Rotenon | |||
Identifikation | |||
---|---|---|---|
IUPAC navn | (2R, 6aS, 12aS) -1,2,6,6a, 12,12a-hexahydro-2-isopropenyl-8,9-dimethoxychroméno [3,4-b] furo (2,3-h) chromen-6- en | ||
Synonymer |
1,2,12,12a-tetrahydro-8,9-dimethoxy-2- (1-methylethenyl- (1) benzopyrano (2,4-b) furo (2,3-h) (1) -benzopyran-6 ( 6H) -on; tubatoxin; paraderil |
||
N o CAS | |||
N o ECHA | 100.001.365 | ||
N o EF | 201-501-9 | ||
N o RTECS | DJ2800000 | ||
PubChem | 6758 | ||
ChEBI | 28201 | ||
SMILE |
CC (= C) [C @ H] 1CC2 = C (O1) C = CC3 = C2O [C @ H] 4COC5 = CC (= C (C = C5 [C @ H] 4C3 = O) OC) OC , |
||
InChI |
InChI: InChI = 1 / C23H22O6 / c1-11 (2) 16-8-14-15 (28-16) 6-5-12-22 (24) 21-13-7-18 (25-3) 19 (26-4) 9-17 (13) 27-10-20 (21) 29-23 (12) 14 / h5-7,9,16,20-21H, 1,8,10H2,2-4H3 / t16-, 20-, 21 + / m1 / s1 InChIKey: JUVIOZPCNVVQFO-HBGVWJBISA-N |
||
Udseende | farveløse krystaller farveløse til røde, lugtfri krystallinske faste stoffer |
||
Kemiske egenskaber | |||
Formel |
C 23 H 22 O 6 [isomerer] |
||
Molar masse | 394,4172 ± 0,0217 g / mol C 70,04%, H 5,62%, O 24,34%, |
||
Fysiske egenskaber | |||
T ° fusion | 165 til 166 ° C | ||
T ° kogning | 210 til 220 ° C ved 0,5 mmHg | ||
Opløselighed |
0,17 mg · L -1 i vand ved 25 ° C jord. i ethanol , acetone , benzen , lille sol. i ether , meget jord. i chloroform |
||
Volumenmasse | 1,27 g · cm -3 til 20 ° C | ||
Mættende damptryk | < 0,01 µbar ved 20 ° C | ||
Krystallografi | |||
Krystal system | orthorhombisk | ||
Krystalklasse eller rumgruppe | ( nr . 19) orthorhombisk Hermann-Mauguin: |
||
Mesh-parametre | a = 836,90 (10) pm b = 1977,1 (2) pm c = 2326,9 (2) pm |
||
Forholdsregler | |||
SGH | |||
![]() ![]() Fare H301, H315, H319, H335, H410, H301 : Giftig ved indtagelse H315 : Forårsager hudirritation H319 : Forårsager alvorlig øjenirritation H335 : Kan irritere luftvejene H410 : Meget giftig for vandlevende organismer, med langvarige virkninger |
|||
Transportere | |||
2588 : GIFTIG FAST PESTICID, NOS |
|||
Økotoksikologi | |||
DL 50 |
350 mg · kg -1 (mus oralt ) 0,2 mg · kg -1 (rotte, iv ) 2,8 mg · kg -1 (hanmus, ip ) |
||
LogP | 4.10 | ||
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet. | |||
Den rotenon er en molekyle organisk del af klassen af ichtyotoxines, naturligt produceres af rødder og stængler af visse tropiske planter. Dette flavonoid er giftigt for organismer, der har mitokondrier , fordi det er en hæmmer af kompleks I i den mitokondriale respiratoriske kæde , som i sig selv er essentiel for celledannelse. Det er en del af sammensætningen af mange pesticider og insekticider .
Navnet "rotenone" kommer fra Roten , det japanske navn for planten Derris elliptica Benth. (Nu Paraderris elliptica (Wall.) Adema). Det blev doneret af kemiker Nagai Nagayoshi, der isolerede dette molekyle i Japan i 1902 .
