Zolpidem

Zolpidem
Illustrativt billede af artiklen Zolpidem
Identifikation
IUPAC navn N , N , 6-trimethyl-2- (4-methylphenyl) imidazo (1,2- a ) pyridin-3-acetamid
N o CAS 82626-48-0
N o ECHA 100.115.604
ATC-kode N05 CF02
PubChem 5732
SMILE CN (C) C (= O) Cc1c (nc2ccc (C) cn12) c3ccc (C) cc3
PubChem , 3D-visning
InChI InChI: 3D-visning
InChI = 1 / C19H21N3O / c1-13-5-8-15 (9-6-13) 19-16 (11-18 (23) 21 (3) 4) 22-12-14 (2) 7-10-17 (22) 20-19 / h 5-10.12H, 11H2.1-4H3
Kemiske egenskaber
Formel C 19 H 21 N 3 O   [isomerer]
Molar masse 307,3895 ± 0,0176  g / mol
C 74,24%, H 6,89%, N 13,67%, O 5,2%,
pKa 6.2
Farmakokinetiske data
Biotilgængelighed 70%
Proteinbinding 92%
Metabolisme Hepatisk
Halveringstid for eliminering. 2,4 timer i gennemsnit (fra 0,7 timer til 3,5 timer)
Udskillelse

Urin

Terapeutiske overvejelser
Terapeutisk klasse Benzodiazepin- relaterede hypnotika og beroligende midler
Administrationsvej mundtlig
Bilkørsel Farligt (niveau 3)
Modgift flumazenil
Psykotrop karakter
Kategori hypno-beroligende • CNS-depressivt
Risiko for afhængighed Studerende
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet.

Den Zolpidem er en hypnotisk klasse af imidazopyridin . Det er en kraftig sovepiller, der kun ordineres i tilfælde af svær forbigående søvnløshed. Det er et molekyle relateret til benzodiazepiner (BZD) med en kort halveringstid (ca. 2:30) og høj biotilgængelighed. Dens hurtige eliminering og fraværet af forstyrrende virkninger af søvnfaserne sammenlignet med BZD har gjort det til den mest almindelige sovepiller i Frankrig. Men det faktum, at det øger varigheden af trin 3-søvn, øger risikoen for parasomnias (såsom søvngang) hos de berørte. Ifølge nogle kilder kan det forårsage bivirkninger såsom visuelle og auditive hallucinationer, selv ved terapeutiske doser. Det er derfor klassificeret blandt de psykotrope stoffer, der er i fare for misbrug, og betragtes som et narkotisk middel i nogle lande.

Anvendelser

Det bruges til behandling af svær lejlighedsvis, forbigående eller kronisk søvnløshed og kan kun fås på recept. Det har en begrænset handlingsvarighed og anbefales især ved søvnløshed; det er dog vigtigt at søge lægehjælp inden behandling påbegyndes. Det er bedst at tage det strengt ved sengetid på grund af dets hurtige handling. Det forårsager normalt ikke en resterende virkning ved vågnen, medmindre det tages for sent (midt om natten).

zolpidem
Handelsnavne
  • Ambien
  • Dorlotil
  • Stilnox
  • Zoldorm
Identifikation
N o CAS 82626-48-0
N o ECHA 100.115.604
ATC-kode N05CF02
DrugBank 00425

De USA Air Force anvendelser zolpidem under navnet Ambien, at hjælpe piloter sove efter en mission og at imødegå virkningerne af stimulanser ( modafinil eller dexamfetamin ), som gør zaleplon og temazepam. .

Nogle handelsnavne på zolpidem er: Ambien , Stilnox , Zolpeduar og Myslee (samme laboratorium), Stilnoct, Hypnogen, Zolfresh, Siesta. I Canada er det kendt som Sublinox . Dens hypnotiske virkninger svarer til benzodiazepinfamilien , men dens kemiske struktur klassificerer den i imidazopyridinfamilien . Almindelige doser af Ambien er 5 og 10  mg . I Frankrig er Sanofi-Aventis Stilnox den mest ordinerede hypnotiske i form af 7 eller 14 tabletter på hver 10  mg og sælges også som en generisk.

Det er et af de mest ordinerede sovepiller i Frankrig siden godkendelsen i 1988. I Frankrig er de anvendte hjælpestoffer lactosemonohydrat (kendt virkning), mikrokrystallinsk cellulose , natriumcarboxymethylstivelse (svarende til carboxymethylcellulose ), hypromellose , magnesiumstearat , titandioxid og polyethylenglycol .

Zolpidem bruges i psykiatrien til evaluering af catatonia i "zolpidem-testen". Effektiviteten af ​​zolpidem i det evaluerede tilfælde, kvantificeret efter en specifik skala, foregriber god effektivitet og styrker diagnostisk sikkerhed. Dens anvendelse som terapi forbliver marginal på grund af dens hurtige metabolisme, men er genstand for rapporterede tilfælde.

Handlingsmekanisme

På grund af sin struktur tillader zolpidem stærke interaktioner med benzodiazepinreceptorsites, især gennem de placerede elementer:

Virkningsmekanismen for zolpidem ligner den for benzodiazepiner. Det er dog en positiv modulator af GABA-A-receptorer, der er selektive for alpha-1-undertypen, hvilket giver den en hypnotisk-beroligende profil med lavt angstdæmpende potentiale.

Ved at binde til disse receptorer forbedrer det GABA-receptors respons, når de aktiveres af naturligt produceret GABA , hvilket øger antallet af åbninger i Cl-ionkanalen - og hyperpolariserer cellen negativt. Det vil være sværere at stimulere ved elektrisk strøm, når positive ioner forsøger at lade det positivt. I modsætning til barbital aktiverer zolpidem og BZD'er ikke GABA-receptorer og forbedrer kun deres naturlige aktivitet; derfor har de et lavere overdosispotentiale.

Kemi

Syntese trin

Zolpidem er ikke strukturelt et derivat af benzodiazepiner.

Sådan finder syntesen af ​​produktet sted:

  1. bromering af 4-methylacetophenon (1) med bromeddikesyre ved 5  ° C  ;
  2. kondensering af bromeret derivat (2) med 2-amino-5-methyl pyridin, ethanol, NaHCO 3med en tilbagesvalingsenhed;
  3. Mannich-reaktion ved stuetemperatur med imidazol-mellemproduktet (3) under anvendelse af eddikesyre i vandigt medium, dimethylamin og formalin;
  4. N, N-dimethyl amino imidazopyridinderivat (4) er methyleret ved tertiær ammonium niveau til opnåelse af et kvaternært nitrogen (omsætning med methyleret iod CH 3 I tilbagesvaling og acetone);
  5. omdannelse af kvaternært ammonium (5) til cyanid under anvendelse af NaCN og ethanol under tilbagesvaling;
  6. cyanidet af forbindelse (6) omdannes til carboxylsyre ved anvendelse af en stærk base (KOH), ethanol og et tilbagesvalingsarrangement;
  7. reaktion ved stuetemperatur af forbindelse (7) med carbonyldiimidazol og amidering med vandfri dimethylamin under anvendelse af THF og giver zolpidem-molekylet.

Bivirkninger og forholdsregler ved brug

Zolpidem kræver forholdsregler ved brug. Dens anvendelse anbefales ikke til afhængige personer (historie med alkoholisme og stofmisbrug) og i tilfælde af:

Bivirkninger ved forskellige doser kan omfatte:

Når behandlingen er stoppet, kan rebound søvnløshed forekomme, en forbigående virkning. Et tilbagetrækningsfænomen kan forekomme, når behandlingen brat stoppes med:

Nogle mennesker bruger zolpidem som et rekreativt stof på grund af dets bivirkninger. Former for afhængighed af zolpidem er blevet beskrevet, især med afhængighed. Selvom processen stadig er dårligt forstået, har den medicinsk overvågede administration af zolpidem til patienter i en comatøs tilstand, der anses for irreversibel, gjort det muligt at vække flere af dem. Halveringstiden for zolpidem (2 timer) kræver regelmæssig indtagelse for at opretholde dens virkninger.

Det ser ud til, at indtagelse af zolpidem kan øge risikoen for selvmordstanker, ifølge en FDA-undersøgelse.

Anbefalinger

I en pressemeddelelse fra 10. januar 2013Den Food and Drug Administration (FDA) anbefaler, at dosen tages ved sengetid blive reduceret på grund af nye data, som viser, at i nogle patienter, blodniveauerne for dette molekyle forblive høj om morgenen efter brug, og således kan forstyrre aktiviteter, der kræver årvågenhed , inklusive kørsel. Derudover bør den anbefalede dosis zolpidem til kvinder reduceres fra 10  mg til 5  mg for produkter med øjeblikkelig frigivelse og fra 12,5  mg til 6,25  mg for produkter med langvarig frigivelse.

For zolpidem, og som med ethvert lægemiddel til behandling af søvnløshed, anbefaler FDA altid at vælge den mindste dosis, der er effektiv for patienten, og rådgive, at virkningerne af disse lægemidler stadig kan mærkes på trods af følelsen af ​​at være ganske vågen.

I Frankrig

I Frankrig er Stilnox og dets generika genstand for styrket overvågning af ANSM på grund af deres omdirigerede anvendelser (misbrug, menneskehandel osv.), Og reglerne om recept og udlevering er blevet ændret iapril 2017. Dens struktur er relateret til alpidem , et lægemiddel af samme klasse, der anvendes som et angstdæmpende middel, trukket tilbage fra markedet kort efter starten af ​​dets markedsføring på grund af høj hepatotoksicitet.

Zolpidem var den mest ordinerede hypnotiske i Frankrig i 2017 ifølge ANSM , med 22 millioner æsker solgt på liberale apoteker (undtagen udlevering af hospitaler). I Schweiz er zolpidem opført som et narkotisk stof i overensstemmelse med WHO's anbefalinger . I Frankrig er det på listen over psykotrope lægemidler, men dets receptbetingede betingelser er modelleret efter narkotika.

Et ministerielt dekret af 7. januar 2017 styrkede betingelserne for ordination og dispensering af oral zolpidem fra 10. april 2017. På grund af en risiko for stofafhængighed, misbrug og misbrug, der anses for større end for zopiclon, kræver recept på alle zolpidem-baserede lægemidler (Stilnox og dets generiske stoffer) følgende: recept på en sikker recept; ordination af ord på antal enheder pr. dosis, antal doser og dosering overlapning forbudt, medmindre det udtrykkeligt er angivet i ordren.

Noter og referencer

  1. beregnet molekylmasse fra "  Atomic vægte af elementerne 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  2. "  Hypnotika: Benzodiazepiner og beslægtede  " , på pharmacomedicale.org (adgang til 24. marts 2020 )
  3. Li-Fen Chen , Ching-En Lin , Yu-Ching Chou og Wei-Chung Mao , “  En sammenligning af kompleks søvnadfærd med to kortvirkende Z-hypnotiserende lægemidler hos ikke-psykotiske patienter  ”, Neuropsykiatrisk sygdom og behandling , bind.  9,2013, s.  1159–1162 ( ISSN  1176-6328 , PMID  23976857 , PMCID  3747020 , DOI  10.2147 / NDT.S48152 , læst online , adgang til 24. marts 2020 )
  4. (i) Panagiotis Ferentinos og Thomas Paparrigopoulos , "  Zopiclon og søvne  " , International Journal of Neuropsychopharmacology , vol.  12, n o  1,1 st februar 2009, s.  141–142 ( ISSN  1461-1457 , DOI  10.1017 / S1461145708009541 , læst online , adgang til 24. marts 2020 )
  5. Raza Mian , “  Visuelle hallucinationer fra Zolpidem-brug til behandling af hospitalssvigt i en septuagenær  ”, Cureus , bind.  11, nr .  1,januar 2019( ISSN  2168-8184 , PMID  30891388 , PMCID  6411327 , DOI  10.7759 / cureus.3848 , læst online , adgang til 24. marts 2020 )
  6. “  Liste over zolpidem (Stilnox °) i tabel IV i Wien-konventionen.  ” (Adgang til 16. maj 2014 ) .
  7. (i) Hindmarch I, Patat A, N Stanley, Paty I, Rigney U, 'eftervirkninger af zaleplon og zolpidem Efter administration midt om natten fem timer til en time før opvågnen " Hum Psvchopharmacol . 2001; 16: 159–167. PMID 12404586
  8. (i) ResearchGate, "  Træthed og brug af Go / Nogo piller i F-16 piloter Udsat for Ekstraordinært lange kamp udgange  "
  9. (da-US) "  GO FLIGHT MEDICINE - Stimulants & Sleep Aids in Military Aviation  " , om GO FLIGHT MEDICINE ,11. juli 2014(adgang til 24. marts 2020 )
  10. ANSM, status for forbrug af benzodiazepin i Frankrig ( læs online )
  11. "  Research: zolpidem  " , på eurekasante.vidal.fr (adgang til 24. marts 2020 )
  12. (i) Guillaume Vaiva , Michel Maron , Bruno Mastain og Claire Rascle , "  Test for Catatonia med zolpidem  " , The Lancet , vol.  349, nr .  9053,8. marts 1997, s.  702 ( ISSN  0140-6736 og 1474-547X , PMID  9078210 , DOI  10.1016 / S0140-6736 (05) 60139-0 , læst online , adgang til 5. august 2019 )
  13. Stephanie Peglow , Vladimir Prem og William McDaniel , "  Behandling af Catatonia med Zolpidem  ", The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences , bind.  25, n o  3,1 st juli 2013, E13 - E13 ( ISSN  0895-0172 , DOI  10.1176 / appi.neuropsych.11120367 , læst online , adgang til 5. august 2019 )
  14. Edilberto Amorim og Eric M. McDade , "  Hurtigt progressiv katatoni, der reagerer på zolpidem hos en patient med ovarie-teratom-associeret paraneoplastisk encefalitis  ", Journal of Clinical Neuroscience: Official Journal of the Neurosurgical Society of Australasia , vol.  30,august 2016, s.  136–138 ( ISSN  1532-2653 , PMID  26964475 , DOI  10.1016 / j.jocn.2016.01.028 , læst online , adgang til 5. august 2019 )
  15. (i) H. Spear , B. Michel , R. Steiner og T. Spear , "  Zolpidem test og katatoni  " , Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics , Vol.  40, nr .  6,2015, s.  699–701 ( ISSN  1365-2710 , DOI  10.1111 / jcpt.12330 , læst online , adgang til 5. august 2019 )
  16. Linda S. Mathiasen , Robert John Rodgers og Naheed R. Mirza , ”  Sammenlignende virkninger af ikke-selektive og subtypeselektive gamma- acidA receptor positive modulatorer i rotte-conditioned følelsesmæssig reaktion test  ”, Behavioral Pharmacology , vol.  18, nr .  3,Maj 2007, s.  191–203 ( ISSN  0955-8810 , PMID  17426483 , DOI  10.1097 / FBP.0b013e32814fcdd4 , læst online , adgang til 24. marts 2020 )
  17. WHO, vurdering af zopiclon ( læs online ) , s.  3
  18. Tianze Cheng , Dominique Marie Wallace , Benjamin Ponteri og Mahir Tuli , ”  Valium uden afhængighed? Individuelt bidrag fra GABAA-receptorsubtype mod benzodiazepinafhængighed, tolerance og terapeutiske virkninger  ”, Neuropsykiatrisk sygdom og behandling , bind.  14,23. maj 2018, s.  1351–1361 ( ISSN  1176-6328 , PMID  29872302 , PMCID  5973310 , DOI  10.2147 / NDT.S164307 , læst online , adgang til 24. marts 2020 )
  19. (i) Wolfgang Loscher og Michael A. Rogawski , "  Hvordan teorier Evolved concernant mekanismen af aktioner af barbiturater  " , Epilepsia , vol.  53, n o  s8,2012, s.  12–25 ( ISSN  1528-1167 , DOI  10.1111 / epi.12025 , læst online , adgang til 24. marts 2020 )
  20. ANSM, Rapport fra mødet den 21. november 2013 ( læs online )
  21. "  STILNOX - Zolpidem tartrate - Dosering, bivirkninger, graviditet  " , på Doctissimo (adgang til 24. marts 2020 )
  22. Zolpidem Arrow 10  mg filmovertrukket tablet . Record godkendt i april 2005. Arrow generics.
  23. Sophie Louet, "  Misbrug af psykofarmaka kan fremme Alzheimers  ", Le Point ,29. september 2011( læs online ).
  24. Prescrire-magasin, nr .  289, november 2007
  25. Big Browser, "En sovende pille, der er i stand til at vække patienter i koma" 13. september 2012.
  26. (i) Ayanda Nqinana Coma Patient Speaks erkender Familie efter at have taget 'Drug Lazarus' Stilno , artiklen websted huffingtonpost.co af 10. september 2012.
  27. (in) "Fra 1.270 FDA rapporter: Zolpidem og afsluttet selvmord" 31. august 2013.
  28. (i) Undersøgelse: Populære Ambien sovepille forbundet med øget dødeligheden
  29. (i) FDA, "  Zolpidem indeholdende produkter: Drug Safety Kommunikation - FDA Kræver Lavere Anbefalet Doser  " ,10. januar 2013(adgang 23. januar 2013 ) .
  30. [PDF] “  Liste over overvågning  ” (adgang til 16. maj 2014 ) .
  31. Bekendtgørelse af 7. januar 2017 om anvendelse af en del af narkotikareglerne på zolpidem-baserede lægemidler indgivet oralt ( læs på Légifrance )
  32. "  Status for forbrug af benzodiazepin - Point d'Information - ANSM: National Agency for the Safety of Medicines and Health Products  " , på ansm.sante.fr (adgang til 24. marts 2020 )
  33. "  Dekret af 7. januar 2017 om anvendelse af en del af narkotikareglerne på zolpidem-baserede lægemidler indgivet oralt | Legifrance  ” , på www.legifrance.gouv.fr (hørt 15. april 2017 )
  34. HAR, ÅBENHEDSKOMMISSION ( læs online )
  35. "  Meddispar - Forstærkning af betingelserne for recept og levering af oral Zolpidem fra 10. april 2017  " , på www.meddispar.fr (hørt den 15. april 2017 )

eksterne links