Fenfluramin

Fenfluramin
Illustrativt billede af varen Fenfluramine
Fenfluramin R- enantiomer (øverst) og ( S ) -fenfluramin (nederst)
Identifikation
IUPAC navn ( RS ) - N- ethyl-1- [3- (trifluormethyl) phenyl] propan-2-amin
N o CAS 458-24-2 (RS)
3239-44-9 D ellerS(+)
37577-24-5 L ellerR(-)
N o ECHA 100.006.616
ATC-kode A08 AA02
SMILE FC (F) (F) c1cccc (CC (C) NCC) c1
PubChem , 3D-visning
InChI InChI: 3D-visning
InChI = 1 / C12H16F3N / c1-3-16-9 (2) 7-10-5-4-6-11 (8-10) 12 (13,14) 15 / h4-6,8- 9,16H, 3,7H2,1-2H3
Kemiske egenskaber
Formel C 12 H 16 F 3 N   [isomerer]
Molar masse 231,2573 ± 0,0109  g / mol
C 62,32%, H 6,97%, F 24,65%, N 6,06%,
Farmakokinetiske data
Metabolisme Hepatisk; den norfenfluramin er en metabolit
Halveringstid for eliminering. 20 timer
Udskillelse

Nyre

Terapeutiske overvejelser
Terapeutisk klasse Anorektisk
Administrationsvej Mundtlig
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet.

Den fenfluramin (3-trifluormethyl- N ethylamphetamin, handelsnavn "målelig") er et aktivt stof lægemiddelretentionsegenskaber anorektika der virker direkte på de centrale nerve strukturer, der regulerer fodring adfærd ved hjælp af serotonin . Det er et racemisk middel af to enantiomerer , dexfenfluramin (isomerid) og levofenfluramin (en) .  

At drage fordel af en markedsføringstilladelse (MA) i Europa i 1965 og opnåede sin MA i USA i 1973 . Det blev bredt ordineret, inden det blev trukket tilbage fra det amerikanske og franske marked i september 1997 efter meddelelsen om alvorlige bivirkninger ( hjerteventilsygdom og pulmonal arteriel hypertension ) forårsaget af disse to stoffer (undertiden i kombination med phentermin til en del af behandlingen mod overvægtig siger Fen-phen  (en) ), mens dens effektivitet blev reduceret.

Juridiske sager fulgte: meget talrige i USA og Canada, hvor gruppesøgsmål fandt sted, vil de være meget sjældne i Frankrig. Imidlertid vil der for S enantiomeren af ​​fenfluramin , der markedsføres under varemærket Isomeride, være en "  Isomerid-sag  ", som har sat spor i retspraksis.

Historisk

I 1918 konstaterede Thomas B. Osborn og Lafayette Mendel  (in), at vilde dyr aldrig blev overvægtige. Fra denne dato forskning til at finde stoffer, der styrer appetitten. Hvis den anorektiske virkning af amfetamin hos mennesker blev påvist i 1939, var det i 1960'erne, at mange anorektiske lægemidler blev introduceret. De var kendt som bivirkninger, et fænomen med mulig afhængighed såvel som skabelsen af psykose .

I 1959 indgav Paul Craig og Charles Zirkle (Smith Kline & French Laboratories) en patentansøgning i USA, der dækkede norfenfluramin (for dets appetitundertrykkende egenskaber). Patentet vil også blive udstedt i Frankrig, Belgien og Storbritannien.
I 1960 Albert Weissman et al. offentliggør på American Society of Pharmacology and Therapeutics møde om norfenfluramin. Dens farmakologi er kendetegnet ved en anorektisk virkning uden mærkbar stimulering af centralnervesystemet. Forfatterne konkluderede, at fenfluramin bevarer de anorektiske egenskaber af amfetamin uden at producere samtidig adfærdsmæssig stimulering.
I 1961 beskrev Laszlo Beregi et al. (Servier-gruppe) indgiver en patentansøgning i USA, der dækker fenfluramin og relaterede molekyler (for deres anorektiske egenskaber). Patentet tildeles også i Frankrig, Holland og Storbritannien.

I 1974 beskrev Goudie et al. (Psychopharmacologia) bekræfter hos rotter de anorektiske egenskaber af norfenfluramin; de konkluderer, at i det mindste en del af virkningerne af fenfluramin skyldes den af ​​dets vigtigste metabolit, som er norfenfluramin.

Fenfluramin er blevet testet som en behandling af andre lidelser, især barndomsautisme . I 1996 syntes anvendelsen af ​​denne medicin usikker. Det er dog blevet ordineret bredt i befolkninger af børn med autisme i USA. Desuden havde Wyeth-Ayerst-laboratorierne efter tilbagetrækningen fra markedet for Redux til behandling af fedme uformelle samtaler med FDA med henblik på en mulig godkendt indikation af Redux for visse psykiatriske lidelser, herunder autisme.

