand, andre (flertallet) oplever en langsom forringelse af deres immunsystem.
Det skal bemærkes, at mitokondrierne spiller en vigtig rolle i den mere eller mindre hurtige udvikling af forværring af viral replikation og i faldet i immunresponset. Beskyttelse af mitokondrier bremser nedgangen i T- og CD4-lymfocytter og virusreplikation, hvilket fremmer "ALT" -tilstanden . Det regelmæssige indtag af co-enzymer Q10 (> 100 mg / d), associeret med forskellige antioxidanter, vitamin A , B , C , D , E , K samt indtagelse af forskellige antioxidantmineraler, har en beskyttende virkning på disse mitokondrier i sygdomme. med mitokondrielle mangler, hvilket fremmer et godt immunrespons. Denne beskyttende rolle er også vigtig, når man tager en antiretroviral behandling, ved at blokere en del af den toksicitet, der er forbundet med at tage medicinen, og ved at aktivere antioxidationen.
Det er vigtigt at understrege, at en eller flere reinfektioner med andre typer eller undertyper af HIV-virusstammer ikke fremmer vedligeholdelse i "ALT" -tilstanden, fordi risikoen for genetisk rekombination på grund af den meget hurtige mutation af HIV udtryk for matematisk sandsynlighed) med mere virulente stammer nedsætter nødvendigvis immunmodstanden hos en gennemsnitlig patient og hans immunrespons på fremtidig antiretroviral behandling.
Nogle patienter, meget sjældne (mindre end 1%), der ikke udvikler sygdom på trods af undertiden mere end tyve års seropositivitet og i mangel af behandling, kaldes "HIV-controllere" (HIC). Dette er HIV- inficerede patienter , der ikke udvikler AIDS, hvis krop spontant og holdbart formår at kontrollere viral replikation, idet viruset ikke kan detekteres eller næsten i plasma (op til mindre end 50 kopier af viralt RNA / ml).
De er genstand for forskning, der kan føre til medicin eller en HIV-vaccine.
Globalt er der cirka 1,7 millioner tilfælde af nye infektioner hvert år. I 2018 levede der 37,9 millioner mennesker med den humane immundefektvirus, hvoraf størstedelen var i Afrika syd for Sahara. Samme år blev der registreret 770.000 dødsfald på grund af AIDS .
I Frankrig , for året 2018 , den Institut de Veille Sanitaire anslår omkring 6.200 nye tilfælde af seropositivitet (stabil tal siden 2003). Heteroseksuel samleje tegner sig for halvdelen af disse nye tilfælde og halvdelen vedrører mennesker i Afrika syd for Sahara. Mellem 2013 og 2018 faldt antallet af hiv-positive fund blandt heteroseksuelle mænd, men steg blandt udenlandsfødte homoseksuelle og udenlandsfødte heteroseksuelle kvinder. Andelen af HIV-2-infektioner var 1% i Frankrig i 2016. Blandt HIV-1-infektioner var andelen af ikke-B-undertyper 39% i 2016. I 2018 blev der udført 5,8 millioner HIV-serologier i Frankrig, en stigning på 11 % i forhold til 2013, mens antallet af bekræftede positive serologier faldt. Frem for alt betyder dette fald, at stigningen i screening har haft mindre gavn for dem, der er mest udsat for hiv, end for de mindre udsatte.
De antiretrovirale lægemidler er det terapeutiske arsenal mod HIV, som ekspanderer gradvist. Cirka tyve antiretrovirale lægemidler var tilgængelige i 2006 og sigter mod at interferere med forskellige mekanismer: på den ene side enzymerne af HIV, der er nødvendige for dets replikation, og på den anden side dets indførelsesmekanismer i cellen.
Takket være den tredobbelte terapi, der er anvendt siden 1996 , er aids- dødeligheden faldet markant, uanset hvor disse nye behandlinger var tilgængelige. I USA øgede for eksempel den store anvendelse af tredobbelte terapier antallet af dødsfald hvert år fra 49.000 i 1995 til 15.807 i 2016 .
