Ugi's reaktion

I organisk kemi er Ugi-reaktionen en multikomponentreaktion , der involverer en keton eller aldehyd , amin , isonitril og carboxylsyre til dannelse af et bisamid .

Reaktionen er opkaldt efter Ivar Karl Ugi , som var den første til at registrere den i 1959.

Fysiske egenskaber

Ugi reaktion.

Reaktionen er exoterm og forekommer generelt inden for få minutter efter tilsætningen af ​​isonitrilen. Høje koncentrationer (0,5M - 2,0M) af reagenser giver de bedste udbytter. Af polære opløsningsmidler og aprotiske, såsom DMF, fungerer godt såvel som andre typer såsom methanol og ethanol . Denne ukatalyserede reaktion har et højt atomudbytte  (en) , mens kun et vandmolekyle går tabt såvel som et højt kemisk udbytte .

Produkterne fra reaktionen er muligvis analoger med proteiner  (en) , det er genstand for flere forsøg på enantioselektivitet for at opnå det ønskede produkt i større andel end dets spejlbillede. Dette lykkedes også i 2018.

Reaktion

En af de mulige reaktionsmekanismer er illustreret nedenfor:

Hypotetisk reaktionsmekanisme for Ugi-reaktionen.

Aminen 1 og ketonen 2 danner iminen  (en) 3 med tab svarende til et vandmolekyle. Proton udveksling med carboxylsyre 4 aktiverer iminium 5 ion for nukleofil addition af isonitril 6 med nitrilium 7 ion . En anden nukleofil addition finder derefter sted med carboxylsyren anion 8 . Det sidste trin er en Mumm-omlejring med overførslen af R4- acylgruppen fra ilt til nitrogen . Alle trin er reversible (da) bortset fra Mumm-omlejring.  

En parallel kan trækkes med reaktionen Passerini  (en) (uden amin), hvor isonitrilen reagerer direkte med carbonylgruppen. Desuden kan denne reaktion konkurrere med Ugi-reaktionen og blive en årsag til urenheder.

Variationer

Anvendelsen af ​​forbindelser i en bi-funktionel reaktion (eller 2 funktioner?) Øger mangfoldigheden af ​​de opnåede produkter. På denne måde fører flere kombinationer til produkter med interessante kemiske strukturer. Ugi-reaktionen er blevet brugt i kombination med en intramolekylær Diels-Ald-reaktion i en syntese? proces? i flere faser langstrakte. En af de resulterende reaktioner (eller egne reaktioner?) Er Ugi-Smiles med carboxylsyrekomponenten, som erstattes af en phenol. I denne reaktion erstattes Mumms omlægning af Smiles. En anden kombination med en anden behandling? er den med Buchwald-Hartwig-reaktionen. I Ugi-Heck's kobling? Heck aryl forekommer i anden fase.

Ansøgninger

Ugi-reaktionen er en af ​​de første kemiske reaktioner, der anvendes eksplicit til udvikling af kemiske biblioteker . Dette er konfigurationer af forbindelser, der kan testes gentagne gange. Ved hjælp af principper for kombinatorisk kemi gør Ugi-reaktionen det muligt at syntetisere et stort antal forbindelser i en enkelt reaktion ved kombinationen af ​​en række ketoner (eller aldehyder), aminer, isocyanider og carboxylsyrer. Disse kemiske biblioteker kan bruges sammen med enzymer eller levende organismer til at syntetisere nye farmaceutiske stoffer .

Den Ugi Reaktionen kan således give, i kombination med Heck-reaktionen , isoquinolin . Det kan også producere Crixivan-mærket indinavir . Det kan også føre til fremstilling af bedøvelsesmidler som lidocain og bupivacain .

I oktober 2020analyseres flere serier af Ugi-reaktioner af forskere som en del af søgningen efter behandlinger for COVID-19 .

