Et antibiotikum (fra det græske anti : "imod" og bios : "liv") er et naturligt eller syntetisk stof, der ødelægger eller blokerer væksten af bakterier . I det første tilfælde taler vi om et bakteriedræbende antibiotikum og i det andet tilfælde om et bakteriostatisk antibiotikum . Når stoffet bruges eksternt til at dræbe bakterier ved kontakt, er det ikke et antibiotikum, men et antiseptisk middel .
Et antibiotikum kan være både bakteriedræbende og bakteriostatisk, afhængigt af dets dosis.
Mange af de eksisterende antibiotika består af naturlige molekyler fremstillet af mikroorganismer: svampe eller andre bakterier. Sidstnævnte producerer dem for at eliminere de konkurrerende bakterier, som de konkurrerer med i deres biotop . Imidlertid kan kun et lille antal naturlige antibiotika anvendes til human terapi af hensyn til tilgængelighed i kroppen eller bivirkninger. Et stort antal molekyler på markedet i dag er syntetiske molekyler, uanset om de stammer fra naturlige antibiotika, især for at omgå resistensproblemer.
Antibiotika virker på en bestemt måde på bakterier og blokerer et væsentligt stadium i deres udvikling: syntese af deres cellevæg , DNA , proteiner eller energiproduktion osv. Denne blokering opstår, når antibiotikumet binder sig til sit mål, et molekyle i bakterierne, der deltager i en af disse essentielle metaboliske processer. Denne interaktion mellem antibiotikumet og dets mål er meget selektiv, specifik for bakterier, og disse forbindelser er generelt ikke aktive på hverken svampe eller vira . Der er andre molekyler, der er aktive på disse andre typer infektiøse stoffer kaldet antimykotika eller antivirale midler , adskilt fra antibiotika.
Den omfattende indførelse af antibiotika efter Anden Verdenskrig var en af de vigtigste terapeutiske fremskridt i XX th århundrede. Antibiotikabehandlinger har øget forventet levealder med mere end ti år mere end nogen anden medicinsk behandling. Den generaliserede anvendelse, endog misbrug, af visse antibiotika, herunder i forebyggende, helbredende behandling eller som et kosttilskud i dyrefoder , i opdræt , i veterinærmedicin og humanmedicin eller som pesticider til behandling af planter (mod ildrør) har for eksempel indført selektionstryk, som har ført til udvikling af populationer af antibiotikaresistente mikroorganismer og til et generelt fald i terapeutisk virkning. I et hospitalsmiljø fører dette til en stigning i den nosokomiale risiko på grund af manglen på passende behandling mod visse særlig resistente bakterier.
På en forenklet måde er et antibiotikum inden for det medicinske område "et organisk kemisk stof af naturlig eller syntetisk oprindelse, der inhiberer eller dræber patogene bakterier i lav koncentration og har selektiv toksicitet" . Med selektiv toksicitet menes, at sidstnævnte er specifik for bakterier, og at det antibiotiske molekyle ikke påvirker den inficerede vært, i det mindste ved de doser, der anvendes til behandlingen.
Mere generelt, for mikrobiologer og kemikere, er et antibiotikum et antibakterielt stof.
Der har været variationer i denne definition, som adskiller sig i tilstedeværelse eller fravær af begreberne selektiv toksicitet, mikrobiel oprindelse og begrænsning af målet til kun bakterier.
De antiseptiske er ikke antibiotika. Deres funktion er at dræbe maksimalt bakterier (bakterier, svampe, vira), deres virkningsmåde er ikke specifik, de bruges kun lokalt i ekstern applikation og dårligt anvendt (for koncentreret for eksempel) de kan forårsage skade og / eller forsinkelse helbredelse.
Antibiotika er generelt ikke aktive mod vira . Et virusbekæmpelsesprodukt er et antiviralt middel . Imidlertid har igangværende undersøgelser tendens til at demonstrere en vis effektivitet af nogle antibiotika i specifikke tilfælde, såsom effekten af teicoplanin på Ebola-virus sygdom .
Det første identificerede antibiotikum var penicillin . Hvis Ernest Duchesne i slutningen af det XIX E århundrede opdagede de helbredende egenskaber ved Penicillium glaucum , er opdagelsen af penicillin æret af Sir Alexander Fleming, som i 1928 bemærkede, at nogle af hans bakteriekulturer i glemte æsker var blevet forurenet af eksperimenterne. af hendes bænke nabo, der studerede svampen Penicillium notatum, og at den hæmmer deres reproduktion. Men vigtigheden af denne opdagelse, dens implikationer og dens medicinske anvendelser blev først forstået og uddybet før efter genopdagelsen, især mellem de to store krige efter Howard Walter Floreys , Ernst Chain og Norman Heatley ( fr ) i 1939.
I 1932 udviklede Gerhard Domagk på Bayer AG Prontosil , et sulfonamid , det første syntetiske antibiotikum. Det er imidlertid den efterfølgende opdagelse på Pasteur Institute i det terapeutiske kemilaboratorium instrueret af Ernest Fourneau af de antibiotiske egenskaber af sulfanilamid , det aktive middel til Prontosil (opdagelse offentliggjort i 1935 af Jacques og Thérèse Tréfouel , Federico Nitti og Daniel Bovet ), som effektivt vil bane vejen for sulfonamidterapi . Dette første syntetiske antibiotikum åbnede en ny måde i kampen mod mange sygdomme, som tidligere blev betragtet som uhelbredelige.
René Dubos isolerede i 1939 tyrothricin (en blanding af tyrocidin og gramicidin ) fra Bacillus brevis , hvis antibakterielle virkning han havde observeret. Betydningen af denne opdagelse var ikke så meget terapeutisk som teoretisk: hvis gramicidin virkelig var det første antibiotikum, der blev markedsført, var dets anvendelse begrænset til en lokal anvendelse - topisk -; Intravenøst giftigt viste gramicidin sig på den anden side at være meget effektivt under 2. verdenskrig til at helbrede sår og sår. Som Howard Florey selv skulle huske senere, var opdagelsen af gramicidin et afgørende skridt, idet det tilskyndede til forskning omkring de terapeutiske anvendelser af penicillin, som hidtil har lidt under flere skuffelser.
I 1944 opdagede Selman A. Waksman , Albert Schatz og E. Bugie streptomycin , det første antibiotikum, der havde en effekt på Kochs bacillus , hvilket muliggjorde behandling af tuberkulose . I 1952 blev markedsføring under mærket Ilosone af erythromycin , det første kendte makrolid, for nylig isoleret af JM McGuire, af firmaet Eli Lilly . I 1956 blev vancomycin opdaget . Derefter fulgte udviklingen af quinoloner fra 1962 og deres derivater, fluoroquinoloner i 1980'erne.
