Den difteritoxin er et exotoksin produceret af Corynebacterium diphtheria , ansvarlig for difteri . Denne sygdom var den største dræber af børn i den sene XIX th århundrede og var også årsag til flere større udbrud. Opdagelsen af Ramons toksoid (en vaccine) reducerede sygdommens spredning betydeligt, hvilket førte til næsten udryddelse af sygdommen. Der var dog en stigning i antallet af tilfælde, der blev registreret omkring 1990'erne i landene i det tidligere Sovjetunionen blandt voksne.
Difteritoksin (TD), hvis eksistens blev formodet i 1884 af Friedrich Löffler og demonstreret i 1888 af Émile Roux og Alexandre Yersin , er et potent proteineksotoksin produceret af Corynebacterium diphtheriae . Dette toksin er kodet af en fag (virus, der parasiterer bakterier).
Indeholdende 538 aminosyrer syntetiseres det i form af et 62 kDa forløberpeptid, der aktiveres ved spaltning i to underenheder A og B (associeret med en disulfidbro):
Bakterien Corynebacterium diphtheriae har følgende morfologiske egenskaber:
Den lipiderige væg giver den modstand mod fagocytose , så den ikke påvirkes af kroppens fysiske barrierer (hud, slimhinder osv. ).
Derudover introduceres tox-genet, der koder for difteritoksin, i stammen af C. diphtheriae af en lysogen bakteriofag (β-fag). Uden tilstedeværelsen af dette gen vil toksinet være inaktivt. .
Et andet interessant kendetegn ved denne sygdom er, at mennesket er det eneste reservoir af denne bakterie. Derfor er ingen overførsel fra dyr til mennesker og omvendt mulig.
Difteritoksin er et eksotoksin, der er en del af familien af toksiner med en intracellulær virkningsmåde (AB-toksiner). Denne type toksin skal først interagere med cellemembranen: i tilfælde af difteri virker det på dem, der er placeret i den øvre kanal . AB-toksiner er generelt organiseret i to domæner: et katalytisk domæne A, der bærer toksisk aktivitet, og et domæne B, som igen tillader binding til målcellen. Vigtigt punkt at understrege: det katalytiske domæne af difteritoksin er en del af familien af aktiv ADP-ribosyltransferase.
Difteritoksin (TD) er et 62 kDa proteineksotoksin. En Corynebacterium- analyse i Protein-databasen med softwaren Relaterede strukturer viser tydeligt tre forskellige domæner i dette pro-enzym:
R-domænet (også kaldet B-underenheden) er placeret ved den C-terminale del af difteritoksinet, mens C-domænet (generelt kaldet A-underenheden) er placeret mod den N-terminale del. Årsagen til, at der er to forskellige navne på domænerne, er, at opdagelsen af dette toksin er signifikant senere (ca. 120 år tidligere) end forståelsen af toksinets virkningsmekanisme. Det er faktisk lettere at forklare toksinets funktion ved hjælp af tre aktive domæner i modsætning til to.
Dens væsentlige rolle er at fastgøre sig til cellemembranen. For at gøre dette skal det knytte sig kronologisk til disse tre molekyler:
Binding til cellereceptoren gør det muligt for furin at spalte toksinet i dets to underenheder A (C-domænet) og B (R-domænet).
De 2 underenheder forbliver tilknyttet takket være en disulfidbro. Denne spaltning muliggør aktivering af difteritoksinet. Det bør ikke glemmes, at det kun er A-underenheden, der har den enzymatiske aktivitet .
Efter interaktion med dens cellulære receptor kan toksinet komme ind i receptoren ved endocytose .
Domænet TDet er den centrale del af difteritoksinet, der muliggør translokation.
Dens virkning under indflydelse af et fald i endosomets pH består af en translokation af toksinet med T-domænet på niveauet af endosommembranen. Konsekvensen er frigivelsen af C-domænet i cytoplasmaet af target celle .
Domæne CDet er den aktive del af difteritoksinet.
Difteritoksin er en ADP-ribosyltransferase, der aktivt er rettet mod faktor EF2 .
