Du kan hjælpe ved at tilføje referencer eller fjerne ikke-offentliggjort indhold. Se diskussionssiden for flere detaljer.
Overvej det med forsigtighed. ( Almindelige spørgsmål )
Et bakteriofagpræparat (eller mere simpelt " fag" ) fra det antikke græske βακτήριον, bakterion ( lille pind ) og φάγος, phágos ( spiser ), er en løsning til terapeutisk anvendelse indeholdende vira, der angriber bakterier (vi taler om " bakteriofager ", dvs. ”Bakteriespisere”). Bakteriofagpræparatet kan indeholde enten en type bakteriofag eller flere, i hvilket tilfælde det omtales som en bakteriofagcocktail.
Bakteriofag præparater anvendes i fag terapi . De udgør et alternativ til antibiotika og tilbyder behandlingsmuligheder mod antibiotikaresistente bakterier, især i tilfælde af nosokomial infektion .
At forstå mekanismerne og dynamikken ved udseendet af bakteriel resistens over for en (eller flere) bakteriofager er afgørende for udviklingen af bakteriofagpræparater. Forskning på dette område er meget mere udviklet i østlige lande end i Europa på grund af at dette terapeutiske værktøj er forladt i Vesten i flere årtier til fordel for antibiotikabehandling.
De første bakteriofagpræparater blev foretaget af Félix d'Hérelle efter hans opdagelse af antibakterielle midler i 1917 (se den første omtale af sådanne stoffer i 1915 af Frederick Twort ).
Under den første verdenskrig bemærkede d'Hérelle først, at afføringen hos nogle hårede mennesker, der spontant helbredte for dysenteri, indeholdt et ukendt middel, der forårsagede lyse områder på agarplader, der var podet med Shigella dysenteriae . D'Hérelle bemærkede, at disse plaques kunne bruges til at inokulere en kultur af Shigella dysenteriae, som blev lyseret (dræbt) natten over. Han tilskriver disse plaques til "en usynlig mikrobe-antagonist af den dysenteriske bacillus" , som han beskriver som bakteriofag, fra det græske fagin ("at spise").
Disse plaketter og deres antal i plakdannende enheder (PFU) forbliver indtil i dag grundlaget for måling af titeren af bakteriofagpræparater.
Det var i 1919 på Necker-Enfants Malades Hospital i Paris, at d'Hérelle først brugte et bakteriofagpræparat til behandling af dysenteri. D'Hérelle isolerede først fager hos nogle patienter, der kom sig efter dysenteri. Derefter slugte Hérelle og flere andre praktikanter på hospitalet en vejledning, der indeholdt disse fager, under tilsyn af professor Victor-Henri Hutinel, leder af pædiatrisk afdeling. Da de ikke fandt nogen bivirkninger, administrerede de løsningen til en 12-årig dreng, der led af svær dysenteri. Drengens tilstand forbedredes straks, og helbredelsen var færdig inden for få dage. Tre andre patienter blev efterfølgende behandlet med samme succes.
Opmuntret af denne succes forberedte d'Hérelle nye bakteriofagpræparater rettet mod Yersinia pestis (Egypten 1925) og derefter Vibrio cholerae (Indien 1926). Disse nye lægemidler mod kolera og pest gjorde det muligt at behandle tusinder af patienter i Asien og Afrika.
D'Hérelle åbnede i Paris rue Olivier de Serres et kommercielt laboratorium, Les Laboratoires du Bactériophage grundlagt af professor d ' Hérelle , der markedsførte flere bakteriofagcocktails. I USA udviklede Eli Lilly-virksomheden også i 1940'erne mindst syv bakteriofagløsninger.
Imidlertid blev selve eksistensen af bakteriofagvirus stillet spørgsmålstegn ved, især da datidens billedteknologi ikke gav bevis. Det vil tage opfindelsen af elektronmikroskopet at give H. Ruska mulighed for at observere og fotografere den første bakteriofag i 1940 (en fag aktiv mod E. coli ).
Fra Anden Verdenskrig og fremefter viste antibiotika sig at være lettere og billigere at bruge, bakteriofagløsninger blev hurtigt opgivet af medicinalindustrien og forskning i Vesten.
