En telomer er en meget gentagen, og derfor en priori ikke-kodende , region af DNA i slutningen af et kromosom . Når et stangkromosom af en eukaryot replikeres under replikation, der går forud for mitose (celledeling), viser det enzymatiske kompleks af DNA-polymerase sig ude af stand til at kopiere de sidste nukleotider : fraværet af telomer ville betyde det hurtige tab af genetisk information, der er nødvendig for cellulær fungerer. Nyere arbejde antyder imidlertid, at gentagne telomer- DNA kan transkriberes til gentagne RNA'er, som kan spille en rolle i telomerestabilisering. Telomer kommer fra de græske telos , slutningen og meros , del, derfor delen i slutningen af DNA.
Telomerer forkortes med alderen, betændelse og stress . Undersøgelser har vist, at korte telomerer er forbundet med en højere risiko for aldersrelaterede sygdomme.
I 1971 antog den russiske biolog Alekseï Olovnikov først, at den maksimale levetid for celler i kultur ( Hayflick-grænse ) er korreleret med det progressive tab af telomere sekvenser. Faktisk eroderer telomererne under hver celledeling, indtil de når en kritisk størrelse, som derefter udløser en indtrængen i celleens alder. Telomerer fungerer som et biologisk ur, der styrer cellernes levetid. Denne teori er kendt som den telomere aldringsteori. Det forudsiger også eksistensen af et enzym, der er i stand til at vende processen ved at syntetisere nye telomere DNA-sekvenser: dette er telomerase . Identifikationen af telomerase blev udført i 1985 af Elizabeth Blackburn og Carol Greider . Dette arbejde blev tildelt Nobelprisen for fysiologi eller medicin i 2009 .
I de fleste prokaryoter er kromosomerne cirkulære ( plasmider ) og har derfor ikke en ende, der kan ændres ved ufuldstændig replikering. En lille andel af bakteriekromosomer (såsom Streptomyces og Borelia ) er stavformede og har telomerer, hvis struktur og funktion adskiller sig markant fra dem for eukaryote kromosomer. I den interfasiske periode af cellecyklussen kan telomerer placeres i de områder, der er længst væk fra kernen.
Telomerer indeholder gentagne DNA-sekvenser, som giver beskyttelse for kromosomender. De forhindrer kromosomet i at løbe ud, og dets ende ses som et brud i DNA-dobbeltstrengen, hvilket kan føre til kromosomsvejsninger ved fusion af deres respektive telomerer. Derudover er DNA-replikation (ved DNA-polymerase ) ikke perfekt i dens ender: det replikerede segment er generelt kortere end originalen. Tilstedeværelsen af telomerer uden genetisk information ville således forhindre tab af data. Disse sekvenser gentages flere hundrede gange på hvert humant kromosom. Telomerer er dækket af proteiner, "shelterins" .
Den telomerase , enzymer transkriptase omvendt specialiseret, sikre syntesen og vækst af telomerer i mennesker og i de fleste andre organisationer. Disse enzymer er meget aktive, især for celler, der deler sig mange gange (eksempel: stamceller ).
Somatiske celler hos pattedyr (og andre) uden telomerase mister gradvist telomere sekvenser som et resultat af ufuldstændige replikationer. Når pattedyrstelomerer forkortes, når cellerne til sidst deres replikative grænse og udvikler sig til ældning eller alderdom. Aldring involverer p53- og pRb- veje og fører til anholdelse af celleproliferation. Senescence kan spille en vigtig rolle i undertrykkelsen af kræft, selvom arv af kortere telomerer sandsynligvis ikke beskytter mod kræft. Med stærkt forkortede telomerer er celleproliferation mulig ved inaktivering af p53- og pRb-stierne. Celler, der kommer ind i spredning efter inaktivering af p53- og pRb-stierne, gennemgår en "krise". Denne krise er kendetegnet ved grove kromosomale omlejringer og genom ustabilitet. Næsten alle celler overlever det ikke.
I mange humane celletyper undertrykkes således DNA-replikation og ekspressionen af TERT-genet, der koder for omvendt telomerasetranskriptase, og derfor forkorter telomererne af disse celler gradvist med hver division: de siges at udgøre biologiske ure . Tværtimod, i væv med intens cellemultiplikation, såsom stamceller eller hvide blodlegemer, udtrykkes TERT-genet, og længden af telomerer forbliver konstant.
