Ivacaftor

Ivacaftor
Identifikation
DCI ivacaftor
IUPAC navn N - (2,4-di- tert- butyl-5-hydroxyphenyl) -4-oxo-1,4-dihydroquinolin-3-carboxamid
N o CAS 873054-44-5
N o ECHA 100,226,211
ATC-kode R07AX02
PubChem 16220172
ChEBI 66901
SMILE O = C \ 2c1c (cccc1) N / C = C / 2C (= O) Nc3cc (O) c (cc3C (C) (C) C) C (C) (C) C
PubChem , 3D-visning
InChI InChI: 3D-visning
InChI = 1S / C24H28N2O3 / c1-23 (2,3) 16-11-17 (24 (4,5) 6) 20 (27) 12-19 (16) 26-22 (29) 15- 13-25-18-10-8-7-9-14 (18) 21 (15) 28 / h7-13.27H, 1-6H3, (H, 25.28) (H, 26.29)
Std. InChI: 3D-visning
InChI = 1S / C24H28N2O3 / c1-23 (2,3) 16-11-17 (24 (4,5) 6) 20 (27) 12-19 (16) 26-22 (29) 15- 13-25-18-10-8-7-9-14 (18) 21 (15) 28 / h7-13.27H, 1-6H3, (H, 25.28) (H, 26.29)
Std. InChIKey:
PURKAOJPTOLRMP-UHFFFAOYSA-N
Udseende komprimeret
Kemiske egenskaber
Brute formel C 24 H 28 N 2 O 3   [isomerer]
Molar masse 392,4907 ± 0,0225  g / mol
C 73,44%, H 7,19%, N 7,14%, O 12,23%,
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet.

Den 'ivacaftor (Kalydeco firmanavn, udviklet som VX-770) er et stof forstærker af CFTR , godkendt til patienter med cystisk fibrose med G551D mutationen, der repræsenterer 4-5% af tilfældene.

Ivacaftor blev udviklet af Vertex Pharmaceuticals i samarbejde med Cystic Fibrosis Foundation , en amerikansk sammenslutning til bekæmpelse af cystisk fibrose.

Handlingsmåde

Den cystisk fibrose er en genetisk sygdom, der forårsager ændringen af et protein kaldet CFTR ( cystisk fibrose transmembran konduktans regulator ), der regulerer passagen af fluider gennem cellerne, der påvirker sammensætningen af sved, fordøjelsesvæsker samt slim. Ændringen af ​​proteinet er forårsaget af en DNA- mutation . Dette kan findes forskellige steder i DNA, som vil forstyrre forskellige funktioner i DNA'et. G551D er karakteriseret ved en dysfunktion af CFTR-proteinet på celleoverfladen. I dette tilfælde leveres proteinet godt til overfladen af ​​epitelcellerne, men det kan ikke transportere chloridionerne gennem kanalen. Ivacaftor, en potentiator af CFTR, forbedrer transporten af ​​disse ioner gennem ionkanalen.

Indikationer

Ivacaftor har modtaget markedsføringstilladelse i USA såvel som i Frankrig og visse lande i EU for patienter på seks år og ældre med cystisk fibrose i G551D-mutationen.

Kliniske tests

I fase 3-undersøgelsen blev der observeret en forbedring i FEV1 på 10,6% over en periode på 24 uger og med 10,5% over 48 uger hos patienter med G551D-mutationen.

I kombination med lumacaftor forbedrer det resultaterne af spirometri hos patienter med den homozygote F508del- mutation og reducerer antallet af forværringer af sygdommen.

Bivirkninger

De mest rapporterede effekter er mavesmerter (15,6% vs. 12,5% for placebo), diarré (12,8% vs. 9,6%), svimmelhed (9,2% vs. 1,0%), udslæt (12,8% vs. 6,7%).

