Sletning af spermatogenese

Fænomenet kendt som "sletning af spermatogenese  " beskriver en generel nedbrydning (i mængde og kvalitet) af den gennemsnitlige produktion af sædceller, observeret hos mennesker i det mindste siden 1950'erne , i rige lande (i mangel af undersøgelser og data produceret eller tilgængelig i udviklingen lande). Det kan være forbundet med et fald i det samlede antal sædceller pr. Sædafgang, en reduktion i sædkornets volumen og / eller en forringelse af sædkvaliteten.

Dette fænomen præsenterer vigtige geografiske variationer, delvist stadig uforklarlige; dermed Finland synes sparet til det punkt, at vi taler om finsk undtagelse , mens Danmark som er adskilt fra det kun af Østersøen , ville være det land i Europa, hvor mænd har mistet den mest spermatozoer siden midten af det XX th  århundrede.

Bortset fra Finland ser sædproduktionens fald ud til at påvirke begge mænd med godt helbred, tydeligt at de, der konsulterer i Danmark efter problemer med at blive gravide hos mænd med fertilitetsproblemer.

Når dette fænomen er forbundet med kønsdeformationer, der sandsynligvis er induceret in utero af en dysfunktion i embryos testis , kaldes det Testicular dysgenesis syndrom . Hos børn, det påvirker, er dette syndrom forbundet med en øget risiko for at udvikle testikelkræft tidligt i ungdommen eller voksenalderen.

Omfanget og konsekvenserne af dette fænomen med hensyn til menneskelig fertilitet er stadig diskuteret og har været genstand for kontrovers, undertiden hård i 1990'erne.

Der er stærk mistanke om en generel eksponering af befolkningen ( in utero for embryoet ) for reproduktionstoksiske kemikalier og mere specifikt for hormonforstyrrende stoffer .
For øjeblikket har faldet i antallet af sædceller kun ringe effekt på familiens størrelse, men der stilles to alvorlige spørgsmål vedrørende bæredygtig udvikling og folkesundhed  :

1. Har sæd af dårlig kvalitet konsekvenser for det fremtidige barns og den voksnes sundhed, som det vil medføre? og med hvilke globale konsekvenser på mellemlang og lang sigt for menneskeheden? ...
2. i takt med de sidste 50 år, hvis vi opretholder den tendens, der foreslås i de offentliggjorte metaanalyser (hvis metode og / eller repræsentativitet - for visse studier taget i betragtning - anfægtet af repræsentanter for den kemiske industri), bør avlshanner ikke længere være i stand til at producere sæd omkring 2070.

Et nyt fænomen og langsom bevidsthed

Allerede i 1970'erne blev nogle specialister overrasket over de geografiske og tidsmæssige forskelle i kvaliteten af sædvæske og især over et unormalt lavt antal sædceller, et fænomen, der synes at blive hyppigere.
Meget hurtigt fremhæver professor Niels E. Skakkebæk en statistisk signifikant sammenhæng med dette fald med en øget hyppighed af kønsdeformationer og især testikel hos unge drenge; så mange problemer, der kan have som almindelig årsag til en hormonel forstyrrelse i livmoderen . Derefter foreslog han sammen med Richard Sharpe at navngive dette sæt af symptomer "TDS syndrom" ( Testikulær dysgenese syndrom ). Deres forklarende hypotese er en endokrin forstyrrelse på tidspunktet for dannelsen af ​​føtal testikler. Det er et vigtigt øjeblik i udviklingen, hvor man via hormonerne produceret af de spirende testikler lancerer "maskuliniserings" -programmet, som vil differentiere mandlige og kvindelige organer.

Historisk

• I 1972 sammenlignede tre danske forskere spermogrammerne for 1000 undersøgte patienter i 1972 med dem for 1077 mænd, der blev undersøgt 20 år tidligere (i 1952 ). I løbet af 20 år har det gennemsnitlige ejakulationsvolumen ikke ændret sig, heller ikke antallet af immobil sædceller, men fra 1952 til 1972 faldt det gennemsnitlige antal sædceller pr. Ml sæd dramatisk hos de observerede danskere, fra 73, 4 millioner sædceller pr. Ml ved 54,5 . Derudover er disse sædceller mindre mobile og oftere misdannede (mens i 1952 var 26% af sædcellerne misdannede, denne sats var næsten fordoblet på 20 år og nåede 44,8% i 1972). Undersøgelsen konkluderede, at denne nedbrydning af sæd kunne forklare den forværring af mandlig fertilitet, der blev observeret af læger.

• 10 år senere, i 1980'erne, gjorde de første "  whistleblowers  " (igen dansk) opmærksom på, at dette ikke var et lokalt fænomen specifikt for Danmark: alle optællinger af sædceller taget i årene 1935 til 1980 viser et markant fald i antallet af sædceller hvor som helst i verden, hvor der er tilstrækkelige data til statistiske værktøjer over flere år eller årtier.
  Data ekstraheret fra mere end tres undersøgelser tyder på, at der i det mindste i vestlige lande er et generelt problem med nedbrydning af spermatogenese. Fænomenets omfang, dets årsager og dets oversættelse med hensyn til mandlig fertilitet er dog stadig genstand for kontroverser.
  WH James, som også er specialist i kønsforholdsforstyrrelser ved fødslen, anslog i 1980, at "der kan ikke være nogen rimelig tvivl om, at det gennemsnitlige antal sæd, der tælles pr. Milliliter sæd, falder med stigende hyppighed. Tid, i det mindste siden 1960", og disse alarmer vil hurtigt blive bestridt af forskellige læger, der ikke tror på disse tal og / eller af repræsentanter for den kemiske industri.