Planter, der er rige på rotenon, er derfor blevet brugt og er stadig til Niveae (eller Nivrée- fiskeri) i Malaysia , i Afrika i ækvator og i Amazonas på grund af deres “ichthyotoxic” dyder (som dræber fisk).
Deres anvendelse kan stamme mere end 2000 år tilbage. I middelalderen importerede europæerne via Venedig , Genova , Barcelona eller Marseille det "persiske græs" fra Indonesien eller Malaysia via Mellemøsten . Fra årene1920, det blev lavet til et insekticidpulver (produceret med en hastighed på tusinder af ton om året fra planter dyrket i Brasilien, Peru , Belgisk Congo , Fransk Ækvatorialafrika, Cambodja og Hollandsk Indonesien . De vigtigste importører var hollænderne og belgierne før De Forenede Stater og Frankrig). Fra årene1945, DDT eller HCH derefter andre insekticide molekyler har erstattet rotenon. Derefter værdsættes det af miljømæssige årsager (bionedbrydelighed).
Rotenon er blevet isoleret fra flere plantearter, som alle vokser på fattige, generelt sure jordarter og i nærværelse af en fugtig atmosfære (75% minimumsfugtighed):
Men der er 64 andre i Fabaceae-familien.
Hvidt krystallinsk pulver.
Rotenon er opløselig i acetone , trichlorethylen , chloroform , visse organiske opløsningsmidler , men ikke i vand i sin oprensede form.
Med hensyn til regulering af anlægget plantebeskyttelsesmidler i EU , er dette aktive stof er forbudt efter undersøgelsen vedrørende optagelse i bilag I til direktiv 91/414 / EØF . I Frankrig er rotenonbaserede insekticider trukket tilbage fra markedet fra 2008. Europa-Kommissionens beslutning nr . 2008/317 / EF10. april 2008 opfordrer alle medlemsstater til at trække godkendelser tilbage for produkter, der indeholder rotenon:
Ved fritagelse fra Europa-Kommissionen drager Frankrig fordel af en yderligere periode til anvendelse på æbler, ferskner, kirsebær, vinstokke og kartofler ved at forbeholde brugen af rotenon til professionelle brugere udstyret med beskyttelsesudstyr. Fristen gælder:
Ved meddelelsen offentliggjort i den franske Tidende af21. august 2008er den sidste dato for salg af lagre i Frankrig faktisk fastsat:
Udtalelsen specificerer, at i tilfælde af at alternativer inden for økologisk landbrug endnu ikke er tilgængelige i EU10. oktober 2008, kunne visse markedsføringstilladelser opretholdes til væsentlige anvendelser indtil godkendelse af en alternativ løsning og senest indtil 30. april 2011. De anvendelser, der potentielt kan opretholdes, er som følger (med forbehold af bestemmelserne vedrørende maksimalgrænseværdier): æble, pære, kirsebær, fersken, vin og kartofler; med en undtagelse begrænset til professionelle brugere med passende beskyttelsesudstyr.
Dens toksiske aktivitet på fysiologi og især insekter er forbundet med blokering af syntesen af ATP , en kilde til cellulær energi, på niveauet af mitokondrier . Det blokerer strømmen af elektroner mellem jern-svovl (Fe-S) centre og ubiquinon på kompleks I (eller NADH - Coenzyme Q reduktase) i mitokondrie respiratoriske kæde.
Den PD er den anden neurodegenerativ lidelse mest almindelige efter Alzheimers sygdom. Den stigende anvendelse af rotenon falder sammen med en stigning i tilfælde af Parkinsons sygdom; en fordobling af antallet af sager forventes imellem2005 og 2030. Andre insekticider, syntetiske, kritiseres også, såsom paraquat .