I begyndelsen af 1970'erne sænkede forskningen på antibiotika kraftigt, idet det tids terapeutiske arsenal gjorde det muligt at behandle de fleste bakterielle infektioner effektivt.
Fremkomsten af mere og mere modstand vil ændre dette billede og stimulere genoptagelsen af arbejdet. I 2000 blev linezolid ( FDA godkendt den18. april 2000) frigives på det amerikanske marked. Linezolid svarer til en ny klasse af forbindelser, oxazolidinoner. Det er første gang i 20 år, at en ny klasse af antibiotiske forbindelser er blevet introduceret i farmakopéen.
Globalt har antibiotika i et halvt århundrede øget forventet levealder for dem, der har adgang til dem med mere end ti år, mere end nogen anden behandling. Til sammenligning ville et lægemiddel, der ville helbrede 100% af kræftformerne, kun øge forventet levetid med fem år .
Især antibiotika har leveret effektive behandlinger for de fleste af de største infektiøse bakteriesygdomme. Kombineret med vaccination har de bidraget til i vid udstrækning at eliminere større epidemiske sygdomme, i det mindste i udviklede lande: tuberkulose , pest , spedalskhed , tyfus , tyfusfeber ... De bruges også i tilfælde af kolera ud over rehydrering. Syge mennesker.
Der er mere end 10.000 kendte antibiotiske molekyler (se liste over antibiotika ), de fleste af dem er naturlige produkter, syntetiseret af prokaryoter , svampe , højere planter, dyr eller lav .
Handlingsprincippet for antibiotika består i selektivt at blokere et stadium af en mekanisme, der er afgørende for overlevelse eller multiplikation af mikroorganismer . Mekanismen målrettet mod antibiotikum er ofte specifik for bakterier og har ingen ækvivalenter i eukaryoter og især hos mennesker. Således ideelt dræber eller blokerer antibiotikumet multiplikationen af bakterier, men har ingen indvirkning på cellerne i den patient, der behandles. Der er således et par store familier af virkningsmekanismer for antibiotika, som gør det muligt at gruppere dem i de vigtigste klasser beskrevet nedenfor.
Nogle bakterier er beskyttet mod det ydre miljø af en mur , som skal vokse, når bakterierne deler sig. Denne væg indeholder især et lag af mere eller mindre tyk peptidoglycan , en specifik polymer omfattende aminosyrer og sukkerarter. Der er et syntetisk maskineri, der fremstiller komponenterne i denne væg, og som består af enzymer og transportsystemer, der transporterer komponenterne til celleoverfladen.
Der er et sæt antibiotika, der blokerer forskellige stadier af dette maskineri. Blokering af syntese af væggen svækker stærkt den ydre hylster af bakterier, som bliver meget følsomme over for eksterne spændinger ( osmotisk tryk , temperatur, mekanisk stress), der forårsager cellelyse . In vitro kan man vedligeholde disse celler uden væg med en osmotisk stabilisator, man får derefter en protoplast .
Disse antibiotika virker på ekstracellulære mål. De behøver derfor ikke at komme ind i cellen, hvilket gør dem ufølsomme over for resistensmekanismer forbundet med permeabilitet eller udstrømning (se nedenfor). På den anden side er de generelt kun aktive på voksende bakterier. Hvilende bakterier (som ikke deler sig) forstyrres ikke af virkningen af disse molekyler, fordi peptidoglycan kun produceres under cellevækst for at tilpasse sig volumenforøgelsen forud for celledeling.
De vigtigste antibiotika med denne virkningsmåde svarer til familien kaldet beta-lactamer ( penicilliner og cephalosporiner ). Disse virker på enzymerne i peptidoglycan-syntesemaskineriet, som derfor kaldes ” penicillinbindende proteiner” (PBP).
Kategorien af antibiotika, der hæmmer syntesen af bakterievæggen, inkluderer blandt andet:
Eksistensen af en intakt plasma membran er nødvendig for bakteriel overlevelse. Dens rolle er dobbelt, på den ene side tillader det at sekvestre metabolitter og ioner, der er nødvendige inde i cytoplasmaet, på den anden side gør det det muligt at opretholde en protongradient mellem indersiden og ydersiden af cellen, genereret af luftvejskæden og Krebs-cyklussen, og som muliggør lagring af cellulær energi. Denne protongradient føder ATP-syntasen, som gør ATP. Enhver forstyrrelse i membranens uigennemtrængelighed bryder disse begrænsninger, den kemiosmotiske energi spredes, og indholdet af cytoplasma lækker ind i det ekstracellulære medium. Der er et antal antibiotiske molekyler, der virker på cellemembranen, enten ved at fungere som rengøringsmidler, der forstyrrer lipider, eller ved at danne en pore (et hul) i membranen, som gør det muligt for celleforbindelser at undslippe.
Blandt disse forbindelser, der angriber bakteriecellemembranen, finder vi:
Syntese af nukleinsyrer, DNA og RNA er helt afgørende for celler, uden det er celledeling og proteinproduktion umulig. Et antal forbindelser kan direkte eller indirekte blokere disse nukleinsyre-biosyntetiske veje og har derfor antibiotisk aktivitet.
I bakterier er kromosomet (erne) ofte cirkulære og findes i en bestemt topologisk tilstand karakteriseret ved negativ supercoiling. Denne negative supercoiling er vigtig for DNA-replikation (og også for RNA-transkription) og er karakteristisk for bakterielt DNA. Det er DNA-gyrase, der introducerer denne negative supercoiling i DNA. Dette enzym, fra topoisomerasefamilien, er essentielt for overlevelse af bakterier, men har ingen ækvivalenter i eukaryoter. Der er antibiotika, der blokerer virkningen af DNA-gyrase, disse er aminocoumariner og quinoloner . For nylig er sidstnævnte blevet fortrængt af fluoroquinoloner , idet syntetiske molekyler gør det muligt at omgå mekanismerne for resistens over for quinoloner.
Andre molekyler blokerer DNA-replikation ved at indføre kovalente broer mellem nabobaser, enten på den samme streng eller mellem de to DNA-tråde. Disse broer deformerer DNA, kan forhindre åbning af tråde og blokere virkningen af forskellige enzymer, der virker på DNA. Dette har den særlige konsekvens af at forhindre progressionen af replikationsgaflen og repisomet og gør replikering derfor umulig.
Disse molekyler, som mitomycin eller actinomycin , selvom de har antibiotisk aktivitet på bakterier, bruges ikke som sådan hos mennesker, fordi de ikke er selektive og også virker på eukaryote cellers DNA. Deres evne til at bygge bro over vores DNA blokerer også replikationen af vores egne celler, hvilket også giver dem antimitotiske egenskaber hos mennesker. Af denne grund er de blevet brugt til kræftkemoterapi .
