Amiodaron

Amiodaron
Udviklet formel
Identifikation
Synonymer	Cordarone (Frankrig)
N o CAS	1951-25-3
N o ECHA	100.016.157
N o EF	217-772-1
ATC-kode	C01 BD01
SMILE	c1 (c2c (cccc2) oc1CCCC) C (c1cc (c (OCCN (CC) CC) c (c1) I) I) = O PubChem , 3D-visning
InChI	InChI: 3D-visning InChI = 1 / C25H29I2NO3 / c1-4-7-11-22-23 (18-10-8-9-12-21 (18) 31-22) 24 (29) 17-15-19 ( 26) 25 (20 (27) 16-17) 30-14-13-28 (5-2) 6-3 / h8-10,12,15-16H, 4-7,11,13-14H2,1- 3H3
Kemiske egenskaber
Brute formel	C 25 H 29 I 2 N O 3   [isomerer]
Molar masse	645,3116 ± 0,0232  g / mol C 46,53%, H 4,53%, I 39,33%, N 2,17%, O 7,44%,
Terapeutiske overvejelser
Terapeutisk klasse	Antiarytmisk
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet.

Den amiodaron er et medikament antiarytmisk klasse III ifølge Vaughan-Williams klassificering.

Det anvendes til behandling af adskillige hjertearytmier , især supraventrikulære og / eller til antianginal formål.

Det er ofte det mest effektive antiarytmiske lægemiddel, men dets anvendelse er begrænset af dets langsigtede bivirkninger .

Kemisk formel

Hydrochlorid (2-butyl-3-benzofuranyl) [4- [2- (diethylamino) ethoxy] -3,5-diiodophényl] methanon.

Handlingsmekanisme

Hovedeffekten af ​​amiodaron er at forsinke repolarisering af hjertecellen og at forlænge sidens ildfaste periode på en homogen måde:

• fald i amplituden af handlingspotentialet uden at ændre membranens hvilepotentiale;
• stigning i varighed af handlingspotentialet (fase 2 forkortes ved fald i calciumledningsevne, men fase 3 forlænges kraftigt ved reduktion i kaliumledningsevne).

Ud over dets klasse III antiarytmiske aktivitet har amiodaron også klasse I antiarytmisk aktivitet relateret til blokaden af ​​natriumkanaler i deres inaktiverede konformation. Denne effekt er oprindelsen til en opbremsning af den maksimale depolarisationshastighed af handlingspotentialets nul fase og deltager i afmatning af ledning ( negativ dromotrop effekt).

Amiodaron sinker hjertefrekvensen (bradycardizing virkning) pålagt af sinusknuden ( sinus rytme ), dog uden cardiosedativ virkning, samt ledning, hovedsageligt ved AV-knuden , men også på sinoatrialt niveau og på niveauet for den His- Purkinje-netværk .

Forlængelsen af ​​den ildfaste periode observeres i alle faser (sinus, især atriel, atrioventrikulær knude, His-Purkinje-netværk, ventrikulær) såvel som på niveauet af tilbehørspakken i tilfælde af Wolff-Parkinson-White-syndrom .

Dets virkninger manifesteres på det elektrokardiografiske niveau ved forlængelser af PR-intervallerne og af den korrigerede QT, som efter forlænget oral behandling er i størrelsesordenen henholdsvis 10-17% og 10-23%.

Amiodaron har også ikke-konkurrencedygtig alfa- og beta-adrenerg antagonistaktivitet. Endelig har dets korodar vasodilatationsaktivitet ført til dets anvendelse som et anti-angina-lægemiddel.

Imidlertid vil virkningerne på hjerte-elektrofysiologi af amiodaron variere afhængigt af den anvendte vej, oral eller intravenøs.

Farmakokinetik

Absorption

Oral absorption af amiodaron er langsom og meget variabel. Dens biotilgængelighed er i gennemsnit 40% og varierer fra 20 til 86%, idet man ved, at det er bedre, hvis administrationen kombineres med mad. Plasma-spidsen varierer afhængigt af individet fra 3,1 til 14,2 mikrogram / ml, fem timer efter en oral dosis på 1500 til 1800  mg . Det absorberes bedst, når tabletten tages sammen med et måltid.

Division

Amiodaron har en plasmaproteinbinding på omkring 95%, hvoraf 62% til albumin og 33% sandsynligvis til beta-lipoproteiner. Amiodaron er kendetegnet ved meget høj vævsoptagelse, hvilket forårsager vævskoncentrationer, der kan være 100 til 1000  gange højere end plasmakoncentrationer.