Disse lægemidler har sandsynligvis midlertidige eller permanente bivirkninger, som kan føre til afbrydelse eller især til ændring af behandlingen, velvidende at de korrekt følges har en relativt vigtig effektivitet.
Tarmen spiller en vigtig rolle i immunopatogenesen af det humane immundefektvirus (HIV). Nedsatte zonulinniveauer korrelerer med øget dødelighed hos HIV-patienter. Behandling med maraviroc (CCR5-receptorantagonist) og raltegravir (integrasehæmmer) øger zonulin. Disse kombinerede data antyder, at zonulinvejen i sin medfødte immunitetsfunktion kan beskytte mod HIV-infektion.
Da forskning på hiv / aids er meget vigtig, vises der meget forskning, undersøgelser og publikationer regelmæssigt. Men tiden mellem design af et molekyle og dets markedsføringstilladelse, der svinger mellem syv og tolv år i Frankrig, er det nødvendigt at sætte perspektiv på virkningerne af meddelelser, som for nogle ikke vil føre til en direkte praktisk anvendelse i kampen mod HIV / AIDS.
Således er de eneste lægemidler, der anerkendes som virkelig effektive, antiretrovirale lægemidler, der har fået deres markedsføringstilladelse.
Antiretrovirale stoffer klassificeres efter deres indsatsområde:
Omvendte transkriptasehæmmereReverse transkriptasehæmmere forhindrer syntese af proviralt DNA (det vil sige, der gør det muligt for virussen at duplikere) fra viralt RNA. Vi finder i denne klasse:
Nukleosidhæmmere (NRTI'er)Den NRTI'er var den første klasse af antiretrovirale lægemidler på markedet i 1985 . De inkluderer zidovudin (AZT) (syntetiseret i 1964 ), didanosin (ddI), zalcitabin (ddC), stavudin (d4T), lamivudin (3TC) ( 1989 og anvendt fra 1995 ), abacavir (ABC) og emtricitabin (FTC).
Mutationer i genomet på grund af revers transkriptase giver resistens over for NRTI'er i HIV, som kan krydses mellem flere NRTI'er. Disse forbindelser er alle neutrale eller reducerende, med undtagelse af AZT, som er en oxidant.
Ikke-nukleosidinhibitorer (NNRTI'er)De NNRTI'er er potente inhibitorer og stærkt selektiv af HIV revers transkriptase. I denne klasse findes nevirapin og efavirenz . De er kun aktive på HIV-1. De metaboliseres til phenoler ved oxidation.
NukleotidanalogerDe nukleotidanaloger såsom tenofovir , der blev bragt på markedet i 2002 , er organophosphater.
ProteasehæmmereProteasehæmmerklassen (PI) er en klasse af antiretrovirale stoffer, der blev introduceret i 1996 . Det var et stort vendepunkt i terapeutiske strategier mod human immundefektvirus. De virker ved at hæmme virkningen af den virale protease, som muliggør opskæring og samling af virale proteiner, en proces, der er essentiel for at opnå infektiøse vira. Der opnås derefter virioner , som ikke er i stand til at inficere nye celler. PI'er er aktive på HIV-1 og HIV-2 og skaber ikke krydsresistens med NRTI'er eller NNRTI'er.
Integrase-hæmmereDisse inhibitorer blokerer virkningen af integrase og forhindrer således virusgenomet i at binde til målcellens.
De nuværende tilgængelige molekyler er: raltegravir , der markedsføres under varemærket Isentress, elvitegravir og dolutegravir , markedsført under varemærket Tivicay.
FusionshæmmereFusions-lysis-hæmmere griber ind i starten af HIV-replikationscyklussen ved at blokere overfladeproteinerne af HIV eller ved at forstyrre coreceptorerne i celler, der er målrettet mod HIV.
Flere produkter er under undersøgelse, og i 2009 , kun Enfuvirtid og maraviroc modtaget markedsføringstilladelsen .
