TRAIL-R2

TRAIL-R2 (DR5 / KILLER / TNFSF10B) er et transmembranprotein, der hører til familien af ​​receptoren af tumornekrosefaktor (TNF på engelsk  : tumornekrosefaktor ). TRAIL-R2 kan inducere døden ved apoptose via den eksterne vej, efter binding af dens ligand, TRAIL . Dens gen er TNFRSF10B placeret på humant kromosom 8 .

TRAIL har 5 modtagere inklusive TRAIL-R2. TRAIL-R1 deler 55% identitet med TRAIL-R2, deres struktur og funktioner er meget ens. TRAIL-R3- , TRAIL-R4- og OPG- receptorer er også dets modstykker, men deres funktion er hæmmende.

Struktur

TRAIL-R2 er et protein på 440 aminosyrer med en vægt på 47,8 kDa. Det er et type 1 transmembranprotein , det vil sige et protein, der kun krydser plasmamembranen en gang, og hvis N-terminal er placeret uden for cellen. Denne receptor har to eller tre cysteinrige domæner (CRD) placeret på den ekstracellulære del af proteinet. Faktisk betragtes CRD1, som også kaldes PLAD (præ-ligand forsamlingsdomæne) undertiden som en delvis CRD og tælles ikke. Det er placeret uden for cellen på N-ter-delen og er ansvarlig for interaktionen mellem receptorer uanset ligandbinding. CRD2- og CRD3-domænerne er ansvarlige for at binde receptorer til liganden. Denne receptor er også sammensat af et terminal C- dødsdomæne (DD) i sin intracellulære del. Dette er ansvarlig for transmission af dødssignalet ved rekruttering af FADD- proteinet .

To isoformer af TRAIL-R2 er blevet identificeret: en kort isoform ( TRAIL-R2S eller TRAIL-R2A ) og en lang isoform ( TRAIL-R2L eller TRAIL-R2B ). Tilstedeværelsen af ​​disse isoformer forklares ved tilbageholdelse af en intron under alternativ splejsning. Dette resulterer i en forskel på 23 aminosyrer mellem transmembrandomænet og det første cysteinrige domæne (CRD), men der er endnu ikke påvist nogen funktionel forskel.

Post-translationelle ændringer

TRAIL-R1 og TRAIL-R2 besidder et cystein nær transmembrandomænet, forudsagt som et potentielt Palmitoyleringssted . Denne ændring er kun blevet valideret eksperimentelt for TRAIL-R1 , som gør det muligt at migrere til højt organiserede membranmikrodomæner ( lipidflåder ) og inducere et apoptotisk signal af bedre kvalitet. TRAIL-R1- og TRAIL-R2- receptorer kan glykosyleres , hvilket fremmer multimerisering af TRAIL-R2-receptorer og transmission af det apoptotiske signal .

Mekanisme

En dynamisk in vitro undersøgelse viste, at receptoren hurtigt danner en dimer og derefter associeres med en tredje monomer asymmetrisk til dannelse af en trimer. Vedhæftning af TRAIL inducerer en konformationel ændring af trimeren til en perfekt symmetrisk konfiguration, som muliggør rekruttering af FADD og dannelsen af Death-Inducing Signaling Complex (DISC ). Denne interaktion uden ligand kan udføres på en homo- eller heterotypisk måde mellem TRAIL-R1 og TRAIL-R2.

Fungere

Funktionen af ​​TRAIL-R2 er forbundet med dens ligand TRAIL .

TRAIL har forskellige funktioner, herunder induktion af apoptose af kræftceller som en del af anti-tumorimmunitet.

TRAIL kan også regulere visse immunpopulationer og således modulere intensiteten af ​​det inflammatoriske respons .

Derudover indikerer en undersøgelse, at TRAIL-R2 i modsætning til TRAIL-R1 kunne inducere cellemigration .

