Den blod-hjerne eller hæmo-hjerne eller blod-meningeal barriere er en fysiologisk barriere stede i hjernen i alle tetrapoder ( terrestriske hvirveldyr ), mellem blodstrømmen og det centrale nervesystem (CNS). Det bruges til at regulere miljøet ( homeostase ) i hjernen og adskille det fra blodet. Endotheliale celler , som er forbundet med hinanden ved tight junctions og beklæder kapillærer på blodgennemstrømningen side, er de væsentlige komponenter i denne barriere.
Blod-hjerne-barrieren beskytter hjernen mod patogener , toksiner og hormoner, der cirkulerer i blodet. Det repræsenterer et ekstremt selektivt filter , hvorigennem de nødvendige næringsstoffer til hjernen overføres, og affaldsprodukter fjernes . Denne nærings- og eliminationsproces er produceret af en række aktive transportmekanismer .
Denne beskyttende funktion i hjernen komplicerer lægemiddelbehandling for et stort antal neurologiske sygdomme , da mange aktive molekyler ikke kan krydse blod-hjerne-barrieren. Forskning i, hvordan man overvinder blod-hjerne-barrieren, er meget aktuel. Meget få sygdomme - derudover sjældne - er specifikke for blod-hjerne-barrieren, mens den kan blive påvirket af mange generelle sygdomme. Nedsættelse eller læsion af blod-hjerne-barrieren er en komplikation, der skal tages meget alvorligt.
De første eksperimenter, der angav eksistensen af denne barriere, blev udført af Paul Ehrlich i 1885. Men han fortolker resultaterne af sine eksperimenter fejlagtigt. Det endelige bevis for eksistensen af barrieren blev først givet i 1967 af forskning i transmissionselektronmikroskopi .
Hos mennesker udgør hjernen ca. 2% af kropsmassen. Men dens energibehov er ca. 20% af det samlede. I modsætning til andre organer i kroppen har hjernen meget små reserver af næringsstoffer og ilt . Og nerveceller er ikke i stand til at imødekomme deres energibehov anaerobt , det vil sige uden nogen elementær iltforsyning . Således fører en afbrydelse af blodtilførslen til hjernen efter 10 sekunder til en synkope ( besvimelse ), og inden for få minutter begynder nervecellerne at dø. Afhængigt af aktiviteten i hvert område af hjernen kan dets energibehov og reserver være meget forskellige. For at tilpasse indtagelsen til behovene er hvert område i stand til selv at regulere de blodforsyninger, der er nødvendige for det.
Hjernens komplekse funktioner er knyttet til meget følsomme elektrokemiske og biokemiske processer, som kun kan finde sted i et internt homeostatisk miljø, stort set fri for alle forstyrrelser. For eksempel bør svingninger i pH i blodet (et mål for hvor basisk eller surt det er) ikke påvirke hjernen. Ændringer i kaliumkoncentration vil ændre potentialet i nervecellernes membran. De neurotransmittere bæres af blod i karrene må ikke komme ind i centralnervesystemet, fordi de i alvorlig grad vil forstyrre driften af synapser der. Desuden er neuroner ikke i stand til at regenerere i tilfælde af skader på grund af en ændring i miljøet. Endelig skal hjernen, et centralt kontrolorgan, beskyttes mod indflydelse af materialer, der er fremmed for kroppen, såsom for eksempel fremmedhad eller patogener . Den betydelige uigennemtrængelighed af blod-hjerne-barrieren over for patogener, antistoffer og leukocytter gør den til en "immunologisk barriere".
Desuden skal meget store mængder biokemisk affald elimineres gennem blod-hjerne-barrieren på grund af hjernens meget høje energibehov - sammenlignet med andre organer.
For at udføre alle disse funktioner (næring, elimination og homeostase), den cerebrale blodkar kredsløb af hvirveldyr gaver, sammenlignet med perifere kar, en hel række strukturelle og funktionelle forskelle. Denne differentiering udøver en meget stor adskillelse af hjernen fra det omgivende ekstracellulære rum og er en væsentlig betingelse for beskyttelse af følsomt neuronal væv og for at opnå et stabilt indre miljø.
Ændringer i funktionen af blod-hjerne-barrieren forårsager ændringer i centralnervesystemet og kan føre til funktionelle lidelser eller sygdomme. Som et resultat er en række neurologiske sygdomme mere eller mindre direkte relateret til blod-hjerne-barrieren.