Hos mennesker er den gentagne sekvens af telomerer TTAGGG over en længde på 3 til 20 kilobaser . Yderligere 100 til 300 kilobaser gentaget forbinder telomeren med resten af kromosomet. Disse gentagelser varierer fra art til art, men indeholder mange guanin - cytosinbaser .
Telomerase er et naturligt enzym, der fremmer forlængelsen af telomerer. Hun er aktiv i stamceller , kimcellerne , hårsækkene , i 90% af kræftcellerne, men dens ekspression er lav eller fraværende i somatiske celler (celler, der ikke hører til kimlinjen, det vil sige langt størstedelen af celler i multicellular organismer). Telomerase fungerer ved at tilføje baser til enderne af telomerer. Celler med tilstrækkelig telomerase-aktivitet betragtes som udødelige, idet de kan dele sig ud over Hayflick-grænsen uden at gå i aldring eller apoptose . Af denne grund betragtes telomerase som et potentielt mål for kræftlægemidler.
Undersøgelser ved hjælp af knockout-mus har vist, at telomerer både kan begrænse tumorvækst i kræft og fremme tumorigenese afhængigt af celletype og genomisk baggrund.
Telomerase er et "ribonukleoproteinkompleks", der består af en proteinkomponent og en RNA-primersekvens, der beskytter enderne af kromosomer mod virkningen af enzymer, der ellers ville nedbryde dem. Telomerer og telomerase er nødvendige for DNA-replikation.
I nogle celler forbliver telomerenes længde konstant uden at telomerasen udtrykkes, i dette tilfælde involverer processen med vedligeholdelse af telomerer virkningen af et cellulært maskineri kaldet "ALT" til " Alternativ forlængelse af telomerer ". Dette system bruger homolog rekombination til dette .
I de fleste flercellede eukaryoter er telomeraser kun aktive i kimceller . Den gradvise forkortelse af telomererne i de somatiske celler er en mulig årsag til ældning og vil favorisere udviklingen af kræft .
Når telomeren bliver for kort, spiller den ikke længere sin beskyttende rolle: den oprullede del afvikles. Cellen vil fortolke dette som en korruption af dets DNA, gå i aldring og stoppe dens vækst. Sådanne for forkortede telomerer kan også forårsage en fusion af to kromosomer. Da sådanne ændringer ikke kan repareres i almindelige somatiske celler, kan de forårsage apoptose .
Flere aldringssygdomme (inklusive progeria , kendetegnet ved meget tidlig ældning) er forårsaget af overdreven telomerisk forkortelse. Organer forværres desto mere, når deres bestanddele dør eller går i aldring.
En større forkortelse af telomerer ville være en markør for risikoen for hjerte-kar-sygdomme hos middelaldrende mænd. En undersøgelse af 143 forsøgspersoner over 60 år viste en 3,38 gange højere risiko for død fra hjerte-kar-sygdomme og 8,54 gange højere fra infektion, når telomerer er kortere.
Telomerase-aktivering (eller reaktivering) kunne være virkningsmekanismen for visse psykofarmaceutisk aktive forbindelser
En dansk undersøgelse af næsten 65.000 mennesker, der blev fulgt i 7 år, viste at reduktion af telomerstørrelse var forbundet med alle følgende faktorer: alder, mandligt køn, kropsmasseindeks , systolisk tryk , rygning og rygning . Alkohol , tid med fysisk inaktivitet, kolesterol , miljøfaktorer, stress, visse sygdomme (f.eks. kræft) ...
Køn: telomerstørrelsen falder hurtigere hos mænd end hos kvinderFrekvensen af forkortelse af telomer er forskellig mellem mænd og kvinder. Faktisk viste en undersøgelse, at der i en gruppe af 48-årige mænd og kvinder var en signifikant forskel i telomerlængden på ca. 320 bp (svarende til ca. 8 til 10 års forskel!). Telomerforkortelse er hurtigere hos mænd end hos kvinder. Da telomerlængde er forbundet med biologisk alder og aldring, er denne forskel i hastigheden på afkortning den faktor, der forklarer, at forventet levealder i gennemsnit er længere hos kvinder end hos mænd: kvinder bliver lidt langsommere end mænd og lever derfor 5 til 8 år længere i gennemsnit end mænd).
