| Varenicline | |
| Identifikation | |
|---|---|
| IUPAC navn | 7,8,9,10-tetrahydro-6,10-methano- 6H- pyrazino (2,3-h) (3) benzazepin |
| N o CAS | |
| ATC-kode | N07 |
| PubChem | 170361 |
| SMILE |
c1c4c (cc2nccnc12) [C @@ H] 3C [C @ H] 4CNC3 , |
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C13H13N3 / c1-2-16-13-5-11-9-3-8 (6-14-7-9) 10 (11) 4-12 (13) 15-1 / h1-2.4-5.8-9.14H, 3.6-7H2 / t8-, 9 + |
| Kemiske egenskaber | |
| Brute formel |
C 13 H 13 N 3 [isomerer] |
| Molar masse | 211,2624 ± 0,0119 g / mol C 73,91%, H 6,2%, N 19,89%, |
| Farmakokinetiske data | |
| Biotilgængelighed | tæt på 100% |
| Metabolisme | Lever , ubetydelig |
| Halveringstid for eliminering. | 24 timer til standarddoser (0,5 eller 1 gram) |
| Udskillelse | |
| Terapeutiske overvejelser | |
| Terapeutisk klasse | Hjælp med rygestop |
| Administrationsvej | Mundtlig |
| Graviditet | Kontraindiceret |
| Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet. | |
Den varenicline , udviklet af laboratorier Pfizer , er en agonist del af nikotinreceptorer af centralnervesystemet. Specialiteten, der indeholder dette aktive princip , udbydes til salg i verden under navnet Champix (Chantix i USA, sidenFebruar 2006). Dens indikation er at hjælpe med at standse røget tobak . Dette lægemiddel, der kun fås på recept, overvåges nøje af sundhedsmyndighederne på grund af muligheden for forekomst af visse uønskede virkninger: selvmordsadfærd, bevidsthedstab, epileptiske anfald, som kan have alvorlige konsekvenser, blandt andre hos patienter. operatører (f.eks. flyselskabspiloter). En kur på 12 uger koster omkring € 100 (2019-tal).
Den nikotin stimulerer receptorerne i centralnervesystemet, og navnlig af subtype nikotinreceptor α4β2. Varenicline har selektivitet og affinitet for α4β2-receptorer, der kan sammenlignes med nikotin, hvilket gør det muligt at efterligne dets virkning så godt som muligt.
Affinitet (Ki [nM]) af vareniclin for forskellige nikotinreceptorundertyper :
Varenicline målretter mod de samme receptorer med en dobbelt handling:
I praksis mindsker det fornøjelsen ved at ryge, hvilket ville være et kriterium for fremtidig succes med at holde op med at ryge.
Se publikationen i Journal of Medicinal Chemistry of25. januar 2005 fra 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepin:
Dertil skal tilføjes beskyttelse og derefter afbeskyttelse af den sekundære amin. Fremgangsmåde foreslået af forfatterne: TFAA, pyr, CH 2 Cl 2 (94%) og derefter Na 2 CO 3 , aq. MeOH (95%).
Imidlertid skal dette 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-methano-1H-3-benzazepin, et ikke-kommercielt produkt, også syntetiseres. Det er sandsynligvis på dette spørgsmål, at forskning har været den mest produktive med forskellige muligheder. De samme forskere foreslår i to publikationer ikke mindre end tre syntetiske ruter i stedet for den såkaldte Mazzocchi-rute med et meget lavt udbytte (et par procent) og derfor ikke særlig tilfredsstillende. Andre forskere har foreslået endnu andre syntetiske ruter. Således findes der mange muligheder, og den ideelle syntetiske rute er fuldstændig afhængig af de kriterier, man sætter for sig selv, selv afhængig af brugen, man ønsker at gøre af den syntetiserede varenicline.
Champix-specialiteten er i form af en filmovertrukken tablet beregnet til oral administration. På denne rute er absorptionen næsten komplet, og den systemiske tilgængelighed er høj uanset tidspunkt og tidspunkt for indtagelse. Efter gentagen administration nås steady state efter fire dage. Kinetikken er lineær for enkelt såvel som gentagne doser. Varenicline diffunderer i alle væv undtagen glaslegemet og øjets linse . Det tilsyneladende fordelingsvolumen ved steady state er 415 liter. Varenicline er mindre end 20% bundet til plasmaproteiner, uanset nyrernes alder eller tilstand . Ingen passage af placentabarrieren kunne påvises hos mennesker. Halveringstiden for varenicline er ca. 24 timer. Eliminering er renal, ved glomerulær filtrering på den ene side og ved aktiv tubulær sekretion på den anden side via den organiske kationtransportør OCT 2 .
Varenicline metaboliseres dårligt: hos mennesker udskilles næsten 92% af den absorberede dosis af varenicline uændret.
Den næsten eksklusive eliminationsvej er urin . Der er også fundet spor af metabolitter i blodet . Hvis metabolismen af varenicline kun repræsenterer en lille brøkdel af en dosis, er den ikke desto mindre relativt forskellig. Følgende metabolitter er indtil videre identificeret:
Champix er i form af en filmovertrukken tablet indeholdende det aktive stof (varenicline) og hjælpestoffer til dannelse af tabletten såvel som til at filme den. Den udtømmende sammensætning er som følger:
Tablets udseende: hvid til 0,5 mg- tabletten og blå for 1 mg- tabletten , bikonveks, kapselformet. Graveringer: Pfizer på den ene side, CHX 0.5 eller CHX 1.0 på den anden. Tabletten skal tages hel med et stort glas vand med eller uden mad. En behandlingsinitieringsboks udstedes med den allerførste recept.