Siden begyndelsen af 1990'erne er der opstået forskellige tredobbelte terapier , som kan ordineres afhængigt af det kliniske stadium, niveauet af CD4 + T- lymfocytter og viral belastning . Denne antiretrovirale behandling omfatter i øjeblikket tre lægemidler, generelt to nukleosid-revers transkriptasehæmmere kombineret med en proteasehæmmer eller en ikke-nukleosid-revers transkriptasehæmmer eller undertiden med en tredje nukleosid-omvendt transkriptaseinhibitor (tredobbelt terapi). En fusionsinhibitor er eventuelt associeret med den.
Under en første behandling får næsten alle patienter deres plasma-virusbelastning gjort opdagelige inden for de første seks måneder. Denne første behandling skal være så enkel og bedst tolereres som muligt. Det er den manglende overholdelse af behandlingen, der er hovedårsagen til behandlingssvigt.
Selvom antiretroviral terapi er meget effektiv, når den tages godt, er HIV stadig til stede i kroppen. Kun dens multiplikation sænkes. Hvis der er en tid troede, at blod og sæd fra inficerede mennesker forbliver smitsom Partner2 undersøgelsen, præsenteret på den 22 th internationale aids-konference viste, at en indehaver af en målbart virusmængde ikke overføre virus.
Selvom forskning er meget aktiv, og der findes nogle vaccinkandidater med et af de opmuntrende resultater med hensyn til muligheden for at udvikle en vaccine, er der ingen rigtig effektive mod denne virus. Den kondom byder på enkel og effektiv beskyttelse under samleje; siden begyndelsen af 2010'erne har den profylaktiske anvendelse af de antiretrovirale stoffer Emtricitabine / tenofovir (Truvada) også vist sig at være effektiv mod transmission under samleje, især i særligt udsatte befolkningsgrupper (homoseksuelle mænd, sexarbejdere). Bloddonationer er underlagt udvælgelse af donorer, systematisk screening og specifikke behandlinger. Forebyggelse sker også gennem brug af engangssprøjter til enhver tid, især i tilfælde af intravenøs stofmisbrug eller erstatningsterapi.
På trods af den brede udbredelse af information om sygdommen og forebyggelse har nogle mennesker alligevel risikabel adfærd (se AIDS-risikovillige artikel ), hvilket kræver forebyggende handling .
Den behandling efter eksponering (TPE) er i øjeblikket den eneste måde at stoppe HIV eller snarere ikke at blive forurenet med viruset efter eksponering. Efter eksponering for en risiko for kontaminering (f.eks. Ubeskyttet samleje) senest inden for 48 timer efter denne eksponering reduceres risikoen for at blive kontamineret med 80%, hvis behandlingen tages, hvilket gør det til et relativt effektivt behandling. Det videnskabelige samfund er enig i, at dette ikke er nok til at være sikker på ikke at få viruset. Desuden betyder problemer med intolerance over for disse lægemidler, at disse behandlinger ikke altid tages i den nødvendige varighed (1 måned). Det anbefales også altid at bruge kondom, fordi det er det eneste effektive beskyttelsesmiddel, hvis det bruges korrekt .
Nogle mennesker eller grupper sætter spørgsmålstegn ved årsagssammenhængen mellem hiv og aids eller nægter endda virussens eksistens. Virolog Peter Duesberg hævder, at aids skyldes langvarig brug af stoffer eller antiretrovirale midler. Denne opfattelse blev i en periode gentaget af Sydafrikas regering og især dens daværende præsident, Thabo Mbeki . Som svar på disse kontroverser gentager Durban-erklæringen , at beviset for, at aids er forårsaget af hiv, er klart, utvetydigt og opfylder de højeste videnskabelige standarder. Disse protester udgør ifølge det generelle synspunkt en trussel mod folkesundheden ved at afskrække befolkningen fra at blive testet eller patienterne fra at være i antiretrovirale behandlinger, der er bevist.
Disse dissidenter hævder, at den officielle tilgang til AIDS, der tager dens retrovirale årsagssituation for givet, har resulteret i fejldiagnoser, fremkomsten af psykologisk terror og en eller anden form for racisme, brugen af giftige behandlinger og spild af offentlige midler. Disse meninger afvises bredt og betragtes som pseudovidenskab af de fleste medlemmer af det videnskabelige samfund.