Endelig er der specifikke inhibitorer af bakteriel RNA-polymerase, som blokerer transkriptionen af gener og syntesen af messenger-RNA'er. Blandt disse antibiotika finder vi især rifampicin, der anvendes i dag i kombination med andre antibiotika til behandling af tuberkulose.
Protein syntese er en vigtig proces i levende celler . Den centrale aktør i denne proces, hvor messenger-RNA er translateres til protein er ribosomet , den celle organel som er ansvarlig for dette trin. Detaljerne i translationel mekanisme og ribosomer af bakterier er væsentligt forskellige fra eukaryoter. Der er et stort antal antibiotiske molekyler, der udnytter disse forskelle og er i stand til selektivt at blokere proteinoversættelse i bakterier, men ikke hos mennesker eller dyr.
Faktisk er ca. halvdelen af de antibiotika, der anvendes i terapi (med markedsføringstilladelse ), målrettet mod det bakterielle ribosom . Disse antibiotika er opdelt i flere klasser af forskellig kemisk art og virkningsmåde. De fleste interagerer med ribosomalt RNA . Endelig blokerer nogle antibiotika translation ved at hæmme virkningen af translationsfaktorer forbundet med ribosomet.
En anden vigtig klasse af antibiotika forstyrrer produktionen af essentielle metabolitter og blokerer syntesen af forskellige essentielle bestanddele i cellerne: lipider, aminosyrer, nukleotider.
En særlig vigtig vej, der ofte er målrettet, er folatsyntese ( vitamin B9 ). Dens derivater, især dihydrofolat og tetrahydrofolat, er involveret i reaktioner ved overførsel af grupper til et carbonatom (methyl, formyl) og især i methyleringsreaktioner . Disse reaktioner er essentielle for syntesen af thymin og følgelig for DNA . Disse folatafhængige kulstofoverførsler er også centrale for metabolismen af visse aminosyrer: methionin , glycin , serin og derfor indirekte i proteinsyntese.
Flere klasser af antibiotiske forbindelser målretter mod forskellige stadier af denne folatvej:
De sulfonamider og sulfanilamid er strukturelle analoger af p-aminobenzoesyre eller PABA. Sidstnævnte forbindelse er et af de elementer, der er involveret i syntesen af folat i bakterier og i planter. Sulfanilamid er en hæmmer af dihydropteroatsyntase og blokerer syntesen af dihydrofolat . De trimethoprim intervenerer nedstrøms i vejen, ved at hæmme syntesen af tetrahydrofolat fra dihydrofolatreduktase . Trimethoprim er selektivt for dihyrdrofolatreduktionen af bakterier og hæmmer ikke det humane enzym, hvilket gør det muligt for dets terapeutiske anvendelse som et antibiotikum (i modsætning til methotrexat , som hæmmer human dihydrofolatreduktase og bruges som et anticancerlægemiddel )
Af de tusinder af kendte antibiotika er kun lidt over hundrede effektive og anvendelige til medicinske anvendelser og udgør derfor en del af den moderne farmakopé . De andre er for giftige, for ustabile eller har utilstrækkelig biotilgængelighed hos mennesker. De nuværende anvendte antibiotika er oftest molekyler afledt af naturlige produkter, hvis struktur er blevet let modificeret for at forbedre deres terapeutiske egenskaber eller for at omgå resistensproblemer. Atter andre bruges ikke længere, fordi patogene bakterier er blevet resistente over for dem, for eksempel streptomycin, som tidligere blev brugt til behandling af tuberkulose.
Næsten halvdelen af de antibiotika, der anvendes i terapi, er målrettet mod det bakterielle ribosom, og ca. en fjerdedel af dem er beta-lactamer , der er målrettet mod syntesen af bakterievæggen. Hvis vi ser på recepterne, ser vi, at det er beta-lactamer (penicilliner og cephalosporiner), der er de mest anvendte antibiotika, især af praktiserende læger. I Frankrig repræsenterer de næsten to tredjedele af de dagligt definerede doser, der anvendes, foran makrolider (~ 15%).
Når man står over for en bakteriel infektion, afhænger valget af et antibiotikum, der skal bruges, af et sæt parametre. Der skal tages højde for to typer kriterier: dem, der er afhængige af selve den ansvarlige kim, og de, der afhænger af patienten og infektionsstedet. Den første er knyttet til de forskellige antibiotikas aktivitetsspektrum. Det er faktisk nødvendigt at bruge et molekyle, der er effektivt på kimen, der er ansvarlig for infektionen, især når det drejer sig om multiresistente bakterier. Den anden vedrører interaktionen mellem det antibiotiske lægemiddel og patienten. Dette vedrører for eksempel antibiotikumets evne til effektivt at nå infektionsstedet, eksistensen af en allergisk grund til visse antibiotika eller toksiciteten af den anvendte forbindelse (se nedenfor).
De forskellige tilgængelige antibiotika har varierede aktivitetsspektre, hvoraf nogle er mere aktive på grampositive eller gramnegative bakterier , på aerobe eller anaerobe bakterier eller på bakterier, der er i stand til at trænge ind i inficerede celler. For at bestemme de effektive antibiotika, især i tilfælde af svigt i førstelinjebehandlingen , udføres ofte en antibiogramtest : den ansvarlige kim dyrkes i en Müller-Hinton agarskål indeholdende flere antibiotiske pellets, som vil hæmme mere eller mindre udviklingen af mikroorganismen, som gør det muligt at sammenligne følsomheden af bakterier til et bestemt antibiotikum.
Ved svære eller vanskelige infektioner kan det være nødvendigt at bruge kombinationer af antibiotika (polyantibioterapier). Dette er især det aktuelle tilfælde til behandling af tuberkulose på grund af den resistens, der er erhvervet af Kochs bacillus, for hvilken der anvendes firdoblet terapi i den indledende fase: isoniazid , rifampicin , pyrazinamid og ethambutol .
Endelig, på grund af den gradvise fremkomst af multiresistente bakterier, er visse molekyler af den nyere generation reserveret til behandling af “vanskelige” infektioner, der er resistente over for de traditionelle behandlinger, der blev brugt i den første intention. Dette er især tilfældet med carbapenemer, såsom imipenem eller oxazolidinoner, såsom linezolid . Formålet med denne begrænsning er at forsinke spredningen af resistens over for disse nye forbindelser og derfor at forlænge effektiviteten af det tilgængelige terapeutiske arsenal.
