MPTP

MPTP
Identifikation
IUPAC navn 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin
N o CAS 28289-54-5
N o ECHA 100.044.475
N o EF 248-939-7
Kemiske egenskaber
Brute formel C 12 H 15 N   [isomerer]
Molar masse 173,2542 ± 0,0109  g / mol
C 83,19%, H 8,73%, N 8,08%,
Forholdsregler
WHMIS

Ukontrolleret produktDette produkt kontrolleres ikke i henhold til WHMIS-klassificeringskriterierne.
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet.

Den MPTP (1- methyl -4- phenyl 1,2,3,6-tetrahydro pyridin ) er en neurotoksin , der forårsager permanente symptomer på Parkinsons sygdom ved at ødelægge nogle neuroner i substantia nigra af hjernen . Det bruges til at undersøge sygdom hos aber.

Mens MPTP i sig selv ikke har en opioideffekt , er det relateret til MPPP, et syntetisk opioid, der bruges af misbrugere som et rekreativt lægemiddel, der har lignende virkninger som heroin og morfin . MPTP kan produceres ved et uheld under den ulovlige fremstilling af MPPP, og sådan blev dets inducerende virkninger i Parkinsons sygdom først opdaget.

Toksicitet

Injektion af MPTP forårsager en hurtig begyndelse af parkinsonisme , derfor vil MPPP-brugere, der er inficeret med MPTP, udvikle disse symptomer.

MPTP i sig selv er ikke giftigt, men som enhver fedtopløselig forbindelse kan det krydse blodhjernebarrieren . En gang inde i hjernen metaboliseres MPTP til et giftigt stof 1-methyl-4-phenylpyridinium ( MPP + ) af MAO-B- enzymet i gliaceller . Den MPP + dræber primært neuroner dopamin i en del af hjernen, der betegnes substantia nigra . De MPP + interfererer med kompleks I af den respiratoriske kæde , et element af metabolisme af mitokondrier , hvilket fører til celledød og forårsager ophobning af radikaler , toksiske molekyler som efterfølgende bidrager til destruktion af cellerne.

MPTP har evnen til selektivt at ødelægge dopaminneuroner, tilsyneladende gennem en høj affinitet for optagelse af nerveender i den proces, der normalt bruges til dopamingenoptagelse, når den først er frigivet i den synaptiske kløft . De dopamin transporter drev MPP + inde i cellen.

Dette resulterer i udtømning af dopaminerge neuroner med alvorlige konsekvenser for kortikal kontrol og komplekse bevægelser. Koordineringen af ​​komplekse bevægelser initieres af substantia nigra i putamen og caudatkernen, som derefter sender signaler til resten af ​​hjernen. Denne vej styres af dopaminerge neuroner, som selektivt ødelægges af MPTP, hvilket resulterer i udvikling af parkinsonisme over tid.

MPTP forårsager parkinsonisme hos primater , herunder mennesker. De gnavere er langt mindre følsomme. Rotter er næsten immune over for de negative virkninger af MPTP. Mus lider af ødelæggelse af celler i substantia nigra (i varierende grad afhængigt af den anvendte musestamme), men udviser ikke parkinsonsymptomer. Det antages, at det lavere niveau af MAO B i gnaverhjernekapillærer kan være ansvarlig for dette faktum.

Opdagelse blandt ulovlige stofbrugere

MPTP neurotoksicitet var mistænkt i 1976, da Barry Kidston, en 23-år- gamle kemi-studerende fra Maryland , injiceret sig selv med MPPP som han fejlagtigt havde syntetiseret. Han blev smittet med MPTP og begyndte tre dage senere at udvikle symptomer på Parkinsons sygdom. Det Nationale Institut for Mental Health har fundet spor af MPTP og andre meperidin analoger i sit laboratorium. Stofferne blev testet på rotter, men på grund af gnaverers tolerance over for denne type neurotoksin blev der ikke observeret nogen handling. Kidstons Parkinsons sygdom blev behandlet med succes med Levo-dopa , men han døde 18 måneder senere af en overdosis af kokain . Under obduktionen blev der opdaget ødelæggelse af de dopaminerge neuroner i substantia nigra.

I 1982 blev syv mennesker i Santa Clara County , Californien diagnosticeret med Parkinsons sygdom, der havde brugt MPPP forurenet med MPTP. Neurologen William J. Langston  (i) involverede i samarbejde med NIH MPTP som årsag til sygdommen efter at have undersøgt dens virkning på primater. Således var han endelig i stand til med succes at behandle de motoriske symptomer hos tre af de syv patienter med føtale neurale stamcelletransplantationer (taget fra aborterede humane fostre) i samarbejde med neurovidenskabere fra hospitalet ved ' Lund Universitet i Sverige . Denne oplevelse blev fortalt i en bog, som han skrev, The Case of the Frozen Addicts , hvor han skrev om denne søgen efter behandling og senere blev vist i to tv-serier produceret af PBS .