• I slutningen af ​​1980'erne var det økologer og økotoksikologer, der advarede den offentlige mening og beslutningstagere, fordi de observerede lignende patologier i dyrelivet. Denne gang er visse årsager identificeret og reproducerbare (eksponering for østrogen eller "kemiske mimer" af kvindelige hormoner), herunder uden for pattedyrs verden (fugle, krybdyr, hvirvelløse dyr).
  • For eksempel er de alligatorer af Apopca-søen, der er undersøgt af Lou Guillette, blevet feminiserede og forbliver det i hele deres liv efter forurening af søen med et pesticid, og længe efter syntes søen at være renset for denne forurening. For lavt testosteron, inklusive i voksen alligator og en penisstørrelse reduceret med 25%, antyder det humane syndrom af TDS . Lou Guillette var i stand til at reproducere misdannelser (atrofieret penis og testikler) i laboratoriet ved at deponere en enkelt dråbe på skallen af ​​alligatoræg, der indeholdt lave doser af hormonforstyrrende stoffer .

• I 1990'erne steg antallet af par, der konsulterede om vanskeligheder med at få børn støt. Flere artikler (inklusive dem af Luc Multigner og Bernard Jégou fra INSERM i Frankrig) advarede den offentlige mening om sletning af spermatogenese.

• I 1995 nægtede de fleste eksperter i Frankrig stadig at tro på fænomenet; de mener, at der er fejl eller udvælgelsesforstyrrelser i danske og tidligere undersøgelser. I Paris tvivler også Pierre Jouannet fra INSERM , men han drager fordel af CECOS fra en gammel, homogen og godt fulgt kohorte på 1351 sæddonorer, der danner en homogen gruppe. Han beslutter at sammenligne udviklingen af ​​deres spermogrammer i løbet af de foregående 20 år. Han skal bemærke, at disse donorer også har mistet - i gennemsnit - 40% af deres sæd i 20 år (fra 1973 til 1992), en gennemsnitlig regression på 2,1% / år, hvor sædhastigheden faldt med 89 × 106 per ml sæd i 1973 med 60 × 10 6 pr. ml i 1992.
  Efter justering under hensyntagen til seksuel afholdenheds alder og varighed i løbet af disse 20 år har hver ny generation (pr. kalenderår) mistet 2,6% af kohortens sæd født det foregående år, og antallet af bevægelige sædceller faldt med 0,3% om året, og for normalformet sædceller faldt med 0,7% / år.
  På samme tid faldt procentdelen af ​​normalt bevægelig sæd med 0,6% om året, og den for normalformet sæd faldt med 0,5% om året. Fundet er alarmerende, men forskeren får ikke midlerne til at fortsætte sin undersøgelse efter 1995.

• Fra 1995 til 1999 fremkaldte pressen og især den populærvidenskabelige presse periodisk problemet i visse lande, især i 1996 med en artikel af B. Jégou med titlen "Bliver mænd mindre frugtbare?" »I La Recherche . Hypotesen om, at xenoøstrogener er involveret, vokser, ligesom muligheden for, at vilde dyr og husdyr også kan blive påvirket. Mens kræft og skjoldbruskkirtelproblemer er stigende, bekræfter en undersøgelse i 1999, at organiske klorforbindelser ser ud til at forstyrre skjoldbruskkirtelhormonsystemet. Således synes ideen om, at den samme årsag (hormonforstyrrelse) kan have forskellige virkninger afhængigt af dosis, produktet og udviklingsstadiet på eksponeringstidspunktet (foster, barn, voksen osv.).

• Mens der i 2000'erne blev observeret endokrine forstyrrelser i forskellige fiskearter (også udsat for østrogen i pillen, lidt nedbrudt af rensningsanlæg ), var nogle forskere bekymrede over mennesker (stadig i rige lande på grund af manglende undersøgelser andre steder), især fordi fænomenet også synes at påvirke unge mennesker, herunder sæddonorer, ved tilsyneladende godt helbred.
  De hormonforstyrrende stoffer , nogle blødgørere og nogle pesticider vokser stærkt mistænkt, men påvirkningen af ​​forurenende stoffer eller forstyrrende lav dosis er lidt undersøgt, vanskelig at undersøge og altid kontroversiel.

• Danskerne bekræfter (i 2001) vigtigheden af ​​miljøfaktoren i TDS . De PCB er særligt anklaget for at bidrage til fænomenet. Vi bemærker også, at dioxiner har indflydelse på kønsforholdet .