Dens distributionsvolumen er 62  l · kg -1 .

Dens høje liposolubilitet fører til særligt høje koncentrationer i fedtvæv. Dens metabolit, desethylamiodaron, akkumuleres i væv på en lignende måde og kan være til stede i højere koncentrationer end amiodaron i sig selv.

Denne vævsakkumulering er årsagen til virkninger, der varer i flere uger efter behandlingens ophør. Den antiarytmiske aktivitet ville normalt kun forekomme efter 1 til 3 uger og ville være maksimal efter 1 til 5 måneders behandling. Denne lange forsinkelse er en af ​​de vigtige egenskaber ved molekylet. brugen af ​​en ladningsdosis (bestående af at tage flere tabletter i flere dage i træk) kan reducere denne indtræden af ​​handling markant.

Amiodaron og dets metabolit krydser placentabarrieren, og deres koncentrationer i ledningsblod når 10 til 50% af moderens blodniveauer. Disse stoffer overføres også til modermælk.

Molekylets kinetik er forskellig under en intravenøs injektion, der tillader en kort indsættende handling i størrelsesordenen en kvart time.

Halvt liv

Amiodaron karakteriseres efter langvarig administration af en særlig lang terminal eliminationshalveringstid med et gennemsnit på ca. 50 dage og signifikant interindividuel variation (20 til 100 dage). Halveringstiden for dets metabolit er omkring 60 dage.

Metabolisme og eliminering

Amiodaron metaboliseres i vid udstrækning primært i leveren og delvist i tarmen. Hovedmetabolitten er desethylamiodaron, som har antiarytmisk aktivitet, der kan sammenlignes med amiodaron. Denne metabolit er til stede i plasma i koncentrationer tæt på dem for amiodaron. Metabolismen af ​​amiodaron menes hovedsageligt at involvere CYP 3A4 af cytokrom P450- typen.

Amiodaron gennemgår ringe eller ingen eliminering fra nyrerne. Det elimineres i fæces hovedsageligt i metaboliseret form.

Hvert amiodaronmolekyle indeholder to iodatomer . Under dets metabolisme frigives ca. 10% af jod i kroppen, hvilket udgør en daglig indtagelse på knap 10  mg / dag , hvor fødeindtagelsen er omkring tyve gange mindre.

Effektivitet

Det bruges til behandling af hjerterytmeforstyrrelser , hvad enten de er ventrikulære eller supraventrikulære. Amiodaron er så den bedste antiarytmikum med hensyn til effektivitet. Dens anvendelse er hovedsageligt begrænset af dets langsigtede bivirkninger, hvilket gør det til en andenlinjebehandling. Det har dog fordelen ved at være lidt deprimerende for hjertemusklen (i modsætning til andre antiarytmika) og forbliver det valgfri antiarytmikum ved hjertesvigt .

Det bruges således til at reducere atrieflimren .

For at forhindre gentagelse af atrieflimren er det mere effektivt end sotalol , propafenon og dronedaron .

Det mindsker antallet af for tidlige ventrikler og antallet af ikke-understøttede ventrikulære takykardier, men synes ikke at forhindre risikoen for pludselig død . Især er det mindre effektivt end implantation af en implanterbar automatisk defibrillator til forebyggelse af pludselig død.

Kontraindikationer

• Atriel bradykardi og hjerteledningsforstyrrelser
• Overfølsomhed over for amiodaron
• Dysthyroidisme (især hyperthyreoidisme , hypothyroidisme, der muliggør fortsættelse af behandlingen med erstatningsterapi med skjoldbruskkirtelhormoner)
• Graviditet og amning

Narkotikainteraktioner

Det øger digoxins koncentration i blodet og forstærker coumadins virkning , hvilket kræver dosisjustering.

Forbindelsen med andre molekyler, der forlænger QT-intervallet på elektrokardiogrammet ( sotalol , andre antiarytmika, erythromycin ...) øger risikoen for forekomst af torsades de pointes , en rytmisk lidelse, som kan resultere i ubehag eller synkope.

På grund af dets interaktion med cytochrom P450 ændrer det metabolismen af ​​flere andre lægemidler. Især øger det risikoen for muskelskader, når det anvendes samtidigt med simvastatin .

Bivirkninger

Administration af amiodaron kan føre til et hjerte, der er for langsomt (bradykardi) med forlængelse af QT og en relativt lav risiko for torsades de pointes .