Patienten skal vælge en dato for at holde op med at ryge og holde sig til den. Denne dato vil være mellem 8 th og 14 th dagen efter behandlingens start. Behandlingen begynder derfor en til to uger før denne planlagte stopdato. Behandlingen varer 12 uger, muligvis i yderligere 12 uger. Den aktuelt anbefalede dosis er som følger:
Hvis dette mislykkes, er det unødvendigt at øge dosis.
Hovedsageligt på grund af mangel på kliniske data hos børn og mistanke om passage af vareniclin gennem moderkagen er produktet forbudt for gravide kvinder og for dem under 18 år. Med hensyn til amning er det op til patienten at beslutte under hensyntagen til de kendte risici for barnet.
Dets indtagelse frarådes kraftigt i tilfælde af allergi over for vareniclin-tartrat eller nogen af de andre ingredienser, der er indeholdt i denne medicin.
Varenicline tolereres fysiologisk godt og kræver ingen dosisjustering hos ældre eller hos patienter med nedsat leverfunktion (muligvis på grund af dårlig metabolisme). Mild eller moderat nyreinsufficiens er heller ikke af betydning, kun alvorlig insufficiens bør føre til en reduktion af de administrerede doser.
Et begrænset antal interaktions- eller kontraindikationssituationer er blevet identificeret:
At tage varenicline anbefales ikke til mennesker, der lider af eller har haft depression.
Ende Marts 2008, lægemiddelovervågningsrapporten, der blev oprettet efter 14 måneders markedsføring i Frankrig, sætter ikke spørgsmålstegn ved fordel / risiko-forholdet for varenicline. I denne periode blev ca. 468.000 patienter behandlet, og ca. 1.700 bivirkningsrapporter blev indsamlet og analyseret.
Varenicline forårsager mange bivirkninger, undertiden samtidig uden tilsyneladende øjeblikkelig alvor, hvis hyppighed ikke altid er nøjagtigt kendt:
Blandt de alvorlige lidelser (i alt 174 eller 0,037% af patienterne):
Ændringer i reaktionen på visse lægemidler (insulin, warfarin osv.), Glykæmiske lidelser (diabetes) såvel som alvorlige hudlidelser er rapporteret .
Behandlingen skal stoppes øjeblikkeligt i tilfælde af agitation, deprimeret humør, selvmordstanker eller adfærdsændringer. Det1 st juli 2008, FDA beder Pfizer om at anbringe en særlig sort advarsel (in) , der svarer til det piktogram, der bæres i Frankrig for stoffer, der har betydelige bivirkninger, på æsker med Champix på grund af de mulige psykiatriske virkninger (depression, selvmordstanker og forsøg på autolyse ). Risikoen for selvmord ser dog ikke ud til at være større sammenlignet med andre metoder til at holde op med at ryge.
United States Federal Aviation Administration ( FAA ) annoncerede21. maj 2008forbuddet mod behandling med vareniclin for piloter, kørselsledere og flyveledere på grund af mulige uønskede neuropsykiatriske virkninger, som kunne vise sig at være farlige. Andre mennesker er bekymrede: kranoperatører, tog-, turist- og bilchauffører, dem, der bruger arbejdsredskaber, der kan forårsage ulykker, når deres drift er dårligt kontrolleret, ansatte på atomkraftværker osv
Overdosering forårsager hovedsagelig kvalme.
I 4 th kvartal 2007, vareniclin er det stof, der har genereret flest indberetninger om bivirkninger til FDA (988) til interferon beta (640) .
Der er ikke mere risiko for kardiovaskulære eller neuropsykiatriske hændelser med vareniclin og bupropion end med nikotinudskiftningsterapi.
Varenicline er bedre end bupropion til at stoppe med at ryge, men succesraten forbliver under en ud af fire patienter. Ifølge andre undersøgelser er 52 ugers rygestop 19% og kan endda falde til 14,4%.
En anden undersøgelse sammenlignede effektiviteten af vareniklin med nikotinerstatningsbehandling . Med hensyn til kontinuerlig afholdenhed reduceres den oprindelige fordel ved vareniclin, hvis man tager højde for rygestop efter 12 måneder: abstinens med vareniclin = 26,1% sammenlignet med 20,3% med nikotinsubstitutter . En længere forbehandling (fire uger før den planlagte dato for at stoppe med at ryge i stedet for en enkelt uge) kunne øge molekylets effektivitet med hensyn til rygestop, men gyldigheden af blinding er ikke blevet målt, dette kan ikke garanteres at være den sag.
Et randomiseret men ikke blindet udviste større virkningsfuldhed Vareniclins efter 12 uger sammenlignet med nikotinplastre, men hurtigt faldende abstinensfrekvenser efter 12 th uge.
Forskellene i resultaterne af disse kliniske tests kan forklares ved kvaliteten af supporten og opfølgningen under testene.
En første undersøgelse antyder, at dette molekyle kan være nyttigt til at hjælpe med at holde op med røgfri tobak, især snus .