Farmakokinetik

Fordeling

Biotransformation

Eliminering

Noter og referencer

  1. beregnet molekylmasse fra "  Atomic vægte af elementerne 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (i) Jones AM, JM Helm, "  Emerging behandlinger ved cystisk fibrose  " , Drugs , Vol.  69, nr .  14,oktober 2009, s.  1903–10 ( PMID  19747007 , DOI  10.2165 / 11318500-000000000-00000 )
  3. (i) McPhail GL, JP Clancy, "  ivacaftor: den første behandling, der virker på de primære årsager til cystisk fibrose  " , Drugs Today , vol.  49, nr .  4,April 2013, s.  253–60 ( PMID  23616952 , DOI  10.1358 / dot.2013.49.4.1940984 )
  4. (in) "  Fase 3-undersøgelse af VX-770 viser markeret forbedring i lungefunktion blandt mennesker med cystisk fibrose med G551D-mutation  " , Cystisk fibrose Foundation,23. februar 2011
  5. (in) Eckford PD, Li C, Ramjeesingh million Bear EC "  Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) potentiator VX-770 (ivacaftor) åbner den defekte kanalport af mutant CFTR i et fosforyleringsafhængigt mål ATP-uafhængig måde  " , J. Biol. Chem. , Vol.  287, nr .  44,oktober 2012, s.  36639–49 ( PMID  22942289 , DOI  10.1074 / jbc.M112.393637 )
  6. (en) Van Goor F, Hadida S, Grootenhuis PD, Burton B, Cao D, Neuberger t, Turnbull A, Singh A, Joubran J Hazlewood A, Zhou J, McCartney J, Arumugam V, Decker C., Yang J, Young C, Olson ER, Wine JJ, Frizzell RA, Ashlock M, Negulescu P, “  Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770  ” , Proc. Natl. Acad. Sci. USA , bind.  106, nr .  44,november 2009, s.  18825-30 ( PMID  19846789 , PMCID  2773991 , DOI  10.1073 / pnas.0904709106 )
  7. (in) Sloane AP, Rowe SM "  Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein repair as a terapeutic strategy in cystic fibrosis  " , Curr Opin Pulm Med , Vol.  16, nr .  6,november 2010, s.  591–7 ( PMID  20829696 , DOI  10.1097 / MCP.0b013e32833f1d00 )
  8. (i) Accurso FJ Rowe SM Clancy JP Boyle MP Dunitz JM, Durie PR, Sagel SD, Hornick DB Konstan MW, Donaldson SH, Moss RB, Pilewski JM, Rubenstein RC Uluer AZ, Aitken ML Freedman SD, Rose LM, Mayer- Hamblett N, Dong Q, Zha J, Stone AJ, Olson ER, Ordoñez CL, Campbell PW, Ashlock MA, Ramsey BW, “  Effekt af VX-770 hos personer med cystisk fibrose og G551D-CFTR-mutation  ” , N Engl J Med . , Vol.  363, nr .  21,november 2010, s.  1991-2003 ( PMID  21083385 , PMCID  3148255 , DOI  10.1056 / NEJMoa0909825 )
  9. Udvalget for humanmedicinske lægemidler (CHMP), "  Kalydeco, INN-Ivacaftor, bilag I  : Sammendrag af produktets egenskaber  " [PDF] , Det Europæiske Lægemiddelagentur
  10. (in) "  Fase 3 STRIVE-undersøgelse af VX-770 viste holdbare forbedringer i lungefunktion (FEV1) og andre sygdomsforanstaltninger blandt mennesker med en specifik type cystisk fibrose (NASDAQ: VRTX)  " , Vertex Pharmaceuticals Incorporated6. juni 2011
  11. Wainwright CE, Elborn JS, Ramsey BW et al. Lumacaftor - Ivacaftor hos patienter med cystisk fibrose homozygot for Phe508del CFTR , N Engl J Med, 2015; 373: 220-231

Se også

Relaterede artikler

eksterne links