Hos mennesker øger eksponering for pesticider, der hæmmer mitokondrie-kompleks I, risikoen for at udvikle Parkinsons sygdom (+ 70%) og mere specifikt rotenon (+ 150%). I undersøgelsen offentliggjort af Tanner og kolleger i2011i tidsskriftet Environmental Health Perspectives indikerer forfatterne, at:
Denne undersøgelse giver stærk dokumentation for en sammenhæng mellem brug af rotenon og PD hos mennesker. PD udviklede sig 2,5 gange så ofte hos dem, der rapporterede om anvendelse af rotenon sammenlignet med ikke-brugere, [...].
”Denne undersøgelse giver stærk dokumentation for en sammenhæng mellem brugen af rotenon og Parkinsons sygdom. Denne sygdom er 2,5 gange hyppigere hos forsøgspersoner, der erklærede at have brugt rotenon end hos dem, der ikke brugte den [...]. "
I 2000, blev der udviklet en dyremodel for at undersøge effekten af eksponering for rotenon og en potentiel forbindelse med Parkinsons sygdom. Denne model bestod af injektion af rotenon - i lave doser, kronisk i fem uger og intravenøst ved brug af osmotiske pumper - i rotter . I den indledende fase forårsager rotenon-neurotoksicitet ingen symptomer. Når de første symptomer opstår, er skaden allerede uoprettelig. Rotenon fører til udviklingen af Parkinsons syndrom karakteriseret ved hypokinesi, sammenkrøbet stilling og alvorlig muskel stivhed . Modellen udviklet af Betarbet og hans samarbejdspartnere var innovativ, idet den præsenterede cytoplasmatiske indeslutninger af Lewy-kropstypen , strukturer, der er karakteristiske for Parkinsons sygdom. Rotenon er derfor blevet brugt til bedre at forstå de fysiopatologiske mekanismer og den indflydelse, som en miljøfaktor kan spille på starten af Parkinsons sygdom.
Rotenon er en meget lipofil forbindelse , så den krydser let blod-hjerne-barrieren og bringer den i kontakt med hjernevæv. Dens toksicitet stammer især fra dens inhiberende virkning på kompleks I i den mitokondrie respiratoriske kæde. Dermed genererer den betydelig oxidativ stress , hæmmer dannelsen af mikrotubuli og aktiviteten af proteasomet . I modsætning til andre neurotoksiske stoffer påvirker rotenon fortrinsvis dopaminerge neuroner i substantia nigra og fører til deres degeneration. Substantia nigra er en hjernestruktur, der især er involveret i styringen af motoriske færdigheder.
Mens der er fremsat en række kritikpunkter mod Betarbet-modellen (se nedenfor), er andre modeller, hos mus og fluer, kommet til at validere virkningen af rotenon på dopaminerge neuroner. På nuværende tidspunkt favoriserer videnskabelig forskning undersøgelser af eksponering for lave doser, tættere på virkeligheden og især i perioder med øget sårbarhed såsom udvikling eller når kemiske forbindelser blandes ("cocktail" -effekt).) Derudover anses den orale vej inden for den almindelige befolkning normalt for at være den største eksponeringsvej.
Det er i denne forstand, at der er udviklet en model hos mus . Hos dette dyr fører kronisk indtagelse af rotenon til degeneration af dopaminerge neuroner, specifikt akkumulering af α-synuclein og adfærdsmæssige underskud. Også i fluer inducerer kronisk indtagelse af en subletal dosis alvorlige bevægelsesunderskud såvel som tab af dopaminerge neuroner. Som hos mennesker gendanner indtagelse af L-DOPA delvist bevægelsesunderskud. Forfatterne opdager imidlertid ikke cytoplasmatiske indeslutninger af Lewy-kropstyper, hvoraf en af bestanddelene er fraværende i fluen. Effekten observeret på dopaminerge neuroner i forskellige arter og med forskellige indgivelsesmåder antyder stærkt, at dette pesticid kunne deltage i udseendet af sporadiske tilfælde af Parkinsons sygdom, som repræsenterer 90 til 95% af tilfældene.