Analysen af aktiviteten af et givet antibiotikum på en bakterie har ført til definitionen af et bestemt antal kvalitative og kvantitative parametre. Den første af disse er aktivitetsspektret, der definerer listen over bakteriearter, som et antibiotikum virker på. Spektret er specifikt for hvert antibiotikum og kan variere over tid efter fremkomsten af ny resistens hos forskellige bakteriearter. Det andet hovedkoncept i antibiotikabehandling er den mindste hæmmende koncentration eller MIC (MIC, for minimal hæmmende koncentration ). I praksis definerer vi CMI som koncentrationen minimum af antibiotikum til at inhibere (bakteriostase) helt bakterievækst, efter 18 til 24 timers kontakt ved 37 ° C . Dette kommer i flere variationer:
Vi definerer også den minimale bakteriedræbende koncentration (CMB), som er den laveste koncentration, der tillader at ødelægge eller dræbe (bakteriedræbende) 99,99% af bakterier efter 18 til 24 timers kontakt med antibiotikumet. MIC og CMB er karakteristiske for et antibiotikum for en given stamme. Analysen af den minimale bakteriedræbende koncentration og den mindste inhiberende koncentration (CMB / MIC) gør det muligt at karakterisere effekten af det undersøgte antibiotikum på en given bakteriestamme. Når CMB / MIC-forholdet = 1, siges antibiotikumet at være "absolut bakteriedræbende", hvis det er tæt på 1, siges det at antibiotikumet er "bakteriedræbende", hvis det er større end 2, siges antibiotikummet simpelthen " Bakteriostatisk ". På trods af bestræbelser på at standardisere metoderne til bestemmelse af MIC'er, forbliver der forskelle fra en forfatter til en anden, der er knyttet til variabiliteten af de anvendte eksperimentelle forhold: forskellige faktorer kan spille en rolle: Mediets sammensætning, inokulatets størrelse , forskellige stammer fænotyper osv.
Der er også andre parametre, der tjener til at karakterisere virkningen af et antibiotikum og især dets farmakologi hos patienten:
Flere mekanismer kan forklare bivirkningerne forbundet med at tage antibiotika, herunder:
Nogle antibiotika er ikke helt specifikke for bakterier og har en vis toksicitet på humane celler, især ved overdosering. Dette er især tilfældet for visse antibiotika, der er målrettet mod proteinsyntese og ribosomet, såsom aminoglycosider. Der er faktisk en temmelig stor funktionslighed mellem bakterienes ribosom og det, der er til stede i mitokondrierne hos dyr, hvilket ved høje doser kan føre til en hæmning af de mitokondriale ribosomer og derfor til en toksisk virkning. Denne mekanisme er ansvarlig for nefrotoksiciteten af aminoglycosider i en for høj dosis (se nedenfor).
Visse antibiotika kan også reducere immunsystemets effektivitet hos mus og ændre epitelceller hos mennesker.
Pulmonale manifestationerBronchospames, akut respirationssvigt Kan være forbundet med anafylaktoide reaktioner.
Immunallergisk interstitiel lungesygdom kan være forårsaget af beta-lactamer , sulfonamider eller cycliner . Akut alveolar pneumonitis forbundet med indtagelse af beta-lactamer eller cycliner er også beskrevet . De nitrofurantoïnes kan sjældent forårsage interstitiel lunge afskalning. Sulfonamider og beta-lactamer kan inducere leukocytoklastisk angeitis.
NyremanifestationerToksisk nefropati: der observeres akut tubulær nekrose , især forårsaget af aminoglycosider (prævalens mellem 7% og 25%, gentamicin (26%) er mere nefrotoksisk end tobramycin (12%)), cefalosporiner , amfotericin B (en nyredysfunktion observeres i 60% til 80% af tilfældene, men i høj grad er disse forstyrrelser forbigående) og polymyxiner , tubulointerstitielle nefropatier forårsaget af beta-lactamer , sulfonamider , rifampicin , fluoroquinoloner , glycopeptider og nitrofurantoiner .
Af immunallergisk nyresygdom kan være forårsaget af adskillige klasser af antibiotika. Den beta-lactam og rifampicin er oftest impliceret.
Bemærk krystalluri forårsaget af fluoroquinoloner eller sulfonamider , nitrofurantoiner og nyresten forårsaget af penicilliner , cephalosporiner , nitrofurantoiner eller sulfadiazin . Også beskrevet er glomerulonephritis induceret af rifampicin eller isoniazid eller ved at tage cycliner.
Neurologiske manifestationerDe aminoglycosider har en vestibulocochlear toksicitet. Dette er kumulativt og irreversibelt i tilfælde af langvarig behandling. Specifikt er der en vestibulotoksicitet i størrelsesordenen 15% af de behandlede patienter (nogle undersøgelser rapporterer en vestibulotoksicitet på 10% for streptomycin og 20% for gentamicin).
Intrakraniel hypertension kan være forbundet med indtagelsen af fluoroquinoloner , tetracycliner , nitrofurantoiner , sulfamethoxazol .
Neurosensoriske forstyrrelser er mulige efter indtagelse af fluoroquinoloner . Lad os påpege, at sjældent hydroxyquinolin kan forårsage sensoriske neuropatier såvel som optisk neuritis, og imidazol (som quinoliner er forbundet med til behandling af tarm-ameboser) kan i høje doser forårsage sensorisk neuropati.
Ikke specifikt kan søvnløshed og svimmelhed observeres efter at have taget mange klasser af antibiotika.
Hæmatologiske manifestationerSom andre stoffer kan antibiotika undertiden inducere hæmatologiske syndromer:
Cytopenier observeret med beta-lactamer , sulfonamider og er generelt reversible. Prævalensen af neutropeni induceret ved at tage beta-lactamer anslås til 1% hos patienter med normal leverfunktion og i en dosis på mindre end 10 dage. Bemærk de myelotoksiske virkninger af oxazolidinoner, især til langvarige behandlinger
Hæmolytisk anæmi (immun, G6PD-mangel) er beskrevet efter indtagelse af sulfonamider , cephalosporiner . Den sulfasalazin kan forårsage megaloblastisk anæmi
De sulfonamider kan forårsage agranulocytose , en hæmolytisk anæmi , en knoglemarvssuppression . Den chloramphenicol sjældent forårsager knoglemarvssuppression eller sideroblastisk anæmi.
Af koagulopati er beskrevet, især hypoprothrombinémies efter indtagelse af beta-lactamer , af cycliner, der også tager sulfa , til chloramphenicol .
Den dapson kan forårsage methæmoglobinæmi .
Ifølge en allergisk mekanisme kan antibiotika endvidere inducere et lægemiddeloverfølsomhedssyndrom , der generelt ledsages af eosinofili .
Lever manifestationerNogle af de bivirkninger, der er dokumenteret i leveren, inkluderer:
Cytolytisk hepatitis med ketolider , isoniazid , rifampicin ,
Kolestatisk hepatitis med amoxicillin-clavulansyre, erythromicin
Den fusidinsyre eller rifampicin kan forårsage hyperbilirubinæmi .