Referencer

  1. Walczak H, Degli-Esposti MA, Johnson RS, Smolak PJ, Waugh JY, Boiani N, Timour MS, Gerhart MJ, Schooley KA, Smith CA, Goodwin RG, Rauch CT. "TRAIL-R2: en ny apoptose-medierende receptor til TRAIL" , EMBO J. 1997 1. september; 16 (17): 5386-97.
  2. Kimberley FC, Screaton GR. "Efter en TRAIL: opdatering på en ligand og dens fem receptorer" , Cell Res. 2004 okt; 14 (5): 359-72.
  3. Chan FK, Chun HJ, Zheng L, Siegel RM, Bui KL, Lenardo MJ. "Et domæne i TNF-receptorer, der medierer liganduafhængig receptorsamling og signalering" , Science. 2000 juni 30; 288 (5475): 2351-4.
  4. Ashkenazi A, Dixit VM. "Dødsreceptorer: signalering og modulering" , Science. 1998 28. august; 281 (5381): 1305-8.
  5. Wang TT, Jeng J. "Koordineret regulering af to TRAIL-R2 / KILLER / DR5 mRNA-isoformer af DNA-skadelige stoffer, serum og 17beta-estradiol i humane brystcancerceller" , Breast Cancer Res Treat. 2000 maj; 61 (1): 87-96.
  6. Rossin A, Derouet M, Abdel-Sater F, Hueber AO. "Palmitoylering af TRAIL-receptoren DR4 giver en effektiv TRAIL-induceret celledødssignalering" , Biochem J. 2009 1. apr.; 419 (1): 185-92, 2 s efter 192. doi: 10.1042 / BJ20081212.
  7. Marconi M, Ascione B, Ciarlo L, Vona R, Garofalo T, Sorice M, Gianni AM, Locatelli SL, Carlo-Stella C, Malorni W, Matarrese P. "Konstitutiv lokalisering af DR4 i lipidflåder er obligatorisk for TRAIL-induceret apoptose i B-celle hæmatologiske maligniteter " , Cell Death Dis. 17. oktober 2013; 4: e863. doi: 10.1038 / cddis.2013.389.
  8. Wagner KW, Punnoose EA, Januario T, Lawrence DA, Pitti RM, Lancaster K, Lee D, von Goetz M, Yee SF, Totpal K, Huw L, Katta V, Cavet G, Hymowitz SG, Amler L, Ashkenazi A. "Dødsreceptor O-glycosylering styrer tumorcellens følsomhed over for den proapoptotiske ligand Apo2L / TRAIL" , Nat Med. 2007 sep; 13 (9): 1070-7. Epub 2007 2. sep.
  9. Wassenaar TA, Quax WJ, Mark AE. "Konformationen af ​​det ekstracellulære bindingsdomæne af Death Receptor 5 i nærvær og fravær af den aktiverende ligand TRAIL: en molekylær dynamikundersøgelse" , Proteiner. 2008 1. februar; 70 (2): 333-43.
  10. Clancy L, Mruk K, Archer K, Woelfel M, Mongkolsapaya J, Screaton G, Lenardo MJ, Chan FK. "Preligand-forsamlingsdomæne-medieret liganduafhængig association mellem TRAIL-receptor 4 (TR4) og TR2 regulerer TRAIL-induceret apoptose" , Proc Natl Acad Sci US A. 2005 13. december; 102 (50): 18099-104. Epub 2005 30. nov.
  11. Hayakawa Y, Screpanti V, Yagita H, Grandien A, Ljunggren HG, Smyth MJ, Chambers BJ. "NK celle TRAIL eliminerer umodne dendritiske celler in vivo og begrænser effektiviteten af ​​dendritisk cellevaccination" , J Immunol. 2004 1. januar; 172 (1): 123-9.
  12. Azijli K, Yuvaraj S, Peppelenbosch MP, Würdinger T, Dekker H, Joore J, van Dijk E, Quax WJ, Peters GJ, de Jong S, Kruyt FA. "Kinomprofilering af ikke-kanonisk TRAIL-signalering afslører RIP1-Src-STAT3-afhængig invasion i resistente ikke-småcellet lungecancerceller" , J Cell Sci. 2012 1. oktober; 125 (Pt 19): 4651-61. doi: 10.1242 / jcs.109587. Epub 2012 13. juli.