Det væsentlige element i blod-hjerne-barrieren er endotelcellerne med deres stramme kryds . Men to andre typer celler er også vigtige set fra funktionen såvel som fødslen og væksten af blod-hjerne-barrieren: pericytterne og astrocytterne . Interaktionerne mellem endotelceller, pericytter og astrocytter er tættere end mellem alle andre typer celler. Disse tre typer celler danner sammen blod-hjerne-barrieren hos de fleste hvirveldyr, den cellulære blod-hjerne-barriere . Der er andre typer blodhjernebarriere i dyreriget, som diskuteres i den detaljerede artikel .
Kapillærer er foret - som perifere kar - med endotelceller. I hjernen har disse en særlig stram struktur. antallet af mitokondrier er ca. 5 til 10 gange større end i perifere kapillærer på grund af den nødvendige energi til aktivt at transportere de nødvendige næringsstoffer gennem cellerne. Endotelceller præsenterer på deres membraner en mængde aquaporiner , specialiserede kanaler til passage af vand, til regulering af mængden af vand i hjernen.
Barrieres tæthed kan kvantificeres ved hjælp af dens elektriske modstand . Hos en voksen rotte stiger modstanden til ca. 2000 Ω cm 2 . I muskelkapillærer er det kun ca. 30 Ω cm 2 .
Stramme krydsEndotelceller er bundet sammen af stærke bindinger, kaldet stramme kryds , der forsegler rummet mellem celler. Flere typer membranproteiner omgiver dem for at sikre tæthed.
BasalbladEpitelcellerne er omgivet af et proteinlag, basalpladen er 40 til 50 nm tyk , og derfor kun synlig under et elektronmikroskop.
Pericytter er små, ovale celler, der dækker i alt 20% af den ydre overflade af kapillærer, fast forankret til endotelceller. De spiller tre hovedroller:
Astrocytter er stjerneceller, signifikant større end pericytter. De dækker hjernekapillærerne 99% med fødderne viklet ind i rosetter. Den øjeblikkelige interaktion (20 nm ) mellem endotelceller og astrocytter inducerer anatomiske specificiteter i begge retninger.
Deres hovedfunktioner er:
Ikke alle kapillærer i hjernen er en del af blod-hjerne-barrieren: de dele af hjernen, der udskiller hormoner, og dem, der har en sensorisk funktion på blodsammensætningen, skal forblive i kommunikation med blodbanen.
Der er seks rundtgående organer, der delvis er berøvet blod-hjerne-barrieren. Dette er det subfornikale organ (en) , det vaskulære organ i lamina terminalis , neurohypofysen , pinealkirtlen (eller epifysen), det underkommissive organ og området postrema . Disse regioner er omgivet af tanycytter , der ligner ependymocytterne, der adskiller hjernen fra cerebrospinalvæsken, der fylder ependymet , men med stramme, meget stramme kryds .
Læs den detaljerede artikel for at få oplysninger om:
Ud over blod-hjerne-barrieren er der en anden barriere mellem blodcirkulationen og centralnervesystemet: blod-LCS-barrieren. Denne barriere er dannet af epitelceller og tætte krydsninger af choroide plexus . Blod-LCS-barrieren er også en del af hjernens homeostase. Det forsyner det med vitaminer , nukleotider og glukose . Bidraget til transport af materialer til hjernen er i sidste ende ret lille og totalt utilstrækkeligt til at imødekomme hjernens behov for næringsstoffer og ilt. Udvekslingsoverfladen dannet af de intracerebrale kapillærer i blod-hjerne-barrieren repræsenterer 5.000 gange den for choroide plexus .
Ud over disse to barrierer, der er så vigtige for centralnervesystemet, er der andre lignende ultraselektive barrierer i kroppen, som styrer udvekslingen af materialer med blodet. Disse er blandt andet:
Blod-hjerne-barrieren skal sikre, på trods af dens tæthed, transporten af næringsstoffer og ilt til hjernen og eliminere affald.
Paracellulær transportFor at forhindre ukontrolleret lækage er endotelcellerne bundet af tætte, tætte kryds . Kun meget små molekyler kan passere gennem tætte kryds: vand, glycerin eller urinstof .
Gratis distributionDen enkleste form er fri eller passiv diffusion , som har tendens til at skabe en balance i koncentration eller kemiske potentiale af stoffer. Det kræver ingen energi. Strømningshastigheden er proportional med potentialforskellen og kan ikke kontrolleres.