Normalt er målet for ADP-ribosylase overførsel af ADP-ribose fra NAD + til et substrat, som i de øvre luftveje koncentrerer sig om faktor EF2. Sidstnævnte, i nærværelse af GTP, er en af faktorernes forlængelse af biosyntese af proteiner i eukaryote celler . Sammenfattende tillader det celledeling.
Hæmningen af proteinbiosyntese på grund af toksinets virkning er årsagen til celledød, da de ikke længere er i stand til at dele sig.
Difteri er meget sjældent i det nordamerikanske samfund, hvor der ikke er konstateret noget tilfælde siden 1998: det skyldes den rutinemæssige vaccination af børn. I dag er difteri stadig til stede i områder, hvor der ikke gives vaccination til alle børn. Transmissionsformen sker gennem nasopharyngeal sekretion fra patienter eller asymptomatiske bærere .
Bakterierne kan forårsage to typer patologier: den ene hyppigere og den anden mere sjælden.
Første type: pseudomembranøs difteri angina: difteri (den mest almindelige)Det skyldes multiplikationen af C. diphtheriae i svælget . Difteritoksin er ansvarlig for nekrose af epitelet og en inflammatorisk reaktion, der resulterer i dannelsen af en falsk membran, der dækker den bløde gane og mandlerne .
Når bakterierne kun er lokaliseret til svælget, er symptomerne: ondt i halsen, feber, dannelse af et gråhvidt ekssudat, der udvikler sig i halsen (kvælning), generel utilpashed og hævelse i nakken.
Når eksotoksinet diffunderer gennem blodet, vil symptomerne være mere alvorlige: skader på nervesystemet, der fører til lammelse, hjertearytmi og i nogle tilfælde endda koma og død.
Anden type: kutan difteri (sjældnere)I dette tilfælde inficerer bakterierne huden, oftest i et sår eller en læsion, hvor cirkulationen af toksinet i kroppen er minimal.
Bakterierne forårsager sår, der er dækket af en grålig membran, som langsomt heler.
Der har været tilfælde af åndedrætsform forårsaget af kontakt med en person med kutan difteri (transmission fra en type til en anden).
Det skal bemærkes, at en ikke-toksigent stamme kan omdannes til en toksigent stamme ved virkningen af den lysogene bakteriofag "b-fag".
Diagnosen difteri er frem for alt klinisk og skal straks kræve specifik behandling. Resultaterne fra mikrobiologilaboratoriet bekræfter kun diagnosen, fordi identifikationen af C. diphtheriae tager ca. 7 dage.
De fleste mikrobiologiske laboratorier har aldrig haft et tilfælde af C. diphtheriae og holder ikke Tinsdale selektivt medium (medium, hvor bakterierne er isoleret) i reserve.
Det formelle bevis for diagnosen er mulig takket være demonstrationen af toksinet. For at gøre dette er der to forskellige tests:
Der findes to typer behandlinger mod sygdommen (helbredende og forebyggende).
Dette er en injektion så tidligt som muligt af oprenset antitoksisk serum intramuskulært for at begrænse celleskader.
Følg op med en supplerende antibiotikabehandling baseret på penicillin eller erythromycin for at stoppe produktionen af toksin og eliminering af C. diphteriae, fordi det er følsomt over for størstedelen af antibiotika.
Systemisk vaccination af spædbørn med Ramons toksoid (inaktivt toksin), som en forebyggende behandling, er næsten udryddet over hele verden.
Toksoidet er et toksin, der har mistet sin bindingsevne og sin enzymatiske aktivitet, samtidig med at det bevarer sin immunogene styrke. Denne vaccination er uden kontraindikation for gravide kvinder og nedsat immunforsvar.
Nye undersøgelser viser, at der er en sammenhæng mellem C-vitaminmetabolisme og visse infektiøse tilstande.
Normalt reduceres niveauet af C-vitamin under en infektion. Indledende eksperimenter har imidlertid vist, at C-vitamin spiller en vigtig rolle i kroppens forsvar mod visse smitsomme stoffer eller deres toksiner.
Konklusionerne i undersøgelsen viste, at hos dyrepersoner så de, der havde et højt niveau af C-vitamin i deres krop, deres modstand mod difteritoksinet steget sammenlignet med dem, der blev udsat for en diæt med lavt ascorbinsyre.