Bakteriofagiske stoffer fra Laboratoires du Bactériophage var tilgængelige i Frankrig fra 1928 til slutningen af 1970'erne og vises i Vidal-ordbogen fra 1977 på side 194 og 195 under følgende navne:
De blev markedsført til en pris på 12 franc pr. Æske med 30 ampuller på 5 ml , blev refunderet med 70% af socialsikringen og bar de ovennævnte godkendelsesvisumnumre. Ifølge Vidal-brochuren indeholdt de "pr. Ampul 5 mia. Bakteriofager valgt og tilpasset til at ødelægge patogener ved lysis".
Samlingen af bakteriofager fra Institut Pasteur i Paris ( P r JF Vieu) og Institut Pasteur i Lyon ( P r J. Guillermet), som tjente som basis for samlingen af bakteriofagcocktails, vil derefter blive ødelagt.
Félix d'Hérelles erfaring med brugen af bakteriofagpræparater blev taget op i Frankrig af en af hans studerende, doktor André Raiga-Clemenceau, grand nevø af Georges Clemenceau og grundlægger af Société des Amis de Félix d 'Herelle. D'Hérelle sagde om ham, at han havde "de bedste statistikker i verden". Dette går hånd i 1976 i hans elev Dr. Paul-Hervé Rich, forfatter i 2013 af fagterapi af manual for brug af læger XXI th århundrede , hvor det opsummerer erfaringer og lære af sine to herrer.
En anden af d'Hérelles elev, den georgiske Georges Eliava (en) , skabte i 1933 i Tbilissi "Bacteriophage Institute", den første institution i verden, der var fuldstændig helliget bakteriofagen og dens terapeutiske anvendelser. D'Hérelle sluttede sig til ham og arbejdede sammen med ham i Georgien fra 1934 til 1936. Dette institut fortsatte forskningen og udviklede en lang række bakteriofagpræparater bag jerntæppet . Dette forklarer, hvorfor bakteriofagpræparater i Georgien, Rusland og også i Polen er almindeligt anvendte.
I Tyskland foretager Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen , eller DSMZ, en masse forskning i samarbejde med Eliava IBMV Institute i Tblissi om udvikling af nye bakteriofagbehandlinger, især mod methicillinresistent Staphylococcus aureus .
Han er leder af det europæiske CABRI- projekt, der udvikler kvalitetsmetodologiske standarder til fagopsamling.
Han leder også Phages Collector- projektet i samarbejde med følgende tyske universiteter: University of Braunschweig, University of Bielefeld, University of Göttingen, University of Hohenheim, University of Saarbrücken og Technical School of Südwestfalen, Iserlohn. Dette projekt sigter mod at samle så mange fager som muligt.
Phage4Cure er et kollektivt projekt, der involverer DSMZ, Fraunhofer Institute for Toxicology and Experimental Medicine samt Charité Hospital i Berlin med midler fra Ministeriet for Uddannelse og Forskning, hvis mål er at opdage aktive fager mod P. aeruginosa og at teste dem i kliniske forsøg.
Fagterapi anvendes på Queen Astrid Military Hospital i Neder-OverHeembeek.
Sundhedsministeriet (Federal Public Service for Public Health) har bedt Federal Agency for Medicines and Health Products (FAMHP ) om at oprette en national strategi for at tillade produktion af bakteriofag farmaceutiske præparater, der er specifikke for hver patient. Baseret på nuværende regler. Dette godkender brugen af aktive ingredienser, der ikke opfylder kravene i en officiel farmakopé, såsom den europæiske farmakopé eller den belgiske farmakopé, og som heller ikke er genstand for en tilladelse fra folkesundhedsministeriet efter en positiv udtalelse. fra den belgiske farmakopékommission, forudsat at disse aktive ingredienser ledsages af et analysecertifikat fra et belgisk godkendt laboratorium.
Det 26. oktober 2016blev det besluttet, at sådanne ingredienser kan anvendes af en farmaceut som aktiv farmaceutisk princip for et præparat til bakteriofagforbindelse fremstillet på et apotek under følgende betingelser:
Det videnskabelige institut for folkesundhed, omdøbt til Sciensano, er udpeget som et godkendt laboratorium, der gyldigt kan levere certifikater for analyse af aktive ingredienser baseret på fager.
I Canada opretholder Félix d'Hérelle Reference Center for Bakterielle Virus ved Laval University en fagbank .
Den overflod af amerikanske publikationer på stedet for US National Library of Medicine vedrørende udtrykket "fagterapi" (flere hundrede publikationer i et århundrede) vidner om antallet af amerikanske studier om emnet.