Begrænsninger for modeller af Parkinsons sygdomSom alle studiemodeller havde den, der blev udviklet af Betarbet og kolleger, begrænsninger og kun gengivet visse aspekter af Parkinsons sygdom, der er til stede hos mennesker. Der er således formuleret en række kritikpunkter vedrørende den individuelle variation i responsen på toksinet, den høje dødelighed forbundet med injektionen af rotenon - på grund af signifikant toksicitet for hjertet, leveren, nyrerne og mave-tarmsystemet. Og endelig faktum at andre neuronale populationer af basale ganglier er påvirket. Faktum er, at denne model er en vigtig milepæl i undersøgelsen af Parkinsons sygdom, og at den har tilladt meget vigtige fremskridt i forståelsen af mitokondrie skader, der forekommer i denne sygdom.
I Emory University- eksperimentet blev rotenon blandet med produkter, der ikke bruges i landbruget, og som har den egenskab at fremme indtrængning af molekyler gennem vævene. Imidlertid kan brugen af gennemtrængningsmidler, hjælpestoffer tilsat til kommercielle præparater, som gør det muligt at føre de aktive molekyler ind i planter eller insekter, have en lignende virkning og øge rotenonets toksicitet betydeligt. Formålet med undersøgelsen var ikke at kriminalisere landbrugets anvendelse af rotenon i udviklingen af Parkinsons sygdom. Forfatteren specificerer selv, at rotenon har lav toksicitet, når det administreres oralt. Forskerens mål var simpelthen at finde en måde at få rotter med sygdommen regelmæssigt på, så de bedre kunne studere den skade, det forårsager i hjernevæv.
TarmhypoteseSøgningen efter modeller, der var mere konsistente med Parkinsons sygdom, førte til en reduktion i doserne af rotenon, som dyrene blev udsat for. Således i en undersøgelse offentliggjort i2010, doserne administreret oralt til mus kunne ikke påvise tilstedeværelsen af pesticidet i blodet eller centralnervesystemet; mitokondrie kompleks Jeg syntes heller ikke at blive hæmmet. Undersøgelsesforfatterne observerede imidlertid en ophobning af α-synuclein i det enteriske nervesystem , den dorsale kerne af vagusnerven og substantia nigra. Musene viste også tegn på betændelse, tab af dopaminerge neuroner i substantia nigra og nedsat motorisk koordination efter tre måneders behandling. Forfatterne antog derefter, at de læsioner, der produceres af rotenon, spredte sig fra det enteriske nervesystem til de områder af hjernen, som det er forbundet med synapser til .
Disse resultater er kommet til at forstærke en hypotese, ifølge hvilken Parkinsons sygdom har en tarmoprindelse. Faktisk, hvis sygdommen er især kendt for dens adfærdsmæssige manifestationer, ville der være en præ-symptomatisk fase, som kunne være lang (ti år) og karakteriseret ved andre ikke-motoriske symptomer, især gastrointestinale symptomer. I løbet af denne periode kunne en form for α-synuclein med en defekt i konformation spredes fra celle til celle, som prionlignende proteiner . Når dette forkert foldede α-synuclein er fanget af en anden neuron, vil den tjene som en model til forkert foldning af andet sundt α-synuclein til stede i neuronen. Akkumuleringen af disse forkert foldede α-synuclein fører til dannelsen af aggregater og muligvis Lewy-legemer. Mens disse oprindeligt blev beskrevet i hjernen, findes de også i det perifere nervesystem , herunder det enteriske nervesystem.
En patologisk undersøgelse afslørede en kronologisk anatomisk progression af Parkinsons sygdom. Tidlig involvering af den olfaktoriske pære og vagusnerven antyder diffusion fra disse perifere steder til hjernen, især da α-synuclein kan transporteres anterograd og især retrograd i vagusnerven. Denne hypotese forstærkes stærkt af det faktum, at en vagotomi - sektionen af vagusnerven - forhindrer progressionen af Parkinsons syndrom i musemodellen, der har indtaget rotenon. Hos mennesker er patienter med vagotomi også mindre tilbøjelige til at udvikle Parkinsons sygdom. Rotenon inducerer en frigivelse af α-synuclein af enteriske neuroner, dette fanges af de presynaptiske ender, der derefter transporteres retrograd til de dorsale motoriske kerner i vagusnerven.