Bidrag fra MPTP til Parkinsons sygdomsforskning

I 1984 beskrev Langston et al. fandt, at injektion af MPTP i Saïmiri- aben resulterede i parkinsonisme, symptomer, som efterfølgende blev reduceret af levodopa , som er en forløber for en neurotransmitter, dopamin, og som i øjeblikket er det valgte lægemiddel til behandling af Parkinsons sygdom . Symptomer og hjernestrukturer i MPTP-induceret Parkinsons sygdom er praktisk talt identiske med dem, der er i sand Parkinsons sygdom, til det punkt, at MPTP kan bruges til at simulere sygdommen til at studere fysiologien af ​​Parkinsons i laboratoriet og eksperimentere med potentielle behandlinger. Undersøgelser hos mus har vist, at følsomheden over for MPTP øges med alderen.

Kendskab til MPTP og dets anvendelse til at genskabe en pålidelig eksperimentel model af Parkinsons sygdom fik forskere til at undersøge mulighederne for kirurgi, der erstattede tab af neuroner med føtal væv og stamcelleimplantater eller elektrisk stimulering. Subthalamisk cerebral , som alle oprindeligt viste sig at være midlertidige succes.

Det er blevet postuleret, at Parkinsons sygdom kunne være forårsaget af akkumulering af små mængder MPP + sammensat af en eksogen forsyning ved indtagelse eller ved gentagne eksponeringer, og at disse stoffer er i for lille koncentration til at kunne påvises signifikant ved epidemiologiske undersøgelser.

I 2000 blev en anden dyremodel af Parkinsons sygdom opdaget. Det er blevet vist, at rotenon , et pesticid og insekticid , forårsagede Parkinsons sygdom hos rotter ved at ødelægge dopaminerge neuroner i substantia nigra. Som MPP +, rotenon forstyrrer også med den komplekse jeg af den respiratoriske kæde af mitokondrier .

Syntese og anvendelser

MPTP blev først syntetiseret som et smertestillende middel i 1947 af Ziering et al. Det kan dannes af blandingen af formaldehyd , methylamin og α-methylstyren . Det er blevet testet til behandling af forskellige tilstande, men forsøg blev standset, når manifestationer svarende til symptomer på Parkinsons sygdom blev set hos aber. I en test af stoffet døde to af seks forsøgspersoner.

MPTP anvendes i industrien som et syntetisk mellemprodukt, den chloridet af den toksiske metabolit MPP + er blevet omdannet til et herbicid til frembringelse cyperquat , et stof svarende til paraquat , i øjeblikket almindeligt anvendt i landbruget.

Noter og referencer

  1. beregnet molekylmasse fra "  Atomic vægte af elementerne 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  2. "  1-methyl-1-phenyl-1,2,3,6-pyridin  " i kemikaliedatabasen Reptox fra CSST (Quebec-organisation med ansvar for sikkerhed og sundhed på arbejdspladsen), åbnet den 25. april 2009
  3. J. William Langston, MPTP's indvirkning på Parkinsons sygdomsforskning: fortid, nutid og fremtid , i: Parkinsons sygdom. Diagnosis and Clinical Management , Stewart A. Factor og William J. Weiner (red.), Demos Medical Publishing, 2002, online version
  4. Fahn, Stanley, det drejer sig om frosne Addicts: Hvordan løsningen af en ekstraordinær medicinsk mysterium affødt en revolution i forståelsen og behandlingen af Parkinsons sygdom , The New England Journal of Medicine , December 26, 1996, vol.  335, udg. 26, s. 2002
  5. (i) Langston JW., "  The Story MPTP.  " , Siger J Parkinsons. , Vol.  7, n o  s1,2017, S11-S19 ( PMID  28282815 , PMCID  5345642 , DOI  10.3233 / JPD-179006 , læs online [PDF] , adgang 21. september 2020 ) Gratis adgang
  6. (i) J. William Langston og Jon Palfreman, Sagen om de frosne misbrugere , New York, Pantheon Books ,1995( ISBN  978-0-679-42465-9 , OCLC  31608154 , online præsentation )
  7. Hvordan en junkies hjerne hjælper Parkinsons patienter
  8. Pesticider og Parkinsons sygdom - En kritisk gennemgang , Institute of Environment and Health, Cranfield University , oktober 2005.
  9. Resumé af papiret fra D r Greenamyre we pesticider og Parkinsons sygdom , National Institute of Neurological Disorders and Stroke, 9. februar 2005
  10. (da) Pierre J. Vinken, George W. Bruyn og FA de Wolff, Beruselse af nervesystemet , Amsterdam New York, Elsevier Science, koll.  "Håndbog i klinisk neurologi" ( nr .  64),1994( ISBN  978-0-444-81283-4 , 978-0-444-90404-1 og 978-0-444-81284-1 , OCLC  31172281 ) , s.  369

Se også

Relaterede artikler

eksterne links