Noter og referencer

  1. (de) Ugi I, Meyr R, Fetzer U, Steinbrückner C, “  Versuche mit Isonitrilen  ” , Angew. Chem. , Vol.  71, nr .  11,1959, s.  386 ( DOI  10.1002 / angel.19590711110 )
  2. (de) Ugi I, Steinbrückner C, “  Über ein neues Kondensations-Prinzip  ” , Angew. Chem. , Vol.  72, Ingen knogler  7-8,1960, s.  267–268 ( DOI  10.1002 / ange.19600720709 )
  3. (i) Ugi, I., "  α-tilsætningen af ​​immoniumioner og anioner til isocyanider ledsaget af sekundære reaktioner  " , Angewandte Chemie International Edition på engelsk , bind.  1, n o  1,1962, s.  8–21 ( DOI  10.1002 / anie.196200081 )
  4. (en) Boltjes A, Liu M, Liu H, Dömling A, "  Ugi Multicomponent Reaction  " , Org. Synth. , Vol.  94,2017, s.  54–65 ( DOI  10.15227 / orgsyn.094.0054 , læs online )
  5. (en) Ugi I, Lohberger S, Karl R, Comprehensive Organic Synthesis , bind.  2, Oxford, Pergamon,1991, 1083–1109  s. ( ISBN  0-08-040593-2 ) , "Passerini og Ugi-reaktionerne"
  6. (i) Ugi I, Werner B Dömling A, "  Kemi af isocyanider, multikomponent deres reaktioner og deres biblioteker  " , Molecules , bind.  8,2003, s.  53–66 ( DOI  10.3390 / 80100053 , S2CID  53949436 , læs online )
  7. (in) Banfi L, R Riva, Organic Reations , Vol.  65, Wiley,2005( ISBN  0-471-68260-8 ) , "Passerini-reaktionen")
  8. (in) Tempest PA, "  Nylige fremskridt i heterocyklusgenerering ved hjælp af effektiv Ugi-kondensationsreaktion med flere komponenter  " , Current Opinion in Drug Discovery & Development , Vol.  8, n o  6,november 2005, s.  776–88 ( PMID  16312152 )
  9. (i) Ugi I Heck S, "  Multikomponentreaktionerne og deres biblioteker til naturlig og præparativ kemi  " , Combinatorial Chemistry & High Throughput Screening , Vol.  4, n o  1,Februar 2001, s.  1–34 ( PMID  11281825 , DOI  10.2174 / 1386207013331291 )
  10. (in) Bienayme H Hulme C Oddon G, Schmitt P, "  Maksimering af syntetisk effektivitet: multikomponenttransformationer fører an  " , Chemistry , vol.  6, nr .  18,September 2000, s.  3321–9 ( PMID  11039522 , DOI  10.1002 / 1521-3765 (20000915) 6:18 <3321 :: AID-CHEM3321> 3.0.CO; 2-A )
  11. (in) Dömling A Ugi I, "  Multikomponentreaktioner med isocyanider  " , Angewandte Chemie , bind.  39, nr .  18,September 2000, s.  3168–3210 ( PMID  11028061 , DOI  10.1002 / 1521-3773 (20000915) 39:18 <3168 :: AID-ANIE3168> 3.0.CO; 2-U )
  12. (da) Wang Q, Wang DX, MX Wang, Zhu J, "  Still Unconquered: Enantioselective Ugi and Passerini Multicomponent Reations  " , Accounts of Chemical Research , vol.  51, nr .  5,Maj 2018, s.  1290–1300 ( PMID  29708723 , DOI  10.1021 / acs. konti.8b00105 )
  13. (in) Zhang J, Yu P, Li SY, Sun H, Cheung SH, Wang JJ, KN Houk, Tan B, "  Asymmetrisk phosphorsyre-katalyseret firekomponent Ugi-reaktion  " , Science , bind.  361, nr .  6407,september 2018, eaas8707 ( PMID  30213886 , DOI  10.1126 / science.aas8707 )
  14. (i) Danmark SE, Fan Y, "  Katalytiske, enantioselektive alfaisocyanidtilsætninger af Lewis-basekatalyserede reaktioner Passerini-afvigelse  " , The Journal of Organic Chemistry , bind.  70, nr .  24,november 2005, s.  9667–76 ( PMID  16292793 , DOI  10.1021 / jo050549m )
  15. (i) Xiang Z, Luo T, Lu K, Cui J, Shi X, R Fathi, Chen J, Yang Z, "  Kortfattet syntese af isoquinolin via Ugi og Heck-reaktionerne  " , Organic Letters , bind.  6, nr .  18,September 2004, s.  3155–8 ( PMID  15330611 , DOI  10.1021 / ol048791n )
  16. (in) Rossen K Pye PJ DiMichele LM RP Volante, Reider PJ, "  En effektiv asymmetrisk hydrogeneringsmetode til syntesen af ​​piperazin-mellemproduktet Crixivan  " , Tetrahedron Letters , bind.  39, nr .  38,1998, s.  6823–6826 ( DOI  10.1016 / S0040-4039 (98) 01484-1 )
  17. (in) "  Covid Moonshot Sprint 4  " ,20. oktober 2020