Små molekyler kan krydse membranen gennem huller svarende til lokale deformationer af de phospholipidkæder, der udgør membranen. Hullerne er mobile og kan derfor ledsage molekylet i dets vej gennem membranen. Det er også nødvendigt, at det pågældende molekyle har en rimelig affinitet for lipider . Denne proces vedrører derfor i det væsentlige kun små lipofile ( hydrofobe ) molekyler .
Passage gennem kanalerSmå polære molekyler, såsom vand, er næppe i stand til at diffundere gennem membraner ved den beskrevne proces. Et stort antal proteiner findes i cellemembranen, der fungerer som specialiserede kanaler for vandets passage: aquaporiner. De tilbyder stor permeabilitet for vand i begge retninger afhængigt af forskellen i osmotisk tryk . Der er mange andre typer kanaler, mere eller mindre specialiserede, som kan åbnes eller lukkes under påvirkning af fysiske agenser. Men alle disse kanaler deler egenskaben ved passivitet: når de er åbne, tillader de de passende molekyler at passere i retning af koncentrations ligevægt.
Formidlet formidlingVitale molekyler som glukose og nogle aminosyrer kan ikke passere gennem kanaler. Der er derefter membrantransportører, der er egnede til de forskellige krævede molekyler. Membrantransportproteiner kan fungere som en uniport (et molekyle ad gangen), som en symport (to eller flere molekyler i samme retning) eller som en antiport (to eller flere molekyler i modsatte retninger).
Aktiv transportTransporterne beskrevet ovenfor kræver ikke noget energibidrag fra cellen. Men der er stoffer, der skal transporteres mod koncentrationsgradienten. Dette kræver derefter energiforbrug for at drive aktive transportsystemer eller “pumper”. Transport af blod til hjernen kaldes "tilstrømning" og omvendt "udstrømning". Nogle af disse mekanismer er meget specifikke og identificerer molekyler ved deres form og skelner derfor mellem de venstre og højre enantiomere former . For eksempel er D-asparagin en nødvendig ingrediens til dannelsen af visse hormoner. Den drager derfor fordel af en aktiv impulstransportør. På den anden side er L-asparagin en stimulerende aminosyre, hvis ophobning i hjernen ville være skadelig. Det elimineres derfor ved en aktiv udstrømningstransport.
Aktive udstrømningstransportører er ofte ikke særlig specifikke, idet deres rolle er at eliminere affald af undertiden uforudsigelig karakter.
Alle typer transport til alle underlag er endnu ikke identificeret.
VejtransportStore molekyler eller endog aggregater, der ikke kan bruge et transportmembranprotein, inkorporeres i endotelcellen ved endocytose : plasmamembranen deformeres i en brønd omkring det objekt, der skal inkorporeres, derefter svejses brøndens kant, og membranen dækker dets integritet, mens genstanden er lukket i en vesikel. Blæren kan krydse cellen og åbne på den modsatte side ved hjælp af en omvendt mekanisme og frigive dens indhold, dette er transcytose .
Om dette emne, se tabellen over de vigtigste luftfartsselskaber.
Som angivet i det foregående afsnit er processerne til transport af substrater over blod-hjerne-barrieren meget varierede, både hvad angår substratet / substraterne, der skal transporteres, og i den retning, transporten finder sted i. Det er dog vigtigt for medicin og apotek at vide, hvordan man får stoffer ( psykotrope ) ind i hjernen, eller hvordan man forhindrer toksiner, for eksempel beregnet til andre organer, i at komme ind i det.
Den mest traditionelle måde er at udføre tests in vivo på dyr og derefter på mennesker ("kliniske studier"), men kan bruges på en måde, der er lettere at teste in vitro eller i simuleringer i silico .
En forenklet model, baseret på en enkelt kapillær, blev udviklet af Renkin (1959) og Crone (1965). Resultatet udtrykkes som "permeabilitetsoverfladeproduktet PS " i kapillærprøven. Det bestemmer den fraktion E, der ekstraheres i en gang fra en mængde blod Q :
.For E <0,2 er permeabilitet den begrænsende faktor, ellers er den moderat eller stor.
Den enkleste og mest realistiske proces er brugen af isolerede skibe, der forbliver i live i en periode.