AllergierAntibiotika er blandt de lægemidler, som allergiske reaktioner er mest almindelige for. Dette er især tilfældet med beta-lactamer og makrolider. Allergi over for et af antibiotika i en familie gør det sandsynligt, at der er allergi over for andre antibiotika i samme klasse. På den anden side er der ingen grund til, at der er krydsallergier mellem molekyler i forskellige klasser, i betragtning af de vigtige forskelle i kemisk struktur, virkningsmåde og biotilgængelighed. Allergier over for penicilliner er særlig almindelige, men kan forsvinde efter flere år.
Allergiske manifestationer kan omfatte hududslæt ( udslæt ), urticaria , ødem , åndedrætsbesvær og mere sjældent mere alvorlige manifestationer ( angioødem , anafylaktisk chok osv.). Lad os angive den antabuseffekt, der kan være forårsaget af imidazoler .
FordøjelsessystemetKvalme, opkastning kan observeres med alle klasser af antibiotika.
Hos mennesker indeholder fordøjelseskanalen en vigtig kommensal tarmflora, der bidrager til fordøjelsesprocessen. Antibiotikabehandlinger og især dem, der anvender bredspektrede forbindelser, dræber ikke kun de patogene bakterier, der er ansvarlige for infektioner, men nogle af disse kommensale bakterier kollateralt. Dette fører til en kortvarig ubalance i fordøjelsesbakteriefloraen og kan således forårsage mere eller mindre alvorlige tarmtransitforstyrrelser, som generelt manifesteres ved diarré i hele behandlingsvarigheden.
Motor diarré ses hovedsageligt efter indtagelse af makrolider eller clavulansyre . De tetracykliner kan forårsage esophagitis
Mere sjældent og op til to måneder efter, at behandlingen er stoppet, kan dette også lette genkoloniseringen af fordøjelseskanalen af patogene bakterier. Nogle af disse bakterier vil sandsynligvis fremme milde eller alvorlige infektioner, for eksempel Clostridium difficile eller Klebsiella Oxytoca .
Administration eller forbrug af probiotika, såsom Lactobacillus og Bifidobacterium , kan reducere risikoen for at udvikle C. difficile infektion under antibiotikabehandling . Imidlertid har en sådan administration endnu ikke vist en signifikant virkning med hensyn til sygelighed og dødelighed fra alvorlige fordøjelsesinfektioner forårsaget af C. difficile (pseudomembranøs colitis). Disse “stoffer af mikrobiel oprindelse” har til fælles fraværet af demonstration af en specifik klinisk aktivitet.
Antibiotika og kræftEn epidemiologisk undersøgelse viste også, at indtagelse af antibiotika var statistisk forbundet med en beskeden, men signifikant stigning i risikoen for at få visse kræftformer hos deltagere, der havde gentagne recept på antibiotika. Denne stigning var 20 til 50% af den relative risiko sammenlignet med ikke-eksponerede mennesker (sammenlignet med 2300% for rygning i lungekræft). Disse undersøgelser viser også, at der ikke er nogen direkte årsagssammenhæng, og denne effekt forklares ikke klart.
Antibiotika og fedmeSpædbørn udsat for antibiotika i de første seks måneder af livet viser en stigning på 22% i risikoen for fedme senere i livet. Denne epidemiologiske undersøgelse antyder, at antibiotikabehandling eliminerer kommensale bakteriearter fra den menneskelige tarmmikrobiota, der er afgørende for ernæringsbalancen.
Når en population af bakterier udsættes for virkningen af et antibiotikum i sit miljø, undergår det selektionstryk , hvilket favoriserer de celler, der er bedst i stand til at modstå effekten af disse molekyler. Lidt efter lidt vælges således fremkomsten af genetiske modifikationer, der tillader et højere niveau af resistens. Virkningen af antibiotika på bakterier inducerer således en "accelereret" darwinistisk udviklingsproces, som kan observeres på en menneskelig tidsskala. De første antibiotika blev introduceret i slutningen af 1930'erne; og i dag har resistens over for disse første generations penicillinforbindelser, streptomycin, spredt sig meget i bakterier, så deres terapeutiske anvendelse er ophørt. Den følgende tabel viser datoerne for introduktion af de største familier af antibiotika i det terapeutiske arsenal og datoerne for udseende af den første resistens i kliniske stammer.
Antibiotikum | Introduktionsår | Udseende af den første modstand |
---|---|---|
Sulfonamider | 1936 | 1940 |
Penicillin G | 1943 | 1946 |
Streptomycin | 1943 | 1959 |
Chloramphenicol | 1947 | 1959 |
Tetracyclin | 1948 | 1953 |
Erythromycin | 1952 | 1952 |
Ampicillin | 1961 | 1973 |
Ciprofloxacin | 1987 | 2006 |
Mange antibiotika er naturlige produkter eller stammer fra naturlige produkter, ofte syntetiseret af bakterier selv for at eliminere deres konkurrenter i det omgivende miljø. Disse antibiotikaproducerende bakterier har generelt udviklet resistensmekanismer, der gør det muligt for dem at undgå virkningerne af den forbindelse, de producerer. Antibiotikaresistensgener eksisterede derfor ofte i den bakterielle biosfære, før de blev brugt af mennesker. Den mere eller mindre hurtige fremkomst af resistens i patogene organismer er derfor ikke overraskende, den er ofte knyttet enten til erhvervelse ved overførsel af en af disse resistensgener eller til en tilpasning af et af disse gener. Modstand mod modifikation af de anvendte molekyler . Således, den gradvise forbedring af beta-lactamer efter branche (cephalosporiner fx 1 m til 2 e derefter 3 th generation) blev ledsaget af en samtidig udvikling af beta-lactamaser, der gradvis tilpasset nye forbindelser, under indvirkning af selektionstryk.
Der er forskellige resistensmekanismer, nogle generelle, der virker mod et bredt spektrum af antibiotika, og andre meget specifikke for kun en. Der er også mekanismer for overførsel fra en art til en anden, som fremmer spredning af resistens, og som er præsenteret nedenfor. I alle tilfælde resulterer mekanismen i en stærkt reduceret virkning af antibiotikumet på dets mål eller i et tab af virkning af denne handling. Der er en lang række handlingsmekanismer, der kan grupperes i følgende brede kategorier:
Antibiotisk målmutationHvert antibiotikum virker ved at binde sig til et specifikt mål i cellen: væg, ribosom osv. Tilstedeværelsen af en modifikation efter en mutation ændrer bindingsstedet og forhindrer således binding af antibiotikumet. Det er en af mekanismerne for resistens over for streptomycin , et af de første antibiotika, der anvendes til behandling af tuberkulose . Det er også en af de vigtigste mekanismer for resistens over for rifampicin, som er et af de antibiotika, der erstattede streptomycin. Bakterielle RNA-polymerasemutationer observeres, som blokerer binding af rifampicin. Muterede aminosyrer er placeret tæt på bindingsstedet (se figur til højre).