Fase 1 kliniske forsøg blev udført fra 2006 til 2008 på Regional Injury Treatment Center i Lubbock, Texas, for at vurdere sikkerheden og effekten af en viral cocktail (WPP-201) på 8 fager mod Pseudomonas aeruginosa , Staphylococcus aureus og Escherichia coli i behandling af bensår.
I juni 2018 åbnede University of California i San Diego et Center for Innovative Phage Applications and Therapeutics (IPATH), der behandler patienter under FDA 's Compassionate Care-program .
Den FDA er også interesseret i emnet og indkaldt til et symposium den 10. juli og 11., 2017, hvilket bringer de berørte parter sammen for at drøfte fremtidige regler.
I Frankrig drager bakteriofager ikke fordel af en MA , ANSM i betragtning af at der ikke er nok kliniske studier. Det indikerer, at "Erfaringerne med fager, der er erhvervet i flere år i visse lande, kan ikke i sig selv udgøre et tilstrækkeligt niveau af effektivitet og sikkerhed, der opfylder de gældende evalueringsstandarder på dette anciennitetsprincip" . Imidlertid er deres administration godkendt under ordningen med midlertidige godkendelser til nominativ brug (ATUn), når der ikke er noget terapeutisk alternativ, idet fagterapi betragtes som et folkesundhedsproblem. I 2016 er disse ATUn begrænset til bakterier, for hvilke der findes produkter på markedet, nemlig Escherichia coli og Pseudomonas . Siden den oprindelige oprettelse af 2016-udvalget, der afgav udtalelser og anbefalinger, der skulle fremme den tidlige tilgængelighed af produkter, har ANSM ikke udsendt nogen ny publikation om fagets emne fra august 2018. Derudover indeholder listerne 2016, 2017 og 2018 over specialiteter, der er godkendt til ATUn, ikke bakteriofager.
Forskning ved Institut Pasteur sigter mod at udforske alternative terapeutiske veje til antibiotikabehandling under hensyntagen til både stigningen i fænomenet resistens over for antibiotika og brugen af fagterapi tidligere med en første publikation i 1993.
Brugen af fag terapi, lovende på grund af de gode resultater er stødt på i begyndelsen af det XX th århundrede er ledsaget af en god farmaceutiske kvalitetsstandarder, selv om litteraturen rapporterer ingen tilfælde af bivirkninger eller sikkerhedsproblemer i almindelighed, med undtagelse af risikoen for inter-bakteriel genoverførsel ved anvendelse af fager med en lysogen cyklus , hvorfor kun fager med en lytisk cyklus anbefales.
Farmaceutiske virksomheder har ikke nødvendigvis en interesse i at udvikle disse produkter på grund af levende organismeres ikke-patenterbarhed. Jean Carlet, konsulent til WHO, mener derfor, at " Laboratorierne har forladt dette interessecenter, fordi investeringsafkastet betragtes som for lavt ". Tilsvarende D r Dublanchet om France 2: " Det er ikke patenterbart, og dette kan ikke interessere Big Pharma, som de kaldes ."
Kun en fransk privat virksomhed er kommet ind på området: Pherecydes Pharma, som deltager i flere internationale forskningsprojekter, såsom PhagoBurn , PneumoPhage og Phosa .
Den Institut for infektioner og global sundhed ved University of Liverpool er forsker i brugen af fager i human terapi. Navnlig har forskere vist, at fagterapi er et effektivt og sikkert alternativ til antibiotika til behandling af fibrotiske lungeinfektioner forårsaget af Pseudomonas Aeruginosa.
Den Eliava Institute af bakteriofager, Mikrobiologi og Virologi (IBMV) regnes for verdens førende center for forskning og viden i fag terapi. Det modtager støtte fra Defense Threat Reduction Agency (DTRA) , et amerikansk agentur, der er ansvarligt for "at beskytte De Forenede Stater og dets interesser mod masseødelæggelsesvåben" , som har investeret i renovering af hovedbygningen og laboratorierne, og som finansierer adskillige videnskabelige projekter, især om bakteriofager mod kolera. Organisationen af Eliava-enheder er som følger: IBMV Institute og dets forskere finansierer en non-profit organisation, Eliava Foundation . Denne Eliava Foundation leder et konsortium af profitorganisationer, der består af: (i) Eliava BioPreparations - producent af bakteriofag, (ii) Eliava Media Production - produktion af biologiske medier, (iii) Eliava Analytical-Diagnostic Center - diagnostiske tjenester til patienter , (iv) Eliava Phage Therapy Center - behandling af patienter og (v) Eliava Institute Authorized Pharmacy - salg af bakteriofagprodukter udviklet af instituttet og produceret af BioPreparations .