Med udødeliggjorte endotelcellelinier dyrket i enkelt lag kan kvantitative analyser udføres. Kvaliteten af disse lag, tætte kryds, måles ved deres elektriske modstand, som skal være så høj som muligt. I den levende organisme kan den være i størrelsesordenen 2000 Ω cm 2 . I en blandet kultur af astrocytter og epitelceller kan den stige til 800 Ω cm 2 .
Den første proces var injektionen af farvestoffer efterfulgt af den anatomiske undersøgelse af dyret. Farvestoffet, der krydser blod-hjerne-barrieren, efterlader et stædig mærke. Dette gør det muligt at undersøge frivillige læsioner af barrieren.
In vivo- metoder er uerstattelige for deres følsomhed over for fysiologiske tilstande, den tid, i hvilken de kan lade sig virke, og antallet af blodpassager gennem kapillærnetværket.
HjerneabsorptionsindeksForholdet mellem absorptionshastighederne for et teststof og et let absorberet stof, begge radioaktivt mærket, giver Brain Uptake Index (BUI). Denne metode gælder kun for hurtigt absorberede stoffer. Se tabellen for nogle almindelige stoffer.
HjerneudstrømningsindeksDet er også interessant at kende udstrømningsegenskaberne for blod-hjerne-barrieren for hvert substrat. Det testede substrat sammenlignes med et referencemateriale, der er dårligt i stand til at forlade barrieren, begge radioaktivt mærket. De mikroinjiceres direkte i hjernen. Indekset for cerebral efflux ( Brain Efflux Index eller EIB ) beregnes ud fra, hvad der er tilbage af hvert individ med hensyn til det, der er blevet injiceret.
Cerebral perfusionI perfusionsmetoden perfunderes det mærkede substrat i lang tid i halspulsåren. Derefter ofres dyret, og hjernens radioaktivitet måles. Delikat, det er forbeholdt tilfælde af meget svag BEI.
Det er fordelagtigt at adskille kapillærerne ved centrifugering før målingen for at eliminere alt det substrat, der stadig er bundet til det.
IndikatorformidlingsteknikI denne teknik skal referencestoffet ikke være i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren. Underlaget, der skal testes, og referencen er ikke radioaktivt mærket. De infunderes i halspulsåren og doseres i returblodet ( indre halsvene ). Doseringen af materialer gør det muligt at beregne mængden af absorberet substrat. Denne teknik ved forskel er derfor kun egnet til underlag, der let kan krydse barrieren.
Kvantitativ autoradiografiSe Wikibook om fotografering, specialiserede artikler om autoradiografi og fluorografi .
Figuren overfor viser en autoradiografi af en rotteembryohjerne. De radioaktive domæner er mørke (subventrikulær zone SVZ). Den sorte streg giver skalaen 2 mm .
Denne teknik består af intravenøs injektion af et stof mærket med kulstof 14 . Organerne dissekeres, skives med en mikrotom og afsættes på røntgenfilm. Når vi kender mængden af etiket, kan vi udlede permeabilitetsoverfladeproduktet af prøven.
Intracerebral mikrodialyseEn hemipermeabel membran er implanteret i nervevævet . Stoffer infunderes gennem et mikrokateter , og / eller den interstitielle væske opsamles, eventuelt kontinuerligt.
In human medicin anvendes intracerebral mikrodialyse til neurokemisk overvågning af slagtilfælde .
BilledbehandlingsmetoderAktiviteten af blod-hjerne-barrieren, kapillærstrømmen, er knyttet til aktiviteten af nervevævet, som de leverer. Der er derfor en interaktion mellem disse tre størrelser, som kan variere væsentligt på hjernens globale skala. Dette fører til ikke-invasivt at tage globale billeder af hjernen, i det væsentlige ved tre komplementære metoder: positronemissionstomografi (PET), magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) og magnetisk resonansspektroskopi (MRS).
Som bemærket i afsnittet om transport af blod-hjerne-barrierer, er der kun få stoffer, der er i stand til at krydse blod-hjerne-barrieren, hvorfor mange psykotrope lægemidler ender med at svigte ved barrieren. 98% af disse stoffer kan ikke krydse blod-hjerne-barrieren.
Vi har derfor arbejdet intensivt i årtier med metoder, der sandsynligvis muliggør transport af et aktivt stof i hjernen ved at omgå - eller endnu bedre ved selektivt at krydse - blod-hjerne-barrieren. Et sæt strategier til at overvinde blod-hjerne-barrieren er udviklet til dette formål eller er stadig under udvikling.
