Specialitet | Medicinsk genetik , pædiatri og neurologi |
---|
ICD - 10 | Q99.2 |
---|---|
CIM - 9 | 759,83 |
OMIM | 309550 |
Sygdomme DB | 4973 |
MedlinePlus | 001668 |
e-medicin | 943776 |
e-medicin | ped / 800 |
MeSH | D005600 |
UK patient | Fragile-X-syndrom |
Den fragilt X-syndrom (også kaldet syndrom af Martin og Bell eller syndrom Escalante , engelsk, fragilt X-syndrom , eller FXS ) er en syndrom genetik. Det er en almindelig årsag til kognitiv forsinkelse .
Det kan give fysiske egenskaber som et langstrakt ansigt, store og fremspringende ører, store testikler (makro-orkidé). Det forårsager meget varierende intellektuelle vanskeligheder med moderat til svær kognitiv forsinkelse. Vi finder adfærdsmæssige egenskaber tæt på autisme med stereotype bevægelser og social angst. Piger, der er ramt af denne sygdom, påvirkes på forskellige måder, normalt med moderat kognitiv forsinkelse.
Fragile X syndrom er forårsaget af udvidelsen af CGG tri- nukleotid gentagelse placeret opstrøms for FMR1 genet ( (en) Fragile X mental retardation 1 ) og nedstrøms for dets promotor på X-kromosomet . Diagnosen udføres ved hjælp af 2 hovedanalyseteknikker, Southern Blot, som er den truede traditionelle metode, og sekventering, som er den mest anvendte metode i dag. Den konventionelle karyotype gør det muligt at detektere tilstedeværelsen af en komplet mutation af FMR1-genet, men ikke at specificere antallet af CGG-gentagelser.
Der er i øjeblikket ingen specifik behandling. Symptomatiske behandlinger for adfærdsforstyrrelser ( hyperaktivitet , angst , aggressivitet) kan tilbydes med forsigtighed . Støttende pleje kan omfatte sprogterapi, ergoterapi, et individuelt uddannelses- og adfærdsprogram.
Der er en mutation på X-kromosomet. Dette kromosom findes i en kopi i hver celle hos mænd. Det findes i to eksemplarer hos kvinder. Alle drenge med mutationen vil udtrykke sygdommen. Sygdommen har såkaldt X-bundet dominerende transmission. Kun halvdelen af pigerne, der bærer den komplette mutation, vil udtrykke sygdommen; den anden halvdel vil have såkaldt "normal" kognitiv funktion.
Transmissionen er ikke mandeliansk . Alle drenge, der bærer denne sygdom, har nødvendigvis en mor, der bærer mutationen. Kvinder med en premutation og viderefører denne premutation har en øget risiko for mutation hos afkom, op til 99% af tilfældene, når antallet af CGG-gentagelser er større end 100. Mænd med en premutation og viderefører denne premutation fører ikke til en øget risiko for mutation hos afkom, derfor er der ingen risiko for sygdommen hos afkom af en mandlig bærer af premutationen.
Mutation af FMR 1 genet ( Fragility Mental Retardation 1 ) på q27.3 locus af X-kromosomet . Dette forhindrer syntesen af FMRP ( fragilt X mental retardationsprotein ), et protein, der er nødvendigt for normal neuronal udvikling (synaptisk forbindelse).
Mutationen består af en unormal gentagelse af CGG- sekvensen ( Cytosin - Guanin -uanuan). Normale individer får CGG-sekvensen gentaget mindre end 40 gange. Afhængig af længden af gentagelsen af CGG- tripletterne kan en allel betragtes som normal, premutation (risiko for skrøbelige X-associerede lidelser) eller komplet mutation (ofte påvirket af syndromet). Personer med skrøbeligt X-syndrom får denne sekvens gentaget over 200 gange og op til tusinder af gange kaldes en "komplet mutation", hvilket får genet, der er ansvarligt for sygdommen, til at fungere forkert. DNA-hypermethylering findes normalt, hvilket dæmper det tilstødende FMR1-gen.
Den genetiske rådgivning af denne patologi skal klart forstå transmissionsmetoden for denne patologi og mulighederne for diagnose. Den genetiske rådgivning skal også forklare, at det er umuligt at kende effekten af mutationen i det kvindelige foster.
Der er ingen ultralydsbeviser, der tyder på eksistensen af et foster med skrøbeligt X-syndrom. I højrisikofamilier er antenatal diagnose mulig ved teknikken til PCR ( Polymerase Chain Reaction ) eller andre metoder, såsom det sydlige blot udført ved trofoblastprøvetagning eller fostervandsprøve . Nogle teknikker gør det ikke muligt at diagnosticere premutation. Venligst note, standard karyotype udført til diagnosticering af trisomi 21 gør det ikke muligt at stille diagnosen af fragilt X-syndrom: den karyotype tillader påvisning af kromosomale anomali med en opløsning på mere end 5 millioner baser, opløsning uegnet til triplet-ekspanderende sygdom.