Den israelske fagbank (IPB) er vært for det hebraiske universitet i Jerusalem. Det inkluderer mere end 300 fager svarende til 16 bakterier. Det er konstant beriget med nye fager. Dets fager er 100% effektiv in vitro over for de fleste patogener, herunder Staphylococcus aureus , Eschericchia coli , Pseudomonas aeruginosa , etc. Banken kan søges online og leverer terapeutiske fager efter behov.
Den Ludwig Hirszfeld Institut for Immunologi og Eksperimentel terapi i Wroclaw afhænger direkte af det polske videnskabsakademi som var til grund for grundlæggelsen i 1952. Det omfatter en Bakteriofager laboratorium , der foretager forskningsprojekter om isolation af bakteriofager, studiet af deres egenskaber og terapeutiske anvendelser.
Instituttet har mere end 300 sorter af bakteriofager, der er aktive mod Staphylococcus aureus , Escherichia , Klebsiella , Enterobacter , Proteus og Pseudomonas. Han rapporterer, at han siden 1980 har behandlet mere end 1.500 ofre for antibiotikaresistente infektioner. Det er det eneste store center i EF, der accepterer patienter til fagterapi.
Den Cantacuzène Institute (svarende til Pasteur Instituttet i Frankrig) indtil for nylig markedsført bakteriofager cocktails i Rumænien. men denne aktivitet er ophørt, og desuden forlader instituttet den 22. december 2017 sundhedsministeriets tilsyn under forsvarsministeriets og dedikerer sig til forskning i vacciner med støtte fra Europa-Kommissionen og ambitionen at blive en europæisk leder.
I Rusland blev statskonglomeratet Microgen oprettet i 2003 ved fusionen af 14 statlige enhedsvirksomheder i den nationale immunobiologiske industri. I starten af 2018 havde virksomheden ni filialer. Virksomheden afhænger af Den Russiske Føderations sundhedsministerium. Det arbejder med at modernisere eksisterende produktionsfaciliteter i overensstemmelse med internationale BPF-standarder (Good Manufacturing Practices). Det er den eneste producent af bakteriofager i Rusland. Forbruget af bakteriofager i Rusland beløber sig til mere end 1.000.000.000 (en milliard) kasser med fag om året. Denne aktivitet oplever stærk vækst. Virksomheden fremstiller også andre mikrobiologiske produkter såsom allergener, blodprodukter, toksiner og toksoider, dyrkningsmedier, vacciner og interferon.
I 2018 markedsføres bakteriofagpræparater hovedsageligt i Rusland, Ukraine og uafhængige Georgien. Sammensætningen af cocktails ændres periodisk for at tilføje bakteriofager, der er aktive på nye spirende bakterier. To fager med samme navn, men fra forskellige producenter, indeholder ikke nødvendigvis de samme fager. Instruktionerne for de markedsførte bakteriofagprodukter er tilgængelige på internettet på producentens websteder.
Ingen bakteriofager markedsføres til medicinske formål i Østrig. Imidlertid markedsfører et tyrolsk firma et testkit, der består af en bakteriofagcocktail mod forskellige bakterier. Formålet med dette sæt er at teste bakteriofagaktiviteten af cocktailens fager.
Fordi forbudt ANSM ingen bakteriofag forberedelse markedsføres i Frankrig i begyndelsen af det XXI th århundrede. Imidlertid blev der anvendt bakteriofagpræparater der siden krigen i 14 i stor skala indtil udviklingen af antibiotika og blev fortsat almindeligt anvendt til en hel masse patologier og godtgjort af socialsikringen indtil 1978 for at ende med at blive fuldstændig fortrængt af antibiotika og falde i glemsel, men uden at der tilskrives dem alvorlige bivirkninger.
I Frankrig kan de bakteriofager præparater ordineres i begyndelsen af XXI th århundrede som en del af en midlertidig Use Authorization for registrerede givet fra sag til sag af ANSM : " De eneste lægemidler indeholdende bakteriofager hvis ANSM kendskab til farmaceutisk kvalitet ville tillade deres tilladelse i sammenhængen med nominative ATU'er er til dato anti-Escherichia coli eller anti-Pseudomonas aeruginosa-bakteriofagcocktails produceret af Pherecydes Pharma Company til det kliniske Phagoburn-forsøg (CSST 24. marts 2016). " Det første bakteriofagpræparat, der vises på henvisningsstederne for franske lægemidler, er P. aeruginosa Phage PP113 fra Pherecydes Pharma, kun tilgængelig på Atun.