Det har også en vis effekt i en bestemt type epilepsi hos børn, Dravet syndrom .

Handlingsmåde

Det er en agonist af 5-HT 2C (en) serotoninreceptorer gennem dets metabolit, norfenfluramin . Det aktiverer også receptoren 5-HT 2B (en) , hvilket forårsager pulmonal hypertension gennem dette.   

Forbindelse med isomerid

Den dexfenfluramin (Isomeride) er den isomer dextro fenfluramin (som er en racemisk ); det er S enantiomeren .

I 1964 beskrev Laszlo Beregi et al. (Servier-gruppe) indgiver en patentansøgning i USA, der dækker dexfenfluramin (næsten 3 gange mere anorektisk end den levorotatoriske isomer). Der udstedes også et patent i Frankrig.
Visse bivirkninger af fenfluramin var kendt, som blev tilskrevet den levorotatoriske isomer. Også når Servier-laboratorier udvikler en proces til at adskille den levorotatoriske form fra dextrorotatory form (dexfenfluramin), synes lægemiddelbehandling for fedme mulig. Frem for alt vil isomeren blive beskyttet af nye patenter.
Richard Wurtman, der havde opdaget, at serotonin regulerer kulhydratmetabolismen, studerer dexfenfluramin med sin kone Judith Wurtman. Støttet af National Institute of Health som en del af MIT's afdeling for kognitiv og hjernevidenskab førte deres opdagelser til indgivelse af en patentansøgning i 1980, som MIT oprindeligt ikke var i stand til at udnytte uden at finde et interesseret amerikansk firma. I 1981 underskrev MIT en licensaftale med Servier Laboratories for at markedsføre dexfenfluramin som en behandling for fedme. Da Servier-laboratorier ikke derefter blev etableret i USA, grundlagde MIT og Wurtmans i 1988 eller 1989 firmaet Interneuron Pharmaceutical Inc. med henblik på at producere dexfenfluramin under navnet Redux. I 1991 tog Interneuron uden held skridt med den amerikanske administration for at fjerne fenfluramin og dets isomerer fra listen over kontrollerede stoffer.

Link til mægleren

Ved udgangen af 2010, efter flere års bekymringer (1990'erne) og derefter alarmer (2000'erne), den Mediator skandalen brød ud offentligt, et molekyle også en del af fenfluramin familien. Den benfluorex (Mediator), fenfluramin og dexfenfluramin metaboliseres i kroppen norfenfluramin  ; dette vil være ansvarligt for de anorektiske egenskaber af disse lægemidler, men også for deres uønskede virkninger (ventilsygdom og PAH ).

Noter og referencer

  1. beregnet molekylmasse fra "  Atomic vægte af elementerne 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  2. I Europa lægemidler, der indeholder fenfluramin nydt for første gang fra en MA udstedt i henhold til bestemmelserne i direktiv 65/65 i 1965, og dem, der indeholder dexfenfluramin, i 1985. Se dom af 2003/01/28 Biofarma-datterselskab af Servier SAS - patenteret le Pondéral den 30. oktober 1958 se http://docs.google.com/viewer?a=v&q=cache:46uAzYTVu7UJ:www.rochongenova.com/docs/dietpill.pdf+%22Les+Laboratories Servier SA + +% 22 + og + + litigationand redux & hl = da & gl = de & pid = bl & srcid = ADGEESjr-RMc1OJ_DIYy-SXhBllkCcN00KD4ay8IRFyfT9OfkRQ9fofhR6CCY4Lxpb4XJxVbnTzB1lDd4h3sIRZxHLrLL5Nmhxe0d_OkISp11gQ15ZpHQ1jtFuIPbM4RR8f25wHHFghH & SIG = AHIEtbRDHK9omwjv3OJGJL49yCRaD1WHXg ; Markedsføringstilladelse i New Zealand i 1966 se http://www.medsafe.govt.nz/profs/PUarticles/diet.htm
  3. Tilbagetrækningen fandt sted senere i andre lande: i Belgien blev leveringen af ​​stoffer indeholdende fenfluramin og / eller dexfenfluramin (inklusive magistrale præparater) suspenderet ved ministerdekret 11/15/97; i Tyskland beordrede Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) en suspension af MA og tilbagetrækning fra markedet den 23. september se http://www.who-umc.org/DynPage.aspx?id=14325  ; tilbagetrækningen fandt også sted i oktober i Det Forenede Kongerige, jf. http://www.mhra.gov.uk/home/groups/l-cs-el/documents/committeedocument/con003312.pdf
  4. Vi kan citere methylaminorex, phendimetrazin, phenmetrazin, phentermin osv.
  5. US patent 3.078.307
  6. US patent 3.198.833
  7. http://www.afssaps.fr/content/download/29421/387796/version/4/file/Benfluorex_Donnees-pharmacologiques.pdf Philippe Lechat (2010) Benfluorexs farmakologiske egenskaber
  8. Aicardi J, Gastaut H. Behandling af selvforskyldt lysfølsomme epilepsi med fenfluramin. N Engl J Med 313: 1419, 1985.
  9. For eksempel i Frankrig: Gastaut H, Zifkin B, Rufo M. Compulsive respiratoriske stereotyper hos børn med autistiske træk: polygrafisk registrering og behandling med fenfluramin. J Autism Dev Disord 17: 391-406, 1987. Der er mange referencer vedrørende fenfluramin / autisme her: http://www.researchautism.net/autism_treatments_therapies_intervention.ikml?print&ra=115&infolevel=4
  10. Autisme og globale udviklingsforstyrrelser hos børn: nyere forskning og perspektiver af Gilbert Lelord, Elsevier Masson, 1989 - 298 sider se også: http://cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=3118075
  11. "  Er de terapier, der tilbydes autister, egnede?"  » [PDF] , på actupsy.free.fr (adgang til 4. december 2010 )
  12. New York Times rapporterede om et kontroversielt eksperiment udført mellem 1993 og 1996 https://www.nytimes.com/1998/04/15/nyregion/experiments-on-children-are-reviewed.html
  13. http://www.thefreelibrary.com/REDUX+COULD+TREAT+MENTAL+AILMENTS+MAKER+OF+RECALLED+DIET+DRUG+IS...-a064891284
  14. Lagae L, Sullivan J, Knupp K et al. Fenfluraminhydrochlorid til behandling af anfald i Dravet syndrom: et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret forsøg , Lancet, 2019; 394: 2243-2254
  15. Vickers SP, Clifton PG, Dourish CT, Tecott LH, Reduceret mættende virkning af d-fenfluramin i serotonin 5-HT (2C) -receptormutante mus , Psychopharmacology (Berl), 1999; 143: 309-314
  16. Roth BL, Drugs and valvular heart disease , N Engl J Med, 2007; 356: 6-9
  17. US patent 3.198.834
  18. I december 1993 F. Brenot et al. offentliggøre en artikel, der forbinder fenfluramin med tilfælde af PAH: "Primary Pulmonary Hypertension and Fenfluramine Use" i British Heart Journal . Effekten bemærkes selv ved en eksponering på mindre end tre måneder. Derudover bemærker Brenot også, at denne effekt kan finde sted godt efter eksponering.
  19. Wurtman opdagede ikke fenfluramin, men det var ham, der først foreslog brugen til behandling af fedme; han indgav patent for dette hos MIT. http://tech.mit.edu/V118/N19/cobese.19n.html Der blev underskrevet en licensaftale med Servier-laboratorier om fenfluramin . Der blev indgivet patent med MIT på dexfenfluramin, hvilket især gav det ret til 1 til 5% royalties
  20. (fr) Medlem af Servier International Research College på college-servier.com
  21. US patent 4.309.445
  22. omdøbt til Indevus Pharmaceuticals den 3. april 2002, derefter Endo Pharmaceuticals; Richard Wurtman begrundede derefter sit engagement i lægemiddelproduktionsselskabet Interneuron - nævnt som et eksempel på forskning / industri-samarbejde - med sin bekymring for at kontrollere kvaliteten af ​​hele produktionskæden og citerede som et modeksempel det uheldige tilfælde af Tryptophanecf "  Redux Story Kaster lys over lægemiddeludviklingsprocessen  ” på www.antidepressantsfacts.com ,5. februar 1997(adgang til 4. december 2010 )
  23. Geoffrey Smith og http://web.mit.edu/newsoffice/1996/obesitydrug.html Dick Wurtmans ideer er trods alt ikke så skøre , BusinessWeek , 14. december 1992 (side dateret 15. maj 1996). En anden Interneuron-aktionær var J. Morton Davis, der ejede op til en tredjedel af virksomheden gennem DH Blair Investment Banking; 28. november 1995 Interneuron udliciterede et produktionstrin til Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals laboratorier se http://www.thefreelibrary.com/Interneuron+and+Boehringer+Ingelheim+sign+manufacturing+agreement+for...-a017769210 på denne url er 1990 som året for erhvervelse af eneret til dexfenfluramin!? Hovedstaden i Interneuron, som Wurtman ejer, blev anslået til 7 millioner dollars i 1995 http://www.life-enhancement.com/article_template.asp?ID=206
  24. http://frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/getpage.cgi?dbname=1997_register&position=all&page=24620 processen er opgivet: http://frwebgate.access.gpo.gov/cgi-bin/ getpage.cgi? dbname = 2003_register & position = alle & page = 26247
  25. http://www.ladocumentationfrancaise.fr/rapports-publics/114000028/index.shtml Undersøgelse af MEDIATOR® - IGAS-rapport - januar 2011
  26. http://lesrapports.ladocumentationfrancaise.fr/cgi-bin/brp/telestats.cgi?brp_ref=114000028&brp_file=0000.pdf

Se også

Relaterede artikler

eksterne links

Bibliografi