Amiodaron kan fremkalde andre ekstra kardiale bivirkninger, især hvis de anvendes i høje doser eller i lang tid:

• Interstitiel lungesygdom  : dette er en af ​​de mest almindelige (op til 10% af de behandlede) og de mest alvorlige bivirkninger af amiodaron. Hurtig progression til lungefibrose og dødelig udgang er mulig. Det er vigtigt at stoppe behandlingen med amiodaron, muligvis kombineret med behandling med kortikosteroider . Diagnosen stilles enten ved CT-scanning eller ved bronchoalveolær skylning .

• Dysthyroidisme: Behandling med amiodaron reducerer den perifere omdannelse af thyroxin (T4) til tri-iodothyronin (T3) og øger dannelsen af ​​reverse-T3. Plasmakoncentrationen af ​​T4 øges derfor, medens den for T3 nedsættes. Plasma-TSH-koncentrationen kan stige moderat i starten af ​​behandlingen, men normaliseres spontant inden for tre måneder. Disse ændringer ledsages ikke af nogen klinisk manifestation, og deres observation bør derfor ikke føre til nogen ændring i behandlingen. På den anden side forårsager amiodaron undertiden hypothyroidisme (almindelig) eller hyperthyroidisme (sjældnere). Nogle forfattere beskriver to typer hyperthyroidisme på grund af amiodaron, den ene har en inflammatorisk komponent, den anden er ikke-inflammatorisk og tilskrives et overskud af jod, den differentielle diagnose er vanskelig. Hyperthyroidisme forårsaget af amiodaron kan være irreversibel og kræve total thyroidektomi efterfulgt af livslang erstatningsterapi med skjoldbruskkirtelhormon. Behandling af hyperthyroidisme på grund af amiodaron kan påbegyndes med kortikosteroider , kaliumperchlorat og syntetiske antithyroid-lægemidler . I praksis skal der udføres årlig overvågning af TSH- niveauet i blodet. At stoppe amiodaron er reglen i tilfælde af hyperthyreoidisme. Lægemidlet kan fortsættes uden problemer i tilfælde af hypothyroidisme med muligvis erstatningsterapi med skjoldbruskkirtelhormoner.

• Levertoksicitet: en moderat stigning i serumtransaminaser er almindelig (15 til 20% af de behandlede forsøgspersoner), generelt asymptomatisk og forbigående. Regression af abnormiteter, ofte spontan på trods af fortsat behandling, er normalt efter seponering. Imidlertid kan vedholdenheden af ​​anomalier udgøre en risiko. I nogle tilfælde er progression til fibrose og skrumpelever rapporteret. I tilfælde, hvor der blev udført en leverbiopsi, var læsionerne svarende til dem på grund af overdreven alkoholforbrug (alkohol-pseudoalkoholisk hepatitis) og forbundet med en ophobning af phospholipider i lysosomerne af hepatocytter.

• Øjensygdomme: disse er gulbrune hornhindeaflejringer i det sub-pupillære område. De er næsten konstante hos voksne, men er normalt asymptomatiske. Deres observation under en oftalmologisk undersøgelse kræver derfor ikke ændring af behandlingen med amiodaron. Disse aflejringer er fuldstændigt reversible efter behandlingens ophør. Derudover er der rapporteret om nogle få tilfælde af optisk neuritis.

• Fotosensibilisering og hudpigmentering: angrebet er meget almindeligt og kræver beskyttelse mod soleksponering.

• Kræft  : at tage det er korreleret med en øget risiko for kræft, men uden tegn på årsagssammenhæng.

• Forstyrrelse af lipidmetabolisme: det forårsager en stigning i det totale kolesterolniveau , og dette på en måde, der ikke er relateret til skjoldbruskkirtlen. Det nedsætter især ekspressionen af LDL-receptoren og forstyrrer eliminering af LDL . Derudover kunne amiodaron blokere for transformation af desmosterol til kolesterol, hvilket kunne spille en rolle i dets levertoksicitet.

Forskellige

Amiodaron er en del af Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler (listen opdateret iApril 2013).