Ændring af antibiotikumåletEt specifikt enzym påvirker en kovalent kemisk modifikation af målet, for eksempel en methylering, som inhiberer bindingen af antibiotika, som i det foregående tilfælde, men uden at der er nogen ændring af genomet. Denne type mekanisme findes i makrolidresistens , hvor der er en methylase, som giver resistens ved at modificere det ribosomale RNA på det antibiotiske bindingssted.
Antibiotisk målekspressionVed at producere mere af det målrettede makromolekyle er bakterierne i stand til at opretholde tilstrækkelig biologisk aktivitet til at vokse på trods af tilstedeværelsen af antibiotikumet.
Metabolisk bypassBakterierne aktiverer en alternativ metabolisk vej, der tager over fra den metaboliske vej, der er blokeret af antibiotikumet. Den biologiske funktion opretholdes således.
Ændring af antibiotikaMange resistente stammer udgør et enzym, der modificerer eller spalter det antibiotiske molekyle, hvilket gør det inaktivt. Det er den vigtigste resistensmekanisme mod β-lactaminer ( penicillin og cephalosporin-familien ), der involverer enzymer fra β-lactamase-familien .
Reduceret membranpermeabilitetBakterierne ”lukker” membranens porer, gennem hvilke antibiotikumet kommer ind i cellen. Disse porer består normalt af proteiner, der danner kanaler og kaldes poriner . Modstandsdygtige bakterier reducerer deres antal poriner.
Tilstrømning af antibiotikaBakterier er i stand til at fjerne antibiotika ved aktivt at pumpe dem ud af cellen, som bogstaveligt talt "spytter" giftige forbindelser ud. Det er en af de vigtigste resistensmekanismer i Pseudomonas aeruginosa , et opportunistisk patogen, der er ansvarlig for mange nosokomiale infektioner .
Uselvisk forsvarMeget resistente bakterier er i stand til at syntetisere indol i meget store mængder for at imødekomme følsomme bakteriers behov. Denne organiske forbindelse har en dobbelt funktion af resistens: udstrømning af antibiotika og aktivering af en metabolisk vej, der forhindrer syntesen af frie radikaler, som kan fremmes af antibiotikumet.
Vi kan tale om naturlig resistens, hvis alle stammer af den samme art er resistente over for et antibiotikum. Det er udtryk for en medfødt egenskab, der afspejler forebyggelse af adgang til målet eller fraværet af målet. Eksempel: uigennemtrængelighed af væggene i Gram-bakterier eller deres fravær af væg.
Denne type resistens opstår i vilde stammer, der aldrig har været i kontakt med et antibiotikum.
Erhvervet resistens opstår, når et individ fra en population af normalt modtagelige bakterier bliver resistente. Denne resistens giver den en selektiv fordel, der gør det muligt at formere sig i nærværelse af antibiotikum, mens de andre hæmmes eller dræbes. Udseendet af resistens er normalt en konsekvens af en mutation, der vises i kromosomet , hvorfor vi taler om kromosomal resistens. Under normale forhold er udseendet af mutation en spontan proces med variable udseendefrekvenser mellem 10 −6 og 10 −9 , afhængigt af antibiotikumet, stammen og resistensmekanismens art. Det er en sjælden begivenhed. Antibiotikumet er ikke det mutagene middel, det vælger kun mutanter, der er blevet resistente. Dette kan føre til samtidig resistens over for en hel familie af antibiotika .
Mutationen kan for eksempel forekomme i genet, der koder for det protein, der er målrettet mod antibiotikumet. Det mutante protein binder ikke længere antibiotikumet også, hvilket ikke længere kan virke.
Mutationerne vises uafhængigt, så risikoen ved samtidig valg af multipel resistens over for flere antibiotika ved spontan mutation er meget lav. Dobbelt modstand øger sandsynligheden for resistens synes at hvert molekyle, det vil sige 10 -12 til 10 -18 .
Kromosomresistens er generelt stort set begrænset til den art, hvor den forekommer, da den ikke let kan overføres til en anden celle på grund af manglen på en specifik overførselsmekanisme.
PlasmidiskDe plasmider er små DNA cirkulære stand til at replikere autonomt i bakterier, ved siden af kromosomet. De naturlige plasmider bærer generelt et bestemt antal gener og især gener til resistens over for antibiotika såvel som overføringsgener, der tillader passage af plasmidet fra en bakterie til en anden. Denne overførsel udføres normalt ved konjugering , en proces, hvorved den transmitterende bakterie fremstiller en pilus , en slags hul filament, gennem hvilken plasmidets DNA injiceres for at passere ind i en anden bakteriecelle. Syntesen af pilus er generelt også under kontrol af gener, der bæres af plasmidet.
Det kan være en overførsel mellem bakterier af samme art, men også mellem bakterier fra nærliggende arter. Denne konjugeringsmekanisme er en meget effektiv aktiv DNA-overførselsmekanisme og muliggør hurtig spredning af resistens. Ofte er flere resistensgener grupperet på det samme plasmid, som således overføres fra celle til celle.
Det første tilfælde af resistens blev observeret i 1951 hos en japansk patient. Han led af en Shigelle- infektion (en enterobakterie , dvs. en gram-negativ, mobil bacillus). Shigella forårsagede dysenteri, som kunne helbredes af sulfonamider, men det var blevet resistent over for disse sulfonamider. Forskere har vist, at denne resistens ledsages af in vitro- resistens over for andre antibakterielle stoffer.
De isolerede fra fordøjelseskanalen hos andre patienter, stammer af Escherichia coli (en anden Enterobacterium, udbredt i vand, jord, mælk og afføring), som havde erhvervet modstand mod sulfonamider ved vandret overførsel mellem de to arter.
Der er andre DNA-overføringsmekanismer mellem bakteriearter, der tillader spredning af antibiotikaresistensgener mellem bakterier. Disse mekanismer er imidlertid ikke specifikke for plasmider og kan også være involveret i overførslen af kromosomal resistens.
Den pneumokokker ( Streptococcus pneumoniae ) har udviklet resistens ved modifikation af en membran-protein, hvor penicilliner (PLP) binder, som kræver højere doser af antibiotika (typisk, amoxicillin ) eller endog kræver ordination af et cephalosporin af 3 th generation (ofte ceftriaxon ) . Modstand i Frankrig er dokumenteret siden 1978 . I 2000 var der omkring 50% resistente stammer, især i store byer. Modstand mod Streptococcus pneumoniae overvåges i Frankrig af National Reference Center for Pneumococci, AP-HP European Hospital Georges-Pompidou , og det offentliggør sin rapport i Weekly Epidemiological Bulletin eller BEH (se link nederst i artiklen).