Regelmæssigt undersøger Nationalforsamlingen som senatet spørgsmålet, og dets medlemmer stiller spørgsmålstegn ved regeringen om dens intentioner over for multiplikation af multiresistente bakterier og løsningen repræsenteret af fremmede bakteriofager. Et symposium om de lovgivningsmæssige rammer fandt sted på forsamlingen den 18. februar 2016.
Stillet over for fraværet af en løsning gennem det traditionelle plejekredsløb er der oprettet patientorganisationer i Frankrig for at lette adgangen til fagterapi og bakteriofagpræparater. En sammenslutning samler ofrene for forbuddet mod fremmed bakteriofag for at øge bevidstheden blandt de offentlige myndigheder og formidle information om antallet af berørte patienter.
Bakteriofagcocktails fra Eliava Institute (IBMV) fås på apoteker uden recept. Dets datterselskab Eliava Biopreparations fremstiller 6 cocktails. Cocktailerne opdateres årligt ved at tilføje fager eller ved at tilpasse præparaterne i henhold til de udbredte bakterier. Tre fagcocktails fremstilles også af JSC Biochimpharm . De pakkes i flasker, spray, tabletter og kapsler. Biochimpharm har åbnet et websted for at markedsføre sine produkter via postordre. Et tredje georgisk firma, BiopharmL med base i Tbilisi, fremstiller også fag, der distribueres på apoteker, og som findes der uden recept. BioPharmL har indgået et samarbejde med Advanced Biophage Technologies International, LLC (ABTI) for at markedsføre sine produkter internationalt.
Virksomheden Aziya Imunopreparat fremstiller cocktails af bakteriofag mod Staphylococcus aureus og mod dysenteri.
Bakteriofagpræparater findes ikke på apoteker. Bakteriofagpræparater bruges kun i hospitalsindstillinger og fremstilles af Ludwig Hirszfeld Institute of Immunology and Experimental Therapy i Wroclaw . Han åbnede to grene af sin fagterapienhed i Wroclaw: den ene i Czestochowa og den anden i Krakow.
Virksomheden Bohemia Pharmaceuticals markedsfører Stafal Denne bakteriofag mod Staphylococcus Doré kan ordineres i Immuno Allergology, Otorhinolaryngology and Surgery inden for rammerne af det tjekkiske specifikke behandlingsprogram . Det er fremstillet efter GMP- standarder af det tjekkiske firma IMUNA sro .
Microgen markedsfører en bred vifte af bakteriofagpræparater i form af cocktails tilgængelige på apoteker uden recept. Microgen har oprettet et websted dedikeret til bakteriofager, bacteriofag.ru, beregnet til det medicinske erhverv, og som præsenterer hvert af dets bakteriofagpræparater med instruktionerne.
Disse bakteriofagcocktails opdateres hvert år med de nye bakterier, der er udbredte i infektioner. Mere end en milliard kasser forbruges hvert år i Rusland.
Kun Stafal markedsføres af det tjekkiske firma Bohemia Pharm i Slovakiet, hvor det er registreret hos sundhedsmyndighederne under nummeret.
Den ukrainske gruppe Pharmex markedsfører på apoteker to ukrainske fag : pyophage og tarmfag i 10, 20 eller 50 ml flasker fremstillet efter europæiske BPF-standarder i et industrielt kompleks, der oprindeligt var designet til at opfylde disse BPF-navne. Russiske fag fra Microgen sælges også på apoteker i Ukraine.
Ifølge en artikel, der blev offentliggjort i 2019, blev der for første gang i verden anvendt en gruppe på tre genetisk modificerede fager til behandling af en lægemiddelresistent infektion hos en 15-årig patient med cystisk fibrose . Denne patient havde udviklet denne nosokomielle infektion efter Mycobacterium abscessus efter en dobbelt lungetransplantation .
Efter behandling forbedredes den unge patients tilstand dramatisk uden nogen observerede alvorlige bivirkninger. Forfatterne af artiklen håber, at denne type behandling en dag kan tilpasses lægemiddelresistente former for tuberkulose .
Det var også første gang, at en bakteriofagbehandling målrettede mod slægten Mycobacterium, som bakterierne, der forårsager tuberkulose og spedalskhed, tilhører .