I oktober 2014 udviklede den franske start-up CarThera en innovativ enhed til midlertidigt at åbne blod-hjerne-barrieren. Denne enhed er baseret på fælles brug af gasmikrobobler injiceret i blodbanen og fokuseret ultralyd . Princippet er som følger: Når ultralydsbølger støder på mikrobobler med gas i blodkarrene nær det biologiske målvæv, begynder de at svinge og forårsager derefter fysiske og biologiske effekter, der fører til forbigående destabilisering af kroppens endotelceller . hjernebarriere.
Dysfunktioner i blod-hjerne-barriere kan være forårsaget af alle slags patologier. Selve barrieren kan også være oprindelsen til nogle meget sjældne neurologiske sygdomme af genetisk art .
Forstyrrelse af den beskyttende rolle for blod-hjerne-barrieren er en komplikation af mange neurodegenerative sygdomme og hjerneskader. Visse perifere sygdomme, såsom diabetes eller visse betændelser , har en skadelig virkning på funktionen af blod-hjerne-barrieren.
Andre patologier kan forstyrre endotelens funktion "indefra og ud", det vil sige påvirkninger fra den ekstracellulære matrix forstyrrer integriteten af blod-hjerne-barrieren. For eksempel har vi glioblastom .
Men et sæt sygdomme manifesteres i hjernen ved, at visse stoffer kan trænge ind i blod-hjerne-barrieren. Disse indbefatter for eksempel HIV , virussen T-lymfotropisk menneske , West Nile-virussen , visse bakterier, såsom meningitis eller kolera vibrio .
I tilfælde af multipel sklerose er patogenerne celler i individets eget immunsystem , der krydser blod-hjerne-barrieren. Ligeledes i visse ikke-cerebrale kræftformer kan visse metastaserede celler krydse blod-hjerne-barrieren og give anledning til cerebrale metastaser .
Overdreven alkoholforbrug er en vigtig risikofaktor for psykofysiologiske sygdomme , betændelse og modtagelighed for bakterielle infektioner. Derudover skader kronisk alkoholforbrug blod-hjerne-barrieren, som betragtes som en vigtig faktor for starten af neurodegenerative sygdomme. Skader på blod-hjerne-barrieren er blevet demonstreret både i neuropatologisk forskning på alkoholikere og i dyreforsøg.
I dyreforsøg er det blevet fastslået, at enzymet Myosin letkædekinase ( MLCK) fører i endotelet til phosphorylering af mange tætkrydsende proteiner eller cytoskelet af proteiner, hvilket skader integriteten af blod-hjerne-barrieren. Derudover fører oxidativ stress fra alkohol til yderligere skade på hjernebarrieren i blodet.
Det er ikke selve alkoholen, der aktiverer MLCK-enzymet i endotelet, men dets metabolitter.
Den funktionelle nedbrydning af blod-hjerne-barrieren letter migrering af leukocytter i hjernen, hvilket letter udviklingen af neuro-inflammatoriske patologier.
Kronisk misbrug af nikotin i form af tobak øger ikke kun risikoen for lungekræft, men også for hjerte-kar-sygdomme . Blandt kardiovaskulære risici er der en direkte sammenhæng med risikoen for demens . Flere metaanalyser viser, at rygere har en signifikant højere risiko for demens fra Alzheimers sygdom end ikke-rygere. Risikoen for vaskulær demens eller let kognitiv svækkelse er ikke eller kun lidt øget. Daglig eksponering for nikotin hos dyr ændrer ikke kun funktionen, men også strukturen af blod-hjerne-barrieren hos forsøgspersoner. Modelsubstansen saccharose kan lettere passere gennem endothelia, hvilket faktisk afspejler en ændret fordeling af ZO-1-tætte forbindelsesproteiner og reduceret aktivitet af claudin-3.
Efter kronisk eksponering for nikotin blev der observeret øget dannelse af mikrovilli, dysfunktionel Na + / K + / 2Cl - og natrium-kaliumpumpedannelse i endotelet .
Epidemiologiske undersøgelser viser, at rygere løber en signifikant højere risiko for bakteriel meningitis sammenlignet med ikke-rygere. Nikotin ændrer cytoskeletets actinfilamenter , hvilket synes at lette passage af patogener som E. coli til hjernen.