De meti-resistente stafylokokker , især formidable, er ufølsomme over for penicilliner (i dem også ved modifikation af deres PLP), men også ved produktion af en beta-lactamase og en meticilinase. Meti-R stafylokokinfektioner er typisk alvorlige nosokomiale infektioner, der er ansvarlige for høj dødelighed. Glykopeptider er et klassisk terapeutisk alternativ. Produktionen af beta-lactamase vedrører flere bakteriestammer: gonokokker , haemophilus influenzae , anaerober , enterokokker .
Eksperter kritiserer i denne sammenhæng receptet nogle gange for let (hyppigt) visse antibiotika ( overrecept ), også når de er ineffektive (mod f.eks. Virussen ).
Fænomenet vil også blive forstærket:
Den antibiotika-resistens har ført epidemiologer og sundhedsmyndigheder til at anbefale en mere rationel anvendelse af antibiotika (lidt ligesom den samordnede internationale forvaltning af WHO medicin mod malaria ).
Antibiotika har ingen virkning på vira ; nogle gange ordineres disse dog i tilfælde af, at kroppen svækkes for at forhindre, at den bliver sårbar over for sekundære bakterieinfektioner. Der er dog mange læger (i Frankrig), der rutinemæssigt ordinerer antibiotika til virale tilstande , når de ikke vil være effektive, og de forstærker kun bakteriens modstandsdygtighed over for antibiotika.
Denne resistens over for antibiotika bliver meget bekymrende, den er genstand for regelmæssige advarsler fra statslige og internationale agenturer. For eksempel :
I 2015 blev Burden BMR-undersøgelsen af sygdomme og dødelighed af infektioner forårsaget af multiresistente bakterier over for antibiotika i Frankrig offentliggjort af Institut National de la Veille Sanitaire i 2012. Denne undersøgelse beløber sig til 158.000 (127.000 til 245.000) BMR-infektioner der opstod i 2012, herunder næsten 16.000 invasive infektioner. MRSA og Enterobacteriaceae resistente over for C3G'er var ansvarlige for 103.000 (90.000 til 172.000) infektioner eller 65% (70 til 75%) af det samlede antal. Antallet af dødsfald, der tilskrives disse infektioner, var 12.500 (11.500 til 17.500), hvoraf 2.700 var knyttet til invasive infektioner.
I 1997 var 48% af det samlede europæiske salg af antibiotika beregnet til veterinær brug . I 2013 er ifølge WHO mindst 50% af verdens antibiotika beregnet til dyr.
Antibiotika kan anvendes i dyrehold som veterinærlægemidler til helbredende eller forebyggende formål såvel som til "vækstfaktorer":
Disse antibiotiske tilsætningsstoffer til dyrefoder er blevet forbudt i Europa siden 1 st januar 2006(Sverige havde forbudt det siden 1986) men stadig godkendt til forebyggende og helbredende formål, især kollektivt for en gruppe af dyr, på grund af promiskuiteten i industriel avl, der gør det umuligt at behandle individuelt. De er godkendt i Canada, men landmænd i fjerkræsektoren har besluttet at stoppe med at bruge dem; de er også autoriserede i USA.
Forbrug i verden699,09 t antibiotika blev solgt i 2013 til dyr (1,25 til husdyrsædere, 98,75% for husdyr), det laveste volumen siden 1999 (start af den nationale overvågning af antibiotikasalget) med et fald på 46,7%. Dette fald i volumen skal afvejes med det faktum, at nyere antibiotika er mere aktive med lavere doser. Dette er grunden til, at dyrs eksponering for antibiotika beregnes med ALEA-målet (Animal Level of Exposure to Antimicrobials), der tager højde for doseringen (varighed og dosis af behandlingen) af dyr af en art under antibiotika (behandlet med kropsvægt), som er divideret med massen af den samlede berørte dyrepopulation (muligvis behandles). Således betyder en ALEA på 0,305 for kvæg, at de antibiotiske behandlinger behandlet med 35% af kvægets levende vægt, indekset kan derfor være større end 1 afhængigt af antallet og varigheden af behandlingerne. Eksponeringen i 2013 faldt 5,5% i forhold til 1999, alle arter tilsammen, men steg især for kvæg (+ 14,7%) og fjerkræ (+ 30%), mens den faldt for svin (-25%) og kaniner (-50%) .
Kvæg | Orale kalve | Katte og hunde | Heste | Fiskene | Kaniner | Får og geder | Svin | Fjerkræ | Andet | Total | |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Levende vægt behandlet (tonnage) | 2 839 593 | 525,249 | 104.770 | 108,806 | 8.027 | 273 824 | 231 361 | 2.730.607 | 2.043.147 | 18.300 | 8 363 438 |
ALEA | 0,305 | 2.628 | 0,668 | 0,366 | 0,178 | 2.701 | 0,404 | 0,951 | 0,117 | 0,525 | 0,550 |
Hvert år kontrollerer Generaldirektoratet for fødevarer mere end 20.000 prøver af animalske produkter eller af animalsk oprindelse for at lede efter spor af veterinærmedicinske rester.
I slutningen af 2017 blev en Adelie-sammenslutning oprettet af seks professionelle veterinærorganisationer til at styre udvekslingen af data (data om bortskaffelse af antibiotika) mellem veterinærfaget og DGAL . Denne IT-platform skal afspejle dyrlægernes "forretningsprocesser" for alle deres aktiviteter efter et dekret (fra1 st april 2017), der især har til formål at vurdere de mængder antibiotika, der overføres af modtagerne af veterinærlægemidlet.
Og i starten af 2018 for at begrænse overdreven brug af antibiotika i dyrehold oprettede Toulouse National Veterinary School (ENVT) og National Institute for Agronomic Research (Inra) en enhed for "Terapeutiske innovationer og resistens" (InTheRes, baseret i Toulouse) , dedikeret til søgen efter innovative alternativer under ledelse af professor Alain Bousquet-Mélou.
Antibiotikaresistens resulterer også i passage af resistente gener til mennesker (forurening af vand og jord ved ekskrementer, madlavning ikke stærk nok til at ødelægge dem) og tilstedeværelsen af antibiotika i kødet, hvis den lovlige deadline for afslutningen af behandlingen før slagtning ikke var observeret. Ifølge Generaldirektoratet for Fødevarer skete dette allerede med mindre end en positiv prøve i to hundrede i 1998 (hvilket ikke er ubetydeligt på nationalt plan).
Der er få alternativer til antibiotika.
Den bakteriofager er baseret drug cocktails af fager eller bakteriofager , vira, der tilsigtede bakterier fortære. De blev opdaget af den franske Félix d'Hérelle i 1916 og blev straks brugt, især til at behandle de sårede under første verdenskrig indtil fremkomsten af antibiotika, der var lettere at bruge og som erstattede dem. Bakteriofagiske stoffer er dog stadig i brug i den tidligere sovjetblok. Den fagterapi er genstand for megen forskning i hele verden. I Frankrig kan de kun ordineres inden for rammerne af en ATUn (midlertidig autorisation til nominel brug).
