Fluoxetin | ||
Struktur af R- enantiomeren af fluoxetin (øverst) og S-fluoxetin (mellem) | ||
Identifikation | ||
---|---|---|
IUPAC navn | ( RS ) - N- methyl-3-phenyl-3- [4- (trifluormethyl) phenoxy] -propan-1-amin | |
N o CAS |
[S(-)] [R(+)] |
(racemisk)|
N o ECHA | 100,125,370 | |
ATC-kode | N06 | |
PubChem | 3386 | |
SMILE |
FC (F) (F) c2ccc (OC (CCNC) c1ccccc1) cc2 , |
|
InChI |
InChI: InChI = 1 / C17H18F3NO / c1-21-12-11-16 (13-5-3-2-4-6-13) 22-15-9-7-14 (8-10-15) 17 (18.19) 20 / h2-10.16.21H, 11-12H2.1H3 |
|
Kemiske egenskaber | ||
Brute formel |
C 17 H 18 F 3 N O [isomerer] |
|
Molar masse | 309,3261 ± 0,0154 g / mol C 66,01%, H 5,87%, F 18,43%, N 4,53%, O 5,17%, |
|
pKa | 10.5 | |
Fysiske egenskaber | ||
Opløselighed | 14 g · l -1 | |
Farmakokinetiske data | ||
Biotilgængelighed | 72% (oral) | |
Metabolisme | Lever (<30%) | |
Halveringstid for eliminering. | 1-3 dage (enkelt dosis) 4-6 dage (langvarig) |
|
Udskillelse | ||
Terapeutiske overvejelser | ||
Terapeutisk klasse | antidepressive SSRI'er | |
Administrationsvej | Mundtlig | |
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet. | ||
fluoxetinhydrochlorid | |
Handelsnavne |
|
---|---|
Laboratorium | AA pharma, Acino Pharma, Accord Healthcare, Actavis, Almus, Alter Apotex, Arrow, Auro pharma, Axapharm, Biogaran, Bouchara Recordati, Cimex, Cristers, Dominion farmakal, Dr. Reddys laboratorier, Eli Lilly , European Generics (EG), Evolugen, G-Gam, GNR, Helvepharm, Impexeco, Intas medicinalvarer, Irex, Ira, Isomed, Jamp pharma, Mepha Pharma, Merck, Mint farmaceutiske produkter, Mylan (ULC), PHR Lab, Qualimed, Ranbaxy, Ratiopharm, RPG, Sandoz, Sanis sundhed , Sivem medicinalvarer (ULC), SMB, Teva, Zentiva, Zydus |
Form | tabletter, dispergerbare tabletter, 10 og 20 mg kapsler , 20 mg / 5 ml oral opløsning |
Administration | pr. os |
Klasse | selektiv serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressiva psykoanaleptika, ATC kode N06AB03 |
Andre oplysninger | Underklasse: 3 rd gruppe (SSRI) |
Identifikation | |
N o CAS | |
N o ECHA | 100,125,370 |
ATC-kode | N06AB03 |
DrugBank | 00472 |
Den fluoxetinhydrochlorid (Prozac, Sarafem) er en psykotrop type selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor (SSRI), der anvendes som antidepressive midler i behandlingen af depression alvorlig type (det vil sige karakteriseret og højeste stadie af sygdommen risikoen for selvmord er meget vigtig der især hos unge mellem 18 og 25 år), tvangslidelser , bulimia nervosa, præmenstruel dysforisk lidelse og mange andre tilstande.
Fluoxetin blev opdaget af Eli Lilly i 1974, der har markedsført det under navnet Prozac i 1986. Siden efteråret 2001, fluoxetin hydrochlorid ikke længere er beskyttet af sit patent og er produceret af mange andre laboratorier. Det blev ordineret til mere end 34 millioner mennesker verden over fra 2001 til 2009.
I USA markedsfører Eli Lilly også fluoxetin under navnet Sarafem til behandling af præmenstruel dysforisk lidelse (PMDD). Sarafem blev godkendt af FDA i november 1999. Da Prozac-patentet udløb i 2001, og for at kompensere for Prozacs faldende markedsandel, anmodede Eli Lilly om, at fluoxetin markedsføres under handelsnavnet Sarafem i De Forenede Stater. Molekylet, som hovedsageligt var beregnet til behandling af depression, bliver et molekyle beregnet til præmenstruel dysforisk lidelse.
Fluoxetin er et derivat af diphenhydramin , et antihistamin vist sig at forebygge serotonin reuptake .
Fluoxetin interagerer med visse stoffer, herunder monoaminoxidasehæmmere (MAO-hæmmere).
Det bruges hovedsageligt i depressioner præget af mangel på energi på grund af dets stimulerende virkning , men også under andre forhold såsom angst eller panik .
