Geldanamycin

Geldanamycin
Geldanamycin.svg
Struktur af gladanamycin
Identifikation
N o CAS 30562-34-6
N o RTECS LX8920000
PubChem 5288382
ChEBI 5292
SMILE CO [C @ H] 1C [C @ H] (C) CC2 = C (OC) C (= O) C = C (NC (= O) \ C (C) = C \ C = C / [C @ H] (OC) [C @@ H] (OC (N) = O) \ C (C) = C \ [C @ H] (C) [C @ H] 1O) C2 = O
PubChem , 3D-visning
InChI Std. InChI: 3D-visning
InChI = 1S / C29H40N2O9 / c1-15-11-19-25 (34) 20 (14-21 (32) 27 (19) 39-7) 31-28 (35) 16 (2) 9- 8-10-22 (37-5) 26 (40-29 (30) 36) 18 (4) 13-17 (3) 24 (33) 23 (12-15) 38-6 / t 8-10,13 - 15,17,22-24,26,33H, 11-12H2,1-7H3, (H2,30,36) (H, 31,35) / b10-8-, 16-9 +, 18-13 + / t15 -, 17 +, 22 +, 23 +, 24-, 26 + / m1 / s1
Std. InChIKey:
QTQAWLPCGQOSGP-KSRBKZBZSA-N
Kemiske egenskaber
Brute formel C 29 H 40 N 2 O 9
Molar masse 560,6359 ± 0,0291  g / mol
C 62,13%, H 7,19%, N 5%, O 25,68%,
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet.

Den geldanamycin er et antibiotikum af familien af ansamycin til benzoquinon som inhiberer protein Hsp90 ved at besætte bindingssted af ADP / ATP . Dette protein spiller en vigtig rolle i reguleringen af cellecyklussen , væksten og overlevelsen af ​​celler i lyset af stimuli, især termiske stimuli, apoptose , angiogenese og onkogenese .

Geldanamycin er fundet i Streptomyces hygroscopicus , en bakterie af slægten Streptomyces . Dette er et polyketid makrocyklus syntetiseret ved polyketidsynthase af typen I . Genene gelA, gelB og gelC koder for polyketidsyntasen. Sidstnævnte fyldes først med 3-amino-5-hydroxybenzoesyre (AHBA) og bruger derefter malonyl-CoA , methylmalonyl-CoA og methoxymalonyl-CoA til at producere progeldanamycin, en forløber for geldanamycin. Dette mellemprodukt gennemgår derefter flere trin for at producere geldanamycin, såsom hydroxylering , methylering , carbamylering og oxidation .

Geldanamycin inducerer, i tumorceller, nedbrydningen af ​​proteiner, der er ændret ved mutationer, især i forhold til Src- genet , Philadelphia-kromosomet og p53- faktoren , fortrinsvis til normale proteiner. Denne effekt formidles af Hsp90-proteinet. Trods dens potentiale antitumor vigtig geldanamycin har flere væsentlige ulemper, der forhindrer dens anvendelse som en medicin , navnlig hepatotoksicitet , som førte til udviklingen af tilsvarende substitueret på carbonatomet n o  17: den TANESPIMYCIN (17-AAG) og alvespimycine (17 -DMAG) .

Noter og referencer

  1. Sigma-Aldrich ark af forbindelsen Geldanamycin fra Streptomyces hygroscopicus ≥ 98% (HPLC), pulver , hørt 23. august 2013.
  2. beregnet molekylmasse fra "  Atomic vægte af elementerne 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  3. (i) Theodor W. Schulte, Akinaga Shiro Shiro Soga, William Sullivan, Bridget Stensgård David Toft, og Leonard M. Neckers4 , "  Antibiotic radicicol binder til den N-terminale domæne af Hsp90 betydelige biologiske og deler aktiviteter med geldanamycin  " , Cell Stress Chaperones , vol.  3, n o  2 Juni 1998, s.  100-108 ( læs online ) DOI : 10.1379 / 1466-1268 (1998) 003 <0100: ARBTTN> 2.3.CO; 2 PMID 9672245
  4. (in) Weiqing He, Linzhuan Wu Qunjie Gao Yu Du og Wang Yiguang , "  Identifikation af biosyntetiske gener relateret til AHBA Geldanamycin Biosyntese i Streptomyces hygroscopicus 17997  " , Current Microbiology , vol.  52, nr .  3, Marts 2006, s.  197-203 ( læs online ) DOI : 10.1007 / s00284-005-0203-y
  5. (in) Woncheol Kim, Dongho Lee, Seong Su Hong, Zhu Na, Jin Chul Shin, Su Heun Roh Cheng Zhu Wu, oksik Choi Kyeong Lee Yue-Mao Shen Sang-Gi Paik, Jung Joon Lee Young-Soo Hong , “  Rational Biosynthetic Engineering for Optimization of Geldanamycin Analogues  ” , ChemBioChem , bind.  10, nr .  7, 4. maj 2009, s.  1243-1251 ( læs online ) DOI : 10.1002 / cbic.200800763
  6. (i) Dongho Lee, Kyeong Lee, Xing Fu Cai Nguyen Tien Dat, Shanthaveerappa K. Boovanahalli, Mijeoung Lee Jin Chul Shin, Woncheol Kim Jae Kap Jeong, Jong Suk Lee, Choong-Hwan Lee, Jeong-Hyung Lee, rol- Soo Hong og Jung Joon Lee , "  Biosyntese af Heat-Shock Protein 90 Inhibitor Geldanamycin: New Insight into the Formation of the Benzoquinone Moiety  " , ChemBioChem , vol.  7, nr .  2 6. februar 2006, s.  246-248 ( læs online ) DOI : 10.1002 / cbic.200500441