Telomerer er vigtige for at opretholde genomisk integritet. Undersøgelser viser, at telomer dysfunktion eller forkortelse ofte erhverves under processen med kræft tumorudvikling
Kræft
Korte telomerer kan føre til genomisk ustabilitet, tab af kromosomer og dannelse af ikke-gensidige translokationer . Det er blevet observeret, at telomerer i tumorceller og tumorforløberlæsioner er signifikant kortere end telomerer i omgivende normale væv. En reduceret telomerstørrelse er forbundet med større dødelighed, især i kræft.
Observationsstudier har afsløret forkortede telomerer i mange kræftformer, herunder kræft, der påvirker bugspytkirtlen, knogler, prostata, blære, lunger, nyrer og hoved og nakke. Derudover viste det sig, at mennesker med mange typer kræft havde kortere leukocyttelomerer end sunde kontroller. Nylige metaanalyser antyder en 1,4 til 3,0 gange højere kræftrisiko hos patienter med de korteste telomerer end hos patienter med de længste telomerer. Den øgede risiko varierer dog med alder, køn, tumortype og livsstilsforskelle (miljøfaktorer).
Visse livsstilsfaktorer forbundet med en øget risiko for at udvikle kræft har også været forbundet med forkortede telomerer. Disse faktorer inkluderer stress, rygning, fysisk inaktivitet og en diæt med højt raffineret sukker. Kost og fysisk aktivitet påvirker betændelse og oxidativ stress. Disse faktorer menes at påvirke bevarelsen af telomerer. Psykologisk stress er også forbundet med accelereret cellulær aldring, herunder et fald i telomeraseaktivitet og korte telomerer. Det er blevet foreslået, at en kombination af livsstilsændringer inklusive en sund kost, motion og reduceret stress har potentialet til at øge telomerlængden, vende cellulær aldring og reducere risikoen for sygdomme forbundet med aldring. I et nyligt klinisk forsøg med patienter med tidligt stadium af prostatacancer resulterede komplette livsstilsændringer i en kortvarig stigning i telomeraseaktivitet og en langvarig ændring i telomerlængden. Livsstilsændringer har potentialet til naturligt at regulere vedligeholdelse af telomer uden at fremme tumorigenese.
Kræftceller udvikler ofte en mekanisme til at opretholde deres telomere DNA for at fortsætte med at dele sig på ubestemt tid (udødeliggørelse). Denne mekanisme til telomerforlængelse eller -vedligeholdelse er et af nøgletrinene i celleudødeliggørelse og kan bruges som en markør i diagnosen. Telomerase er et enzymkompleks, der er ansvarlig for forlængelsen af telomerer ved tilsætning af gentagne telomersekvenser til enderne af kromosomer. Telomerase aktiveres i ca. 80% af tumorer. De fleste kræftformer producerer telomerase, men ofte på et sent tidspunkt, med carcinogenese, der begynder med alvorlig erosion af telomerer. Imidlertid anvender en signifikant brøkdel af kræftceller alternativ telomerforlængelse (ALT), en ikke-konservativ vej til telomerforlængelse, der involverer overførsel af tandemtelomer gentagelser mellem søsterkromatider.
BrystkræftI et sundt kvindeligt bryst har visse celler kaldet luminal forfædre, der stammer mælkekanalerne, et højt potentiale for spredning og differentiering, og de fleste af dem har kritisk korte telomerer med foci af DNA-beskadigelse. Disse celler menes at være mulig celle loci hvor brystcancere involverer telomer dysregulering kunne stamme. Derudover er telomeraseaktivitet usædvanligt høj i disse celler, når de isoleres fra unge kvinder, men denne aktivitet falder med alderen.
Disse mutationer findes i nogle sygdomme. Dette er tilfældet med medfødt dyskeratose, der forbinder en central anæmi (ved fravær af dannelse af røde blodlegemer i marven), abnormiteter i slimhinderne i munden, neglene og huden.
En mutation findes også i knap 10% af idiopatisk lungefibrose .
Da kortere telomerer af nogle menes at være en årsag til ældning , rejser dette spørgsmålet om, hvorfor længere telomerer ikke blev valgt for at drage fordel af disse beskyttende virkninger. En mulig forklaring antyder, at arv af længere telomerer ville medføre øgede kræftrater. Derudover fremhæver en analyse af den videnskabelige litteratur det faktum, at kræftdødeligheden er højest efter reproduktiv periode og derfor kun svagt udsættes for naturlig selektion. En anden forklaring på ikke-selektion af længere telomerer er, at virkningerne af celleproliferation på grund af længere telomerer ville føre til øget energiforbrug. I energibegrænsende miljøer kan kortere telomerer være en energibesparende mekanisme.