Dens eliminering er langsom, dens halveringstid er fire dage. De lever metabolizes fluoxetin til norfluoxetin, som også er en selektiv serotoningenoptagelsesinhibitor og har en endnu længere halveringstid på 8,6 til 9.3 dage. Nogle fagfolk mener, at varigheden af halveringstiden er knyttet til dets terapeutiske virkning, men der er ikke foretaget nogen pålidelig undersøgelse på dette punkt.
Indtagelse af alkohol under fluoxetin frarådes formelt af ordinerne, og dette er specificeret i indlægssedlen. Den synergistiske virkning af de to stoffer kan fremkalde alvorlige adfærdsforstyrrelser, især en risiko for selvmord.
Hvis der er seksuelle dysfunktioner (hypoaktiv seksuel lyst, anorgasmia , ophidselsesforstyrrelse osv.) Inden starten på en depressiv tilstand, bør brugen af fluoxetin undgås.
Inden for veterinærmedicin kan det ordineres til behandling af angstrelaterede adfærdsforstyrrelser.
Smithkline Beecham (nu GSK ) siger, at den lange halveringstid for fluoxetin (4-6 dage) og dets aktive metabolitter norfluoxetin (4-16 dage) betyder, at det aktive lægemiddel forbliver i kroppen i op til 3 måneder (5 gange halvt liv).
Fluoxetin findes i skema 1 for lægemidler i Canada , hvor det derfor kun er receptpligtigt. Dette molekyle er også tilgængeligt på recept i Frankrig, Belgien, Schweiz og Spanien.
Effektiviteten af behandlingen varierer alt efter forsøgspersoner og rigtigheden af den psykiatriske diagnose, der er fastlagt på forhånd. Resultaterne fra de forskellige undersøgelser, der for nylig er udført på internationalt niveau, er varierende og kræver yderligere forskning. Derudover er der en dosisafhængig virkning.
molekyle eller receptor | Fluoxetin (Ki in nM) | Norfluoxetin (Ki in nM) | affinitet (angiver frekvensen af stimulering af receptorer) |
---|---|---|---|
SERT (serotonintransportør) | 1 | 19 | meget høj for begge |
NET (noradrenalintransportør) | 660 | 2700 | temmelig høj og medium for norfluoxetin |
DAT (dopamintransportør) | 4180 | 420 | meget svag / ret stærk |
5-HT2A | 200 | 300 | meget høj for begge |
5-HT2B | 5000 | 5100 | meget lav for begge |
5-HT2C | 72,6 | 91.2 | meget høj for begge |
al | 3000 | 3900 | svag for begge |
M1 | 870 | 1200 | gennemsnit for 2 |
M2 | 2700 | 4600 | lav / meget lav |
M3 | 1000 | 760 | gennemsnit for 2 |
M4 | 2900 | 2600 | svag for begge |
M5 | 2700 | 2200 | svag for begge |
H1 | 3250 | 10.000 | meget lav / næsten nul |
Affinitetsprofil for de to aktive molekyler
Dataene viser, at prozac ikke kun er en SSRI. Det øger også dopamin- og noradrenalin-niveauet markant, hvilket forklarer dets stimulerende virkning og visse bivirkninger såsom aggression og adfærdsmæssige ændringer. Det har også en kolinerge virkning, som hovedsagelig medfører negative virkninger og er i teorien ikke ønskelig med SSRI'er.
De gives af Haute Autorité de Santés gennemsigtighedskommission den9. juli 2014.
Allergiske reaktioner (såsom kløe, udslæt, urticaria, anafylaktoid reaktion, vaskulitis, serumsygdom, angioødem ), rysten, serotoninsyndrom, lysfølsomhed og meget sjældent erythema multiforme, som kan udvikle sig til Stevens-Johnson syndrom eller bulløs erytroderma med epidermolyse ( Lyell syndrom ).
Mave-tarmlidelser (såsom diarré, kvalme, opkastning, dyspepsi , dysfagi , dysgeusi ), mundtørhed. Sjældne abnormiteter i leverfunktioner. Meget sjældne tilfælde af idiosynkratisk hepatitis .
Hovedpine, søvnforstyrrelser (unormale drømme, søvnløshed, døsighed ...), svimmelhed, anoreksi , træthed, eufori, forbigående unormale bevægelser (tics, ataksi , rysten, myoklonus ), kramper og sjældent psykomotorisk agitation / akatisi . Meget sjældne tilfælde af serotoninsyndromer .
Hallucinationer, manisk reaktion, forvirring, agitation, angst og associerede symptomer (såsom nervøsitet), nedsat koncentration og tankestrøm (såsom depersonalisering), panikanfald , kan øge selvmordstanker og -adfærd og handlinger med selvskading eller skade på andre.
Alopeci, gaben, sløret syn (såsom sløret syn, mydriasis), overdreven svedtendens, vasodilatation, artralgi, myalgi, postural hypotension, blå mærker .