Der er en synergi, når antibiotikabehandling og bakteriofagbehandling kombineres.
Nature Microbiology offentliggjorde en 2016-undersøgelse af brugen af mikroskopiske stjerneformede polymerer til at dræbe antibiotikaresistente bakterier. Disse SNAPP ( strukturelt nanotekniske antimikrobielle peptidpolymerer ) er dannet af korte proteinkæder. De har vist sig at være effektive til at ødelægge gramnegative bakterier. Polymeren var derimod uskadelig for organismen. Det ville ikke inducere resistens i mikrober.
En nylig opdagelse af et molekylært værktøj, der oprindeligt blev fundet i bakterier, kunne vise sig at være et terapeutisk håb. CRISPR- teknologi bruger et enzym kaldet Cas9, der fungerer som en molekylær saks, der kan skære specifikke sekvenser i DNA . Enzymet er i stand til at finde en målsekvens i kraft af et guide-RNA, der kan konstrueres til at matche den målsekvens, som man ønsker at redigere.
Ideen ville derfor være at designe et CRISPR-system, der kun målretter mod bakterieresistensgener for at fjerne de dele af genomet, der er ansvarlige for antibiotikaresistens. Det stærke ved denne metode er, at det ville gøre det muligt konstant at tilpasse sig de nye resistensgener, der vises med udviklingen af bakterier. Undersøgelser tyder på, at denne teknologi kunne overvinde modstanden mod methicillin i staph ( Staphylococcus aureus ) MRSA , der er ansvarlig for infektioner på hospitaler.
Denne lovende metode er ikke kun effektiv, men også billig. For eksempel kommer omkostningerne forbundet med de varer, der er nødvendige for at køre et CRISPR-baseret eksperiment, til en pris på omkring tredive dollars mod en årlig pris i USA på tredive milliarder dollars for at helbrede infektioner forbundet med bakterieresistens over for antibiotika.
Andre antibiotika, kaldet eligobiotika (fra det latinske eligo , vælg, vælg), ville kun være i stand til at ødelægge visse udvalgte bakterier i modsætning til antibiotika, der angriber større klasser af bakterier. Især kunne de eliminere bakterier, der er blevet resistente over for traditionelle antibiotika på en målrettet måde.
Siden antikken har vi været i stand til empirisk at ty til forme, der udvikler sig på brød, sojabønner ... til behandling af infektioner; Det var imidlertid efter vedtagelsen af teorien om bakterier, derefter under fremdrift af evolutionsteorien, at historien om, hvad der skulle kaldes antibiotika, virkelig begyndte: mikroorganismerne, der var blevet identificeret som årsager til sygdom, begyndte forskere at se for stoffer, der helt eller delvist kunne hæmme dets udvikling. Spredningen af antibiotika fra slutningen af 1940'erne havde en betydelig indvirkning på befolkningens helbred, medicinsk praksis og videnskabelig forskning. Deres anvendelse i veterinærmedicin såvel som i landbruget førte til lige så betydelige ændringer.
Visse observationer, tilfældige eller provokerede, fik forskellige forskere til at identificere harmløse bakterier, der kunne modsætte sig udviklingen af patogene bakterier. Allerede i 1877 observerede Pasteur og Jules Joubert, at injektion af rotter med en opløsning indeholdende miltbrand såvel som forskellige jordbakterier ikke førte rotterne til at udvikle miltbrand. Gennem dette arbejde gav Pasteur den første klare og utvetydige beskrivelse af den mikrobielle antagonisme, som andre havde været i stand til at indikere for ham. Derudover så han de terapeutiske muligheder for dette fænomen J.-A. Auzias-Turenne , der døde i 1870, havde allerede anbefalet brugen af mikrobielle antagonismer til terapeutiske formål. Hans ideer om dette emne kan findes i hans postume arbejde La Syphilisation . I 1885 behandlede Arnaldo Cantani tilfælde af lungetuberkulose ved at sprøjte lungerne med Bacterium termo. I 1887 viste Rudolf Emmerich, at dyr, som tidligere var blevet injiceret med streptokokker , ikke udviklede kolera. I 1888 viste Victor Babeş , at visse saprofytiske bakterier hæmmede udviklingen af Mycobacterium tuberculosis. I 1889 viste Bouchard, at injektionen af Pseudomonas aeruginosa forhindrede udviklingen af miltbrand hos rotter.
Det var i 1888, at et antibakterielt stof blev ekstraheret fra Bacillus pyocyaneus af E. von Freudenreich. I 1889 udførte Rudolf Emmerich og Oscar Löw kliniske forsøg med et antibiotikum, pyocyanase produceret af Bacillus pyocyaneus, en bakterie, der nu kaldes Pseudomonas aeruginosa . Ustabil og giftig blev stoffet opgivet (men havde nogle anvendelser i form af salve til dermatoser).
Flere hundrede eksempler på mikrobiel antagonisme blev således bragt i lyset uden en praktisk opfølgning. Dette skyldes til dels opmærksomheden på en anden forskningsvej, kemoterapi, efter opdagelsen af arsphenamin ( Salvarsan ). Derudover syntes brugen af bakteriofager , der blev opdaget i 1917 af Félix d'Hérelle og straks anvendt til terapeutiske formål, også en lovende vej.
Hvis udtrykket antibiose blev foreslået i 1889 af Paul Vuillemin, i modsætning til fænomenet symbiose, for at beskrive fænomenet antagonisme mellem to mikrobielle arter, drøftes faderskabet af udtrykket antibiotikum (i adjektiv eller substantiv form): noget kredit René Dubos (fra 1940), anden Selman A. Waksman (i 1941 efter hans opdagelse af streptomycin, som han beskrev som et ”antibiotikum”, selv så tidligt som i 1932).
Waksman foreslog i 1947 følgende definitioner for at reducere tvetydighederne i betydningen af udtrykket antibiotikum:
Syntes af syntetiske antibiotika førte til en ny definition, der blev beskrevet i 1957 af Turpin og Velu:
"Enhver kemisk forbindelse, produceret af en levende organisme eller produceret ved syntese, med en høj kemoterapeutisk koefficient, hvis terapeutiske aktivitet manifesterer sig ved meget lave doser på en specifik måde ved inhibering af visse vitale processer med hensyn til vira mikroorganismer eller endog visse celler fra flercellede væsener. "
Vi vil bemærke i denne definition, at der er tale om anvendelser, der ikke kun er beregnet til bakterier, men også til vira og endda multicellulære væsener, som kunne overraske så meget de nylige kampagner, der var beregnet til offentligheden - i det mindste i Frankrig - mindede udelukkende destinationen. . I dag eksisterer flere definitioner sammen, de adskiller sig ved tilstedeværelsen eller fraværet af begreberne selektiv toksicitet, af bakteriel oprindelse og begrænsning af mål til kun bakterier.