De østrogenreceptorer (ER), ERa (en) og ERp (en) , er proteiner af den nukleære receptor superfamilien , en familie af steroidreceptorer , naturligvis bindende østrogener , som er de vigtigste kvindelige køn steroid hormoner i organismen .
Østrogenreceptorer blev oprindeligt konceptualiseret af Elwood V. Jensen ved University of Chicago i slutningen af 1950'erne , hvilket gav ham en medmodtager af Laskerprisen i 2004. På det tidspunkt var det den første identifikation, en steroidhormonreceptor .
ERa (ESR1, NR3A1) og ERβ (ESR2, NR3A2) receptorer er to proteiner struktureret af fem regioner, der er fælles for alle nukleare receptorer . Disse regioner hedder A / B, C, D, E og F og deltager i dannelsen af funktionelle domæner: det N-terminale domæne med transaktiveringsfunktioner, DNA-bindingsdomænet (eller DBD), domænedimereringssignalet, den nukleare lokalisering signal (eller NLS) og ligandbindingsdomænet (eller LBD). ERβ er kortere i aminosyresekvensen end ERa, men begge har strukturel lighed i DBD- og LBD-domænerne.
A / B-regionen, der udgør N-terminalen af ER'er, er involveret i protein-protein-interaktioner og deltager gennem rekruttering af transkriptionelle cofaktorer i aktiveringen og ekspressionen af målgenene for østradiol . Denne region indeholder en transkriptionsaktiveringsfunktion eller AF1 ( aktiveringsfunktion ) ud over funktionelle phosphoryleringssteder . AF1-domænet er et domæne uafhængigt af ligandbinding til LBD. Men fuldstændig aktivering med ERα og ERβ kræver AF2-transaktiveringsfunktionen.
Det svarer til C-regionen, som er næsten perfekt konserveret mellem ERa og ERβ, og spiller en afgørende rolle i dimeriseringen og bindingen af ER til DNA . Dette domæne på ca. 60 aminosyrer foldet til en kugleformet form, der indeholder to α-helixer (forskellige med deres sekvenser) vinkelret på hinanden og hver indeholder fire cysteinrester, der forbinder et zinkatom ved koordination: denne binding danner to regioner i zinkfinger, der bærer ER receptorbindingsfunktioner til DNA.
DBD kan defineres af to underdomæner, der er forskellige med deres strukturer og deres funktioner. Den første indeholder en proximal boks eller P-boks involveret i bindingen til DNA gennem dens direkte interaktion med DNA ved responselementerne i ER kaldet østrogenresponsive elementer eller ERE. Det andet underdomæne af DBD indeholder en distal boks eller D-boks involveret i dimeriseringen af to ER-molekyler. P-box-sekvensen er identisk mellem ERa og ERβ, hvilket forklarer, hvorfor disse to receptorer binder til DNA med samme affinitet og specificitet. Den ERE responselement er en gentagelse af sekvensen 5'-AGGTCAnnnTGACCT-3 '(n matcher alle nukleotid ). D-box-sekvensen er forskellig mellem receptorer og tillader deres "hoved-til-hoved" dimerisering takket være strukturel komplementaritet og kontakter mellem DBD'erne, der involverer Met42, Thr46, Thr50 og Ser58 resterne af ER.
D-regionen er svagt konserveret og svarer til en fleksibel hængselregion, der består af et sæt basiske aminosyrer, der danner forbindelsen mellem C-domænet og bindingsdomænet i liganden (E / F-domænet). Det bidrager til specificiteten og polariteten af receptorbinding til DNA. Dette domæne ændrer konformation efter ligandbinding og indeholder steder til post-translationel modifikation (såsom acetylering og en NLS-nuklear lokaliseringssekvens, som tillader receptoren at migrere ind i cellekernen .
Den C-terminale region af ER'er består hovedsageligt af E-domænet, som både er ligandbindingsdomænet eller LBD ( Ligandbindingsdomæne ) og stedet for AF2-transaktiveringsfunktionen. E-domænet indeholder også regioner, der er involveret i dimeriseringen af receptorer. Biokemisk er E-domænet struktureret i en række på tolv amfipatiske alfa-helixer (betegnet H1 til H12) adskilt fra hinanden med β-ark. I fravær af østradiol binder ER LBD transkriptionelle corepressorer såsom SMRT eller NCoR , som opretholder receptoren, i det mindste dens AF2, i en transkriptionelt inaktiv tilstand. På molekylært niveau er aktiveringen induceret af østradiolbinding karakteriseret ved en vipning af H12-spiralen, der lukker ligandbindingslommen og fører til saltbroer med de andre helixer i domænet. Denne omlejring ledsages af en generel komprimering af LBD, hvilket resulterer i stabilisering af receptordimeren på de regulatoriske sekvenser af promotorerne, en frigivelse af corepressorerne og skabelsen af nye interaktionsflader til coactivatorer.
To hovedvirkningsmåder for østrogenreceptorer er beskrevet: den genomiske vej og den ikke-genomiske vej.
De nukleare østrogenreceptorer ERa (en) og ERβ (en) er involveret i mange fysiologiske processer, herunder reproduktiv funktion , hos både mænd og kvinder. Ugyldigheden af ERa-receptoren fører for eksempel til steriliteten hos hun- og hanmus. I varierende grad udfører RE'er funktioner i centralnervesystemet , leveren , blodkarrene, immunsystemet , fedt og knoglevæv.
Den vigtigste patologi forbundet med en forstyrrelse af østrogeners funktion og deres receptorer er hormonafhængig brystkræft . Faktisk næsten 60% af brystkræft tumorer indledningsvis udviser østrogenafhængig vækst. På den anden side, mens de proliferative virkninger af østrogen tydeligvis synes at involvere ERa, vil ERβ snarere udøve anti-proliferative effekter. Paradoksalt nok er ERa-positive tumorer ofte mindre invasive end ER-negative tumorer, og deres prognose er faktisk generelt bedre. Østrogenafhængige tumorer påvirker også andre organer, herunder livmoderen ( endometrium ).
Selv om dette stadig skal tydeligt vises, menes ERa- og ERp-receptorer at være involveret i visse beskyttende virkninger af østrogen i neurodegenerative sygdomme, såsom Alzheimers sygdom , såvel som efter visse slagtilfælde. Imidlertid komplicerer den nylige opdagelse af en tredje transmembran østrogenreceptor af den G-proteinkoblede receptorfamilie , GPR30 , virkningsmekanismen for de receptorer, der er involveret i disse effekter. Derudover ser GPR30 ud til at være særlig rigelig og aktiv i centralnervesystemet .