Faryngitis, dyspnø. Sjælden lungeinddragelse (med ikke-specifik inflammatorisk histologisk læsion og / eller fibrose inklusive inflammatoriske processer af forskellige histologiske typer og / eller fibrose) er blevet rapporteret. Den dyspnø kan være det eneste forudgående symptom.
Knogletab blev observeret ud over et års behandling hos mus, der gjorde forsøgspersoner modtagelige for brud.
Mod slutningen af 1990'erne udviklede en kontrovers, firmaet Eli Lilly havde især opnået enorme overskud med Prozacs succes.
Det kritiseres især for at øge risikoen for selvmordshandling (risiko til stede i alle antidepressiva, da de hurtigt gendanner en bestemt form for energi, før de behandler patologisk tristhed) især når det bruges til børn eller teenagere .
I december 2004 offentliggjorde British Medical Journal (BMJ) officielle Eli Lilly-dokumenter fra 1980'erne, der tyder på en sammenhæng mellem fluoxetin, selvmord og psykose . Den internationale handelspublikation hævdede også, at firmaet havde skjult disse oplysninger, et punkt, hvor BMJ måtte trække sig tilbage.
Fluoxetin er et af de molekyler, der findes i spildevand. Få data om nedbrydelighed (inklusive ved fotodegradering) eller bionedbrydelighed af fluoxetin er tilgængelige. Vi forsøger bedre at forstå de betingelser, under hvilke det kan (især i vand med lavt eller medium tryk, der skal renses til genbrug), det kan nedbrydes ved elektrooxidation eller ved en avanceret UV- oxidationsproces (AOP).
Fluoxetin, som forbruges af mennesker, metaboliseres til norfluoxetin af cytochrom P450- isoenzymer . Den primære udskillelsesvej for fluoxetin og norfluoxetin er urin, og op til 11% af lægemidlet udskilles som umetaboliseret fluoxetin.
Et par undersøgelser er blevet udført for at bestemme koncentrationen af fluoxetin i overfladevand i flere lande. Koncentrationen af fluoxetin er 21,4 ± 31,2 ng · L -1 i Henares- Jarama-Tajo-floden i Spanien. En koncentration på 12 ng / L fluoxetin er målt i overfladevand i USA. Til sammenligning blev der i Norge målt en koncentration på 0 til 3 ng / L i spildevand fra hospitaler. Dette kan bekræfte, at hospitaler ikke er de vigtigste kilder til fluoxetin i overfladevand. Endelig blev en koncentration på 99 ng / L målt i spildevand fra vandbehandlingsanlæg i Canada.
Prøveudtagningen skal først udføres korrekt, da prøven ikke må beskadiges. Derefter udføres en forkoncentration ved en fast faseekstraktion (SPE). Koncentrationerne i overfladevandet er i spormængder, så det er nødvendigt at koncentrere prøven for at være i stand til at detektere fluoxetin med et analytisk instrument. Endelig udføres analysen ved væskekromatografi koblet ved tandem massespektrometri (LC-MS / MS).
Fluoxetin-ekstraktion udføres med HPLC-vand og miljøvand. Amberflasker, der tidligere er skyllet med ultrarent vand, bruges til prøvetagning. Miljøvand filtreres gennem en 0,45 um nylonmembran . Prøverne opbevares ved -20 ° C , hvorved den biologiske aktivitet reduceres betydeligt. Der er to typer sorbenter anvendt til denne analyse: HLB og MIP. HLB-sorbent er en makroporøs copolymer fremstillet med et afbalanceret forhold på to monomerer, lipofil divinylbenzen og hydrofob N-vinylpyrrolidon . MIP er en polymer med en molekylær præget polymer . I dette tilfælde gøres indtryk af analysen af farmaceutiske lægemidler.
For HLB-sorbenten er fremgangsmåden som følger: Tag 100 ml vandig prøve, der doteres med 0,5 μg · l -1 ren fluoxetin. Prøven føres gennem SPE-patronen ved strømens naturlige pH-værdi (hvilket er ca. 8,3 for en flod) med en hastighed på 5 ml / min . Patronen er forbehandlet med 5 ml methanol og vand af HPLC-kvalitet. Efter at have ført prøven gennem patronen skylles den med 5 ml vand af HPLC-kvalitet. Patronen tørres derefter under vakuum i 15 minutter. Eluering udføres derefter med 2 x 4 ml methanol, og ekstrakterne afdampes med en let nitrogenstråle. 0,5 ml af en blanding af acetonitril / vand (10: 90 volumen / volumen) med 100 ng · ml -1 intern standard sættes til den inddampede ekstrakt. Den interne standard er fluoxetin-d5.