Noter og referencer

1. beregnet molekylmasse fra "  Atomic vægte af elementerne 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
2. Wellens HJ, Brugada P, Abdollah H et al. En sammenligning af de elektrofysiologiske virkninger af intravenøs og oral amiodaron hos den samme patient , Circulation, 1984; 69: 120-124
3. (en) Meng X, Mojaverian P Doedee M et al. Biotilgængelighed af amiodaron tabletter indgivet med og uden mad til raske forsøgspersoner , Am J Cardiol, 2001; 87: 432-435
4. (en) van Erven L, Schalij MJ, Klinisk farmakologi: Amiodaron: et effektivt antiarytmisk lægemiddel med usædvanlige bivirkninger , Heart, 2010; 96: 1593-1600
5. (en) Buchinger W, Lorenz-Wawschinek O, Semlitsch G et al. Thyrotropin og thyroglobulin som et indeks for optimal jodindtagelse: korrelation med jodudskillelse hos 39.913 euthyroidpatienter , Thyroid, 1997; 7: 593–7
6. Khan IA, Mehta NJ, Gowda RM, Amiodaron til farmakologisk kardioversion af nylig opstået atrieflimren , Int J Cardiol, 2003; 89: 239-248
7. (i) Singh BN, Singh SN, Reda DJ , et al. Amiodaron versus sotalol til atrieflimren , N Engl J Med, 2005; 352: 1861–72
8. (en) Roy D, Talajic M, Dorian P et al. Amiodaron for at forhindre gentagelse af atrieflimren. Canadian Trial of Atrial Fibrillation Investigators , N Engl J Med, 2000; 342: 913-18.
9. (i) Piccini JP, Hasselblad V, Peterson ED, Washam JB, Califf RM, Kong DF, Sammenlignende effektivitet af dronedaron og amiodaron for vedligeholdelse af sinusrytme hos patienter med atrieflimren , J Am Coll Cardiol 2009; 54: 1089 - 1095
10. (in) Singh SN, Fletcher RD, Fisher SG , et al. Amiodaron hos patienter med kongestiv hjertesvigt og asymptomatisk ventrikulær arytmi , N Engl J Med, 1995; 333: 77-82
11. (in) Bardy GH, Lee KL, Mark DB , et al. Amiodaron eller en implanterbar cardioverter-defibrillator til kongestiv hjertesvigt , N Engl J Med, 2005; 352: 225-237
12. (en) Becquemont L, M Neuvonen, Verstuyft C et al. Amiodaron interagerer med simvastatin, men ikke med pravastatin-dispositionskinetik , Clin Pharmacol Ther, 2007; 81: 679-684.
13. (in) Kaufman ES, PA Zimmermann, Wang T, Dennish GW III et al. Risiko for proarytmiske hændelser i atrielfibrilleringsopfølgningsundersøgelse af rytmestyringsundersøgelse (AFFIRM): en multivariat analyse , J Am Coll Cardiol, 2004; 44: 1276-1282
14. (en) Siniakowicz RM, Narula D, Suster B, Steinberg JS, Diagnose af amiodaron lungetoksicitet med højopløsnings edb-tomografiscanning , J Cardiovasc Electrophysiol 2001; 12: 431- 436
15. Godley A. F & Stanbury JB. (1954). Foreløbig erfaring med behandling af hyperthyroidisme med kaliumperchlorat . The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 14 (1), 70-78 ( abstrakt )
16. Reichert LJ & De Rooy HA (1989) Behandling af amiodaron induceret hyperthyreoidisme med kaliumperchlorat og methimazol under amiodaronbehandling . BMJ: British Medical Journal, 298 (6687), 1547 ( abstrakt ).
17. (en) Mäntyjärvi M, Tuppurainen K, K Ikäheimo, Ocular bivirkninger af amiodaron , Surv Ophthalmol 1998; 42: 360-6
18. Su VY, Hu YW, Chou KT et al. Amiodaron og risikoen for kræft: en landsdækkende befolkningsbaseret undersøgelse , kræft, 2013; 119: 1699-1705
19. Lakhdar AA, Farish E, Hillis WS, Dunn FG, Langvarig amiodaronbehandling hæver serumkolesterol , Eur J Clin Pharmacol, 1991; 40: 477-80
20. Hudig F, Bakker O, Wiersinga WM, Amiodaron nedsætter genekspression af lipoproteinreceptor med lav densitet på både mRNA og proteinniveau , Metabolism, 1998; 47: 1052–7
21. Simonen P, Lehtonen J, Lampi A - M, Piironen V, Stenman U - H, Kupari M, Gylling H, Desmosterol akkumulering hos brugere af amiodaron , J Intern Med, 2018; 283: 93-101
22. WHO-modeliste over essentielle lægemidler, 18. liste , april 2013

Eksternt link

• Schweizisk lægemiddelkompendium: Lægemidler indeholdende amiodaron