Den genetiske diagnose af præimplantation er mulig. Dette er det samme koncept som IVF med forskning i embryonale cellers molekylære biologi. Diagnosen før implantation af skrøbelig X foretages ved at søge efter genetiske markører.
Screeningen for skrøbeligt X-syndrom skal udføres hos alle børn med kognitiv retardation eller autistisk syndrom. Diagnosen stilles normalt ikke før i en alder af tre.
19 til 26% af patienterne med en premutation af FMR1-genet påvirkes af for tidlig ovariesvigt ((højt FSH-niveau ved mindre end 40 år og menstruationscyklusforstyrrelser) eller for tidlig overgangsalder. Kendskab til denne premutation før l Udseendet af ovarie insufficiens gør det muligt at bevæge sig mod kryopræservering af oocytter i tilfælde af et ønske om graviditet eller oocytdonation, idet man ved, at spontan fertilitet i tilfælde af IOP kun er 3 til 10%. Dette udgør et reelt problem, fordi par, der har svært ved at have børn på en naturlig måde er i første omgang orienteret mod ovariestimulation for at stimulere kvindens produktion af æg . af tidlig ovariesvigt er hormonbehandling fuldstændig ineffektiv (det øger ikke sandsynligheden graviditet) og fører til spildt tid (ofte flere års behandling), omkostninger og psykologiske virkninger som er vanskelige at måle.
Under disse betingelser diskuteres opsætning af screening for skrøbelig X hos kvinder, der præsenterer for et assisteret reproduktionscenter inden nogen hormonbehandling. Dette ville gøre det muligt at omfordele de berørte patienter direkte til oocytdonation. Denne type screening tilbydes sjældent, men centre implementerer den til deres patienter for at demonstrere dens kliniske nytte og de kliniske fordele, der er givet .
Hørelidelser, især hyperacusis , en undersøgelse af de mekanismer, der er knyttet til syndromet, er netop offentliggjort i 2014. Hyperacusis påvirker de fleste mennesker med denne tilstand.
Alle drenge med mutationen vil udtrykke sygdommen. Sygdommen har såkaldt X-bundet dominerende transmission. Diagnosen nævnes før den syndromiske triade:
Denne patologi fører imidlertid ikke til misdannelse i organer, og børn, der er ramt af denne patologi, vokser normalt.
PigerFragile X syndrom observeres ikke.
Vi kan observere et tremor-ataksi syndrom (eller FXTAS, for Fragile X Tremor Ataxia Syndrome ) forbundet med en premutation af skrøbelig X. Dette syndrom er karakteriseret ved en tremor af intention og en cerebellar ataksi med sen og progressiv debut, muligvis forbundet med anden neurologisk skade. Efter 50 år har ca. 40% af patienterne med en premutation af FMR1-genet det.
PigerFragile X syndrom observeres heller ikke.
På samme måde som hos mænd kan FXTAS observeres, men dets prævalens bestemmes ikke hos kvinder.
Derudover vil et betydeligt antal (21%) af kvinder med premutation udvikle for tidlig ovariesvigt ( tidlig overgangsalder , undertiden kaldet "POF", for engelsk : Premature Ovarian Failure ).
Der er ingen kur.
Medicinsk-social pleje skal tilbydes:
Der er ingen anbefalet lægemiddelbehandling.
At forstå de molekylære mekanismer af sygdommen i det skrøbelige X-syndrom har ført til udviklingen af terapier, der er målrettet mod molekylære abnormiteter. Test i musemodeller viser, at mGluR5-antagonister kan forhindre abnormiteter i dendritisk rygsøjle og mindske krampeanfald. De kunne mindske kognitive og adfærdsmæssige problemer. To nye molekyler, mavoglurant og dipraglurant, samt fenobam, som vil blive evalueret, er under udvikling i kliniske forsøg til behandling af skrøbelig X. Der er også tidlige beviser for effekten af GAGAB-receptoragonisten, arbaclofen, i faldende social tilbagetrækning hos personer med skrøbelig X-syndrom og autismespektrumforstyrrelse. Derudover er der argumenter for, at minocyclin, et antibiotikum, der anvendes til behandling af acne, forhindrer abnormiteter i dendrit. Disse tests kommer fra musemodeller. Et åbent forsøg med mennesker har vist interessante resultater. Der er dog i øjeblikket ingen tegn på effektivitet i fravær af et kontrolleret forsøg. Et plan II klinisk forsøg er planlagt på mennesker i 2015 vedrørende molekylet BMS-204352, som vil virke på funktionen af BKCa-kanalen.
I 1943 beskrev James Purdon Martin (i) og Julia Bell et stamtræ med kognitiv forsinkelse, X-bundet. De nævnte ikke makroorchidisme. I 1969 beskrev Herbert Lubs først et usædvanligt X-kromosom forbundet med kognitiv retardation. I 1970 introducerede Frédérick Hecht udtrykket skrøbeligt sted.