Med hensyn til MIP-sorbentet; 25- 200 ml af den vandige prøve ved sin naturlige pH ledes gennem patronen MIP ved en hastighed på ca. 1 ml / min . Patronerne er forkonditionerede med 1 ml methanol efterfulgt af 1 ml HPLC-kvalitet vand. Efter at prøven er passeret gennem patronen, skylles den med 2 x 1 ml HPLC-kvalitet og vakuumtørres i 10 minutter. Til det næste vasketrin ledes 1 ml acetonitril gennem patronen, og den tørres under vakuum i 10 minutter. Det eluerende opløsningsmiddel er 4 x 1 ml methanol (10% eddikesyre). Endelig fordampes ekstrakterne og rekonstitueres som i HLB-metoden.
Når først prøverne er forberedt, analyseres de af UPLC-MS / MS med en C18-søjle. Gradienterne anvendt til analysen med acetonitril (A) og en 0,1% myresyreopløsning er:
Det er derfor en hurtig analyse, da det er et UPLC-instrument, der bruges. Strømningshastigheden var 400 pl / min , og søjlen blev holdt ved 30 ° C . Med MIP og HLB sorbent er det muligt at opnå en metodedetektionsgrænse (MDL) på 0,5 ng · l -1 .
Hvad angår tandem-massespektrometeret ioniseres forbindelserne ved hjælp af elektrospray i positiv tilstand. Kapillarrøret spænding er 3,00 kV og kilde- og desolvatiseringstemperaturer er 120 og 350 ° C hhv. Grænserne for instrumentelle detektioner er mindre end 1 pg . Procentdele af inddrivelser på 75 ± 1% for MIP og 92 ± 12% for HLB opnås. En mere præcis dækning opnås derfor med MIP-sorbenten.
Det faktum, at der er fluoxetin i miljøet, er bekymrende, da konsekvenserne af langvarig eksponering for spormængder er ukendte. Selvom aktive lægemidler har korte halveringstider på grund af biotiske eller ikke-biotiske processer, forårsager deres fortsatte infusion i miljøet eksponering med flere generationer for marine organismer. Der kan være løbende biologiske ændringer for disse organismer, og vi kan muligvis ikke se dem. Derfor kan der opstå irreversible påvirkninger, der kan tilskrives naturlig ændring eller tilpasning.
EC50-værdierne efter 24 timers inkubation for Tetrahymena thermophila (protozo) er 30,5 (± 0,7) mg.l -1 og 3,2 (± 0,1) mg.l -1 for (-) - ( R ) -fluoxetin og ( +) - ( S ) -fluoxetin henholdsvis derefter (+) - ( S ) -fluoxetin- isomeren er meget mere giftig for denne art. For Daphnia magna (zooplanktonic krebsdyr) er de to enantiomerer næsten lige så giftige. For græsningshastigheden for dette zooplanktoniske krebsdyr er den mindste koncentration, hvor der var en observerbar effekt, 195 μg · l -1 for ( S ) -isomeren i en periode på 21 dage. Koncentrationen, ved hvilken der var en observerbar virkning på væksten af Pimephales promelas (fisk), er 53 μg · l -1 for en racemisk blanding af fluoxetin i en periode på syv dage. Derudover har dette lægemiddel antimikrobiotiske egenskaber og kan hæmme cellepumper. De potentielle konsekvenser af dette lægemiddel på menneskers sundhed er ukendte. Det er vigtigt at bemærke, at de til trods for en vis anvendelighed af bioassays ikke er repræsentative for, hvad der rent faktisk sker i overfladevand. De er meget ofte begrænset til et par dage eller et par uger, når organismer i sandhed tilbringer et fuldt liv med disse forurenende stoffer.
Fluoxetin er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler (listen opdateret i april 2013).
Allerede i 1997 havde Lilly en reklamekampagne, der meddelte, at når patienten er i Prozac-behandling (fluoxetin), er behandlingen let at stoppe og resulterer sjældent i seponeringssymptomer.
Fluoxetin er testet for dets antivirale egenskaber, især enterovirusinfektioner og HCV .
Fluoxetin hjælper med adfærdsterapi hos hunde, især i behandlingen af separationsangst, der manifesteres ved upassende opførsel. I Belgien kaldes specialiteten Reconcile.
En anden meget lovende potentiel behandling for Alzheimers sygdom er fluoxetin, som i øjeblikket ikke anbefales eller markedsføres til denne anvendelse. Mange patienter med Alzheimers sygdom er på fluoxetin til behandling af et af de sekundære symptomer, nemlig depression eller humørsvingninger . Det fremgår imidlertid af flere forskningsundersøgelser udført på disse patienter, at dette lægemiddel virker direkte på at reducere sygdommen gennem neurogenese i den voksne hippocampus, der virker på neurale stamceller og regulerer astrocytter (større gliaceller ) i den voksne hippocampus .