For visse forbindelser med begrænset diffusion, f.eks antagonisten af nikotin methyllycaconitin som binder til nikotinacetylcholinreceptoren (nAChR'er), og som dyder tilskrives til nikotin tilbagetrækning, bliver passagen af blod-hjerne-barrieren vanskeligere.
Udviklingen af en vaccine baseret på et immunglobulin G er genstand for forskning. Det forventes, at denne vaccine stimulerer antistoffer, der binder specifikt til nikotin, og derfor forhindrer dens passage gennem blod-hjerne-barrieren.
De skadelige helbredseffekter af elektromagnetisk stråling i MHz til GHz-området ved høj energitæthed er velkendte. Det er med dem, vi laver mad i mikrobølgeovnen. Imidlertid er virkningerne af stråling med meget lavere energitæthed, såsom i telefoni eller mobile multimedieapplikationer, kontroversielle. De specifikke virkninger på blod-hjerne-barrieren er et område med usikkerhed.
Ved høj energitæthed ved elektromagnetisk stråling observeres signifikant opvarmning af kropsvæv. I kraniet kan denne opvarmning påvirke blod-hjerne-barrieren og gøre den mere gennemtrængelig. Vi observerer denne form for opvarmningseffekter på perifere organer. Under omstændighederne med mobiltelefoni varmer hjernen op til maksimalt 0,1 K (15 minutters samtale ved maksimal transmissionskraft). Et varmt bad eller anstrengende karrosseri kan opvarme hjernen hårdere uden fare. Videnskabelige studier fra begyndelsen af 1990'erne, især i gruppen af svensk neurokirurg Leif G. Salford fra Lund Universitet , rapporterer om en åbning af blod-hjerne-barrieren i det ikke-termiske domæne med GSM- frekvenser .
Andre arbejdsgrupper bekræfter ikke Salfords resultater, og nogle sætter spørgsmålstegn ved den anvendte metode.
Det første kontrastmiddel udviklet til MR er gadolinium (Gd). På grund af dets toksicitet skal den pakkes ( chelateres ) i et DTPA- molekyle . I 1984 blev der således opnået Gd-DTPA, som havde potentialet til at opnå forbedrede MR'er til diagnose af lokale læsioner i blod-hjerne-barrieren. Gd-DTPA-molekylet er meget polært og derfor alt for hydrofilt til at krydse en sund blod-hjerne-barriere. Ændringer i tætte kryds, såsom dem, der kan være forårsaget af glioblastom, tillader f.eks. Paracellulær transport af dette kontrastprodukt til hjernevæv. Der forstærker det kontrasten ved interaktion med protonerne i det omgivende vand og synliggør defekterne i blod-hjerne-barrieren. Da det er de fartøjer, der er ansvarlige for at fodre tumoren, der er berørt, i dens umiddelbare nærhed, kan vi sætte pris på dens udvidelse.
I tilfælde af et akut slagtilfælde kan skader på blod-hjerne-barrieren diagnosticeres på samme måde ved hjælp af kontrastforbedret MR.
Ved at bestemme afslapningstiden kan mængden af Gd-DTPA i hjernevæv kvantificeres.
Ved hjælp af sporstoffer mærket med et radioaktivt element, som normalt ikke passerer gennem blod-hjerne-barrieren, kan der også udføres forskning om, hvordan sidstnævnte fungerer hos mennesker. Til dette kan man i princippet bruge enkeltfotonemissionstomografi (TEMP eller på engelsk SPECT ) eller positronemissionstomografi (PET eller på engelsk PET ).
For eksempel kan hos patienter med akut slagtilfælde vises en øget optagelse af hexa-methyl-propylenamin-oxim (HMPAO) chelateret 99m Tc .
Defekter i blodhjernebarrieren kan også kvantificeres ved hjælp af computertomografi ved at diffundere passende kontrastmedier ud af kapillærerne.
Det første bevis på eksistensen for blod-hjerne-barrieren kommer fra den tyske kemiker Paul Ehrlich . I 1885 fandt han, at alle organer blev plettet undtagen hjernen og rygmarven efter injektion af vitale vandopløselige farvestoffer i blodbanen hos rotter.
I 1904 trak han en falsk konklusion, dvs. årsagen til denne opdagelse var en lav affinitet i hjernevævet til det injicerede farvestof.