Gateway fra intestinale lumen til det enteriske nervesystem og derefter vagusnerven kunne være en bestemt kategori af celler, de entero-endokrine celler . Disse celler, der er placeret i foring af mave-tarmkanalen, er elektrisk ophidselige (som neuroner) og udviser kemosensorisk kapacitet. Deres apikale ansigt er orienteret mod tarmens lumen, og basalfladen indeholder adskillige sekretoriske granulater . Disse celler udskiller hormoner som reaktion på tilstedeværelsen af visse næringsstoffer eller bakterier i tarmen. De har også mange egenskaber, der ligner neuroner, neurotrofinreceptorer , præ- og postsynaptiske proteiner, neuropoder. Et neuralt kredsløb forbinder derfor tarmens lumen med nervesystemet på denne måde og udgør således et muligt indgangspunkt for giftige forbindelser såsom rotenon.
Hjerneudvikling er en tid med øget sårbarhed for nervesystemet. I denne periode har hjernen endnu ikke understøttende strukturer, såsom astrocytter , som kan beskytte den mod angreb fra fremmedhad, såsom pesticider. Eksponering for disse typer af molekyler kan være årsagen til den nylige stigning i neurologiske udviklingsforstyrrelser. Selv ved lave doser kan nogle forbindelser have vigtige konsekvenser for nervesystemets udvikling og senere adfærd hos voksne.
Virkningen af rotenon på hjernens udvikling blev evalueret ved hjælp af en organotypisk model af den menneskelige hjerne kaldet cerebrale sfæroider. Denne model er en tredimensionel kultur af neurale celler afledt af humane inducerede pluripotente stamceller (iPSC'er) . Disse celler genererer sfæroider, der består af forskellige celletyper - neuroner, gliaceller - hvilket gør det muligt at reproducere visse kulturer i de indledende faser af hjernens udvikling i kultur. En af de største fordele ved denne model er, at det er muligt at generere denne type kultur fra iPSC'er opnået fra hver enkelt person og dermed udføre personlig medicin i henhold til individets genetiske arv.
Forfatterne vil fremhæve styrken af øget toksicitet af rotenon - karakteriseret ved dannelsen af reaktive iltderivater og mitokondrie dysfunktion - i de tidlige faser af cellulær differentiering. Morfologiske analyser vil indikere, at rotenon er giftigt for dopaminerge neuroner, specifikt ved doser, der normalt betragtes som ikke-toksiske (10 −6 mol / l ). De andre neuronale populationer og astrocytterne påvirkes ved 25 gange højere koncentrationer. Storskala analyse af genekspression og metabolisme indikerer, at rotenon kan virke på neuroudvikling ved at ændre neuritvækst , hvilket bekræfter yderligere undersøgelser.
Da molekylet er ustabilt i vand og udsættes for lys, nedbrydes det og mister dets toksicitet over tid, mere eller mindre hurtigt afhængigt af miljøet. Det ser ud til, at i tilfælde af fisk virker rotenon ved kontakt med gællerne . Det ville ikke trænge igennem kødet, som derfor kan spises, især da madlavning nedbryder molekylet.
Rituelt bør Wayana- indianerne ikke drikke andre drikkevarer end reserveret vand, hvor siv flyder under nivrée-operationen . Er betydningen af denne handling kun symbolsk (det ville være et spørgsmål om et magisk forhold at sikre, at ligesom det rør, der flyder, de kvælte fisk rejser sig og også flyder), eller angiver traditionen også, at man ikke bør drikke vandforgiftet af saft af lianer, der bruges til at dræbe fisk?