• I april 2002 blev implikationen af ​​visse pesticider bekræftet. En konsulent (Ecorisk), der arbejder på vegne af en virksomhed, der fremstiller pesticider (nu Syngenta ), ansøgning til et universitet, P r B. Tyrone Hayes for at observere og kommentere virkningerne af haletudser, der udsættes for lave doser atrazin (doser svarende til dem findes i miljøet; Atrazin, flygtigt og meget opløseligt i vand, spredt af overfladevand og regn). Hayes bemærker, at mandlige haletudser producerer unormale voksne med testikler, hvor æggestokkeceller og endda umodne æg findes, et tegn på en dyb og alvorlig hormonel ubalance. Dette er første gang, at en hormonforstyrrende virkning er blevet demonstreret for et pesticid så åbenlyst. Undersøgelsen skabte megen kontrovers (og Syngenta stoppede med at finansiere den), hvilket tvang EPA til at indkalde et ekspertpanel om emnet. Akademikere er imod eksperter i den kemiske industri. Ifølge EPA giver seks undersøgelser af tre arter alle tilstrækkelige beviser til at bebrejde Atrazin i faldet af padder, men forskere, der arbejder for den kemiske industri, herunder Glen Van der Kraak, siger, at de drager flere konklusioner fra den tilgængelige forskning og ikke ser en sammenhæng mellem brugen af ​​pesticider og faldet af padder.

• Andre undersøgelser (hvoraf nogle rapporterer flere testikler eller æggestokke) viser, at atrazin og andre pesticider påvirker reproduktionen af ​​padder, som begynder at falde eller forsvinde over hele planeten; 35% af arterne er truet i 2008 ifølge IUCN og Millennium Ecosystem Assessment . Den gyldne tudse forsvandt om få år, mens den boede midt i junglen. Forskerne siger ikke, at pesticider er den eneste årsag eller den systematiske årsag, men tænker på en synergistisk virkning af cocktails af forurenende stoffer, der virker i meget lave doser og sandsynligvis vil påvirke reproduktion og immunitet. Atrazin vil endelig blive forbudt i Tyskland og derefter gradvist i forskellige lande (men nogle gange med ret til at oplagre og bruge dem). Mange andre pesticider og kemikalier kan have lignende virkninger, men der er ikke foretaget lidt eller ingen undersøgelse siden.

Vi fortsætter med at undre os over mulige statistiske fordomme; er sæddonorer især repræsentative for befolkningen? Men andre indikatorer (måling af den anogenitale afstand ) ser ud til at bekræfte inddragelsen af ​​hormonforstyrrende stoffer (inklusive ftalater).
En undersøgelse fra 2005 bekræfter et forhold mellem hypospadier og hormonelle problemer, og forskere er bekymrede over hyppigheden af ​​påvisning af bisphenol A 4-nonylphenol i human urin, idet bisphenol er blevet indikeret at påvirke brystkirtlerne hos mus i 2001.

I 2008 ,

• den danske situation er ikke blevet bedre:
  • næsten 1% af danske mænd (for det meste unge) behandles for testikelkræft  ;
  • 5-6% af drengene har unormalt små testikler;
  • næsten 1% af de danske drenge har abnormiteter i penis ved fødslen;
  • over 40% af de unge mænd har unormalt lave sædceller;
  • en ud af fem unge danskere har ikke tilstrækkelig kvalitetssæd til normal fertilitet.
• hanfrøer (28%), der bærer æg, findes i peri-urban damme .
• listen over stoffer, der mistænkes for at være ED'er ( hormonforstyrrende stoffer ) vokser, startende fra en indledende liste over 564 mistænkte forbindelser, hvoraf 38 betragtes som prioriterede af Europa-Kommissionen (inklusive metaller og organometaller, bromerede forbindelser og phenolderivater).

Ifølge en undersøgelse (offentliggjort i 2012 og involveret 701 unge danskere, der blev testet fra 2008 til 2010 ), øger en diæt med højt indhold af mættet fedt risikoen for at producere et lavt sædtal med et dosis-respons-forhold, men der blev ikke fundet et link til en diæt høj i umættet fedt . En korrelation af denne type ser ud til at eksistere i Spanien, hvor andelen af ​​fedt i kosten er steget markant, og laboratorieundersøgelser på rotter viser, at umættet fedt har en skadelig virkning på testisens funktion .

Ifølge Hagai Levine & al. (2017), for 42.935 mænd fulgt i 40 år (fra 1973 til 2011 ), ikke udvalgt for deres fertilitet i 50 rige lande og vestlig kultur (Nordamerika, Europa, Australien og New-Zeeland):

• sædkoncentrationen er faldet: -52,4% på 40 år (ca. -1,4% / år);
• det samlede sædantal er faldet: -59,3% på 40 år (ca. -1,6% / år);

... mens disse parametre ser ud til at have været stabile i nye lande.
Forfatterne mener, at ftalater delvis er ansvarlige for dette fænomen. Globalt er hastigheden af ​​sædcellekræft også steget hurtigt i verden siden 1970'erne (i det mindste), men med et plateau observeret i mange lande (fra 2005 til 2010).

I 2020 , den ætiologien af fænomenet er stadig ikke klart forklaret