Den toluen , også kendt som methylbenzen eller phenylmethan er en aromatisk carbonhydrid i form af en transparent væske, og i vid udstrækning som industriel udgangsprodukt eller som opløsningsmiddel . Dens håndtering indebærer risici for brugerens sundhed. Forstyrrelser forårsaget af arbejdere anerkendes også som erhvervssygdom .
Toksikologi | |
---|---|
![]() | |
Toluen | |
CAS-nummer | 108-88-3 |
Kemisk formel | C 7 H 8 |
Molekylær vægt | 92.14052 |
Biotilgængelighed | |
Metabolisme | |
Elimination Halveringstiden | |
Udskillelse | Lunger |
Eksponeringsruter | Hud, lunger |
aromatisk carbonhydrid |
Selvom en betydelig mængde toluen , 25% til 40%, udåndes uændret fra lungerne, metaboliseres det meste af det og udskilles ad andre eliminationsveje. Hovedvejen for toluenmetabolisme er gennem hydroxylering til benzylalkohol ved kæden af enzymer i cytochrom p450 (CYP) -familien. Der er fem CYP'er, som har en vigtig rolle i metabolismen af toluen, CYP1A2 , CYP2B6 , CYP2E1 , CYP2C8 og CYP1A1 . De første fire ser ud til at være involveret i hydroxyleringen af toluen til benzylalkohol. CYP2E1 ser ud til at være det vigtigste enzym, der er involveret i hydroxyleringen af toluen og tegner sig for ca. 44% af toluenmetabolismen, men der er en stor etnisk variation i den finske befolkning, for eksempel er hovedenzymet CYP2B6 . CYP2E1 katalyserer dannelsen af benzylalkohol og p-cresol, mens CYP2B6 producerer forholdsvis lidt p-cresol .
Det menes, at hos mennesker metaboliseres benzylalkohol til benzaldehyd af CYP snarere end alkoholdehydrogenase . Imidlertid synes denne tro ikke at være universel. Benzaldehyd metaboliseres igen til benzoesyre , primært af mitokondrie aldehyddehydrogenase-2 (ALDH-2), mens kun en lille procentdel metaboliseres af ALDH-1.
Benzoesyre metaboliseres til enten benzoylglucuronid eller hippursyre . Benzoylglucuronid produceres ved omsætning af benzoesyre med glucuronsyre (glycuroconjugation), som tegner sig for 10-20% af eliminering af benzoesyre. Hippursyre er også kendt som benzoylglycin og produceres af benzoesyre i to trin: første benzoesyre omdannes til benzoyl-CoA af enzymet benzoyl-CoA syntetase, hvorefter benzoyl-Coo omdannes til hippursyre af benzoyl-CoA: glycin N-Acyltransferase. Hippursyre er den største urinmetabolit af toluen.
Hydroxylering til cresoler er en mindre vej i metabolismen af toluen. Størstedelen af cresoler udskilles uændret i urinen, men en del af p-cresol og o-cresol udskilles som konjugater. Undersøgelser på rotter har vist, at p-cresol primært er konjugeret med glucuronsyre til dannelse af p-cresylglucuronider, men dette er muligvis ikke anvendeligt hos mennesker. O-Cresol ser ud til at udskilles primært i urinen som uændret lægemiddel eller som et glycuro- eller sulfokonjugat. Der ser ud til at være en vis tvist om, hvorvidt m-cresol er et metabolisk produkt af toluen eller ej.
Når der udsættes for toluen, er der normalt samtidig eksponering for flere andre kemikalier. Ofte er eksponering for toluen samtidig med eksponering for benzen, og da begge stoffer til en vis grad metaboliseres af de samme enzymer, vil forholdet mellem deres relative koncentrationer bestemme deres eliminationshastighed. Jo længere tid det tager toluen at fjerne, jo mere sandsynligt er det at have skadelige virkninger.
Tobaks- og alkoholforbrug af mennesker, der udsættes for toluen, bestemmer delvis eliminering af giftstoffet. Undersøgelser har vist, at selv et beskedent akut forbrug af ethanol kan reducere frigivelse eller eliminering af toluen i blodet væsentligt ved at øge vævsexponeringen. Andre undersøgelser har vist, at kronisk ethanolforbrug kan fremskynde metabolismen af toluen ved induktion af CYP2E1. Rygning har vist sig at øge hastigheden af eliminering af toluen muligvis på grund af enzyminduktion.
Kost kan også påvirke eliminering af toluen. En diæt med lavt kulhydratindhold og faste har begge vist sig at inducere induktion af CYP2E1 og øger derfor metabolismen af toluen. En diæt med lavt proteinindhold kan føre til et fald i det samlede CYP-indhold og dermed reducere hastigheden for eliminering af lægemidlet.
Den hippursyre har længe været anvendt som indikator for eksponering for toluène.Cependant, synes der at betvivle dens gyldighed. Der er en signifikant endogen produktion af hippursyre hos mennesker med inter- og intraindividuelle variationer påvirket af faktorer som diæt, lægemiddelbehandling, alkoholforbrug osv. Dette antyder, at hippursyre kan være en upålidelig indikator for tolueneksponering. Det er blevet foreslået, at hippursyre i urinen, en traditionel markør for tolueneksponering, simpelthen ikke er følsom nok til at differentiere eksponeret fra ueksponerede mennesker. Dette har ført til undersøgelse af andre metabolitter som markører for tolueneksponering.
Den o-cresol urin kan være mere pålidelige til bioovervågning toluen eksponering fordi, i modsætning til hippursyre , den o-cresol ikke findes på påviselige niveauer i ueksponeret. O-Cresol kan være en mindre følsom markør for tolueneksponering end hippursyre. Udskillelse af o-Cresol kan være en pålidelig metode til måling af tolueneksponering, da o-cresol udgør mindre end 1% af den samlede fjernelse af toluen.
Den benzylmercapturic syre , er en mindre metabolit toluen fremstillet af benzaldehyd . I de senere år har undersøgelser foreslået at bruge benzylmercaptursyre i urinen som en præferentiel markør for tolueneksponering, fordi den ikke detekteres hos ikke-eksponerede forsøgspersoner, da den er mere følsom, at hippursyre i lave koncentrationer, at den ikke påvirkes af mad eller drikke at det kan detektere eksponering for toluen i et niveau på ca. 15 ppm , og at det viser et bedre dosis-respons-forhold med tolueneksponering end med hippursyre eller o-cresol .
Alvorlige negative adfærdsmæssige virkninger er ofte forbundet med overdreven eksponering for toluen ved bevidst indånding af opløsningsmidler. Langvarig eksponering af toluen er ofte forbundet med begivenheder som det psykoorganiske syndrom med unormale visuelle fremkaldte potentialer (ENP) af toksiske neuropatier , skader cerebellar , kognitiv og pyramidal , en optisk atrofi og læsioner hjerne.
Toluen forårsager postural tremor ved at forøge ekstracellulære koncentrationer af gamma-aminosmørsyre (GABA) i cerebellare cortex . Behandling med GABA- agonister såsom benzodiazepiner tilvejebringer en vis dæmpning af tolueninducerede rystelser såvel som ataksi . Et alternativ til lægemiddelbehandling er en thalamotomi . Rystelser forbundet med toluenmisbrug synes ikke at være et forbigående symptom, men der er et irreversibelt og gradvist forløb af symptomer, som fortsætter efter ophør af opløsningsmiddelforgiftning.
Der er nogle tegn på, at et lavt niveau af eksponering for toluen kan forårsage forstyrrelser i differentieringen af astrocytforløberceller . Dette ser ikke ud til at være en væsentlig risiko for voksne, men eksponering for toluen hos gravide kvinder i kritiske faser af fosterudvikling kan forårsage alvorlige neurale udviklingsforstyrrelser.