I 1909 injicerede Edwin Goldmann , en tidligere samarbejdspartner med Paul Ehrlich, intravenøst det farvestof, der var syntetiseret fem år tidligere af Ehrlich, trypanblåt , et azofarvestof . Derefter bemærker han, at choroideus plexus , i modsætning til hjernevævet, der omgiver den, er markant farvet. I 1913 injicerede han det samme stof direkte i cerebrospinalvæsken hos hunde og kaniner. Goldmann konkluderer, at cerebrospinalvæsken og plexus choroideus har en vigtig funktion i transporten af næringsstoffer til centralnervesystemet. Derudover har han mistanke om en barrierefunktion mod neurotoksiske stoffer.
I 1898 udførte Arthur Biedl og Rudolf Kraus eksperimenter med gallinsyre . Denne forbindelse viser sig at være ikke-toksisk ved anvendelse i den generelle cirkulation. Men dens injektion i hjernen er neurotoksisk med reaktioner, der kan gå så langt som koma .
Max Lewandowsky brugte kaliumferrocyanid til lignende eksperimenter i 1900 og kom til konklusioner svarende til dem fra Biedl og Kraus. Lewandowsky bruger begrebet ”blod-hjerne-barriere” for første gang.
I 1890 postulerede Charles Smart Roy og den fremtidige nobelprisvinder Charles Scott Sherrington , at hjernen har en iboende mekanisme til at matche vaskulær forsyning med lokale variationer i aktivitet:
”Hjernen har en iboende mekanisme, hvormed vaskulær forsyning kan varieres lokalt i overensstemmelse med lokale variationer i funktionel aktivitet. "
Lina Stern født 26. august 1878 og døde den 7. marts 1968 i Moskva, sovjetisk kvindelæge og biokemiker, det første kvindelige medlem af det russiske videnskabsakademi , bidrog rigtigt med forskning i blod-hjerne-barrieren, som hun udpegede som sådan 1921.
Forskellen mellem blod-hjerne-barrieren og blod-cerebrospinalvæskebarrieren blev taget i betragtning i 1930'erne af Friedrich Karl Walter og Hugo Spatz. De hævdede, at strømmen af cerebrospinalvæske i sig selv ikke var tilstrækkelig til at sikre gasudveksling af centralnervesystemet.
Selvom eksperimenterne med Goldmann og Ehrlich havde indikeret eksistensen af en barriere mellem blodgennemstrømningen og centralnervesystemet, var det først i 1960'erne, at de sidste tvivl angående dets eksistens blev fjernet. Et kritisk punkt i Goldmanns eksperiment var, at blodet og cerebrospinalvæsken, de to væsker, som han havde injiceret farvestoffer i, adskilte sig betydeligt, hvilket kunne påvirke diffusionsadfærden og affiniteten til nervevæv . Forståelsen blev gjort endnu vanskeligere af det eksperimentelle fund, at basiske azofarvestoffer farvede nervevæv og dermed krydsede barrieren, mens sure farvestoffer ikke gjorde det. Ulrich Friedemann konkluderede, at det var farvestoffernes elektrokemiske egenskaber, der var ansvarlige: hjernekapillærerne var gennemtrængelige for stoffer, der var neutrale eller med højere pH end blodet, og uigennemtrængelige for andre. Men senere, da et stort antal stoffer blev testet for deres evne til at krydse blod-hjerne-barrieren, viste denne hypotese sig utilstrækkelig. I de følgende forklarende modeller blev en hel række parametre introduceret og diskuteret, såsom molær masse, molekylstørrelse, bindingsaffiniteter, dissociationskonstanter, lipofilicitet, elektrisk ladning og deres forskellige kombinationer.
Den nuværende forståelse af den grundlæggende struktur af blod-hjerne-barrieren er baseret på elektronmikroskopiske synspunkter på musens hjerner, som blev opnået i slutningen af 1960'erne.Thomas S. Reese og Morris J. Karnovsky injicerede deres dyrepersoner under deres eksperimenter med peberrodsperoxidase (HRP) intravenøst. De fandt enzymet under et elektronmikroskop kun i hulrummet i kapillærer og i mikropinocytiske vesikler i endotelceller. Uden for endothelia i den ekstracellulære matrix fandt de ikke peroxidase. De konkluderede, at de stramme forbindelser mellem endotelceller forhindrer passage til hjernen.