Den Rab protein familien er medlem af Ras superfamilie af små G-proteiner . Cirka 70 typer Rabs er nu blevet identificeret hos mennesker. Rab-proteiner har typisk en GTPase-fold, som består af et seksstrenget beta-ark, der er flankeret af fem alfa-helices . De Rab GTPaser regulerer mange trin membran handel, herunder vesikeldannelse, vesikel bevægelse langs de netværk af actin og tubulin og membranfusion. Disse processer er den rute, hvormed celleoverfladeproteiner transporteres fra Golgi til plasmamembranen og genbruges. Genanvendelse af overfladeproteiner returnerer proteiner til overfladen, hvis funktion involverer transport af et andet protein eller stof inde i cellen, såsom transferrinreceptoren, eller fungerer som et middel til at regulere antallet af en bestemt type proteinmolekyler på overfladen.
Rab-proteiner er perifere membranproteiner, forankret til en membran via en lipidgruppe kovalent bundet til en aminosyre. Specifikt er Rabs forankret via prenylgrupper på to cysteiner ved C-terminalen. Rab Escort Proteins (REPs) leverer nysyntetiseret og prenyleret Rab til dets destinationsmembran ved at binde til hydrofobe og uopløselige prenylgrupper og transportere Rab gennem cytoplasmaet. De prenyl lipid grupper kan derefter indsætte i membranen, forankring Rab til den cytoplasmatiske side af en vesikel eller plasmamembranen. Fordi Rab-proteiner er forankret til membranen gennem en fleksibel C-terminal region, kan de betragtes som en "ballon på en kæde".
I modsætning til andre GTPaser skifter Rabs mellem to konformationer, en inaktiv form knyttet til PIB (guanosindiphosphat) og en aktiv form knyttet til GTP (guanosintrifosfat). En GTP / BNP-udvekslingsfaktor (GEF) katalyserer konverteringen af den GTP-bundne form til den BNP-bundne form, hvorved Rab aktiveres. Den iboende GTP-hydrolyse af Rabs kan forbedres med et GTPase-aktivatorprotein (GAP), der fører til inaktivering af Rab. REP'er bærer kun den BNP-bundne form for Rab, og Rab-effektorer, proteiner, som Rab interagerer med og fungerer med, binder kun til den GTP-bundne form for Rab. Rab-effektorer er meget heterogene, og hver Rab-isoform har mange effektorer, hvorigennem den udfører flere funktioner. Den specifikke binding af effektoren til Rab-proteinet tillader, at Rab-proteinet er effektivt, og omvendt fører konformationsskiftet af Rab-proteinet til den inaktive tilstand til effektor-dissociation af Rab-proteinet.
Effektorproteiner har en af fire forskellige funktioner.
Efter membranfusion og effektor dissociation genanvendes Rab til sin oprindelige membran. En BNP-dissociationsinhibitor (GDI) binder prenylgrupperne i den inaktive BNP-bundne form for Rab, hæmmer udvekslingen af BNP for GTP (som vil genaktivere Rab) og leverer Rab til sin oprindelige membran.
Rab-proteiner og deres funktioner er essentielle for, at organeller fungerer korrekt , og når der indføres en afvigelse i Rab-proteincyklussen, opstår der fysiologiske sygdomstilstande.
Choroideræmi er forårsaget af en funktionstabsmutation i CHM-genet, der koder for Rab escort-proteinet (REP-1). REP-1 og REP-2 (et REP-1-lignende protein) hjælper begge med prenylering og transport af Rab-proteiner. Rab27 har vist sig at være fortrinsvis afhængig af REP-1 for prenylering, hvilket kan være den underliggende årsag til choroideræmi.
Mutationer i GDI1 genet er blevet vist at føre til ikke-specifik X-bundet mental retardering . I en undersøgelse i mus, bærere af en deletion af GDI1 genet viste markante ændringer i den dannelsen af genet. Hukommelse i kort sigt og de sociale interaktionsmønstre. Det skal bemærkes, at de sociale og adfærdsmønstre, der præsenteres hos mus, der bærer GDI1-proteinet, ligner dem, der er observeret hos mennesker med samme sletning. Det har vist sig, at tabet af GDI1-genet gennem hjerneekstrakter fra mutante mus fører til ophobning af Rab4- og Rab5-proteinerne og dermed hæmmer deres funktion.
Beviser viser, at overekspression af Rab GTPases har et slående forhold til kræftfremkaldende virkning , som i prostatacancer. Der er mange mekanismer, hvorved dysfunktion af Rab-proteinet har vist sig at være kræftfremkaldende. For at nævne nogle få, høj ekspression af onkogenet Rab1 såvel som Rab1A-proteiner, fremmer tumorvækst, ofte med en dårlig prognose. Overekspression af Rab23 har været forbundet med gastrisk kræft . Ud over at direkte forårsage kræft har dereguleringen af Rab-proteiner også været forbundet med progressionen af allerede eksisterende tumorer og bidraget til deres malignitet.
Mutationer i Rab39b-proteinet har været knyttet til X-bundet intellektuel handicap og også til en sjælden form for Parkinsons sygdom .
Indtil videre er der identificeret omkring 70 forskellige Rabs hos mennesker. De er primært involveret i handel med vesikler. Deres kompleksitet kan forstås, når man betragter det som adresseetiketter til vesikelhandel, der definerer identifikation og dirigering af vesikler. I parentes er de tilsvarende navne på modelorganismerne Saccharomyces cerevisiae og Aspergillus nidulans .
Efternavn | Subcellular placering |
---|---|
RAB1 (Ypt1, RabO) | Golgi-kompleks |
RAB2A | ER, cis-Golgi-netværk |
RAB2B | |
RAB3A | sekretoriske og synaptiske vesikler |
RAB4A | endosomgenbrug |
RAB4B | |
RAB5A | clathrin-overtrukne vesikler, plasmamembraner |
RAB5C (Vps21, RabB) | tidlige endosomer |
RAB6A (Ypt6, RabC) | Golgi og trans-Golgi netværk |
RAB6B | |
RAB6C | |
RAB6D | |
RAB7 (Ypt7, RabS) | sene endosomer, vakuoler |
RAB8A | basolaterale sekretoriske blærer |
RAB8B | |
RAB9A | sent endosom, transgolgi netværk |
RAB9B | |
RAB11A (Ypt31, RabE) | genbrug af endosomer, post-Golgi eksocytiske bærere |
RAB14 | tidlige endosomer |
RAB18 | lipiddråber, golgi, endoplasmatisk retikulum |
RAB25 | transport i mindre skala, promotor for tumorudvikling |
RAB39A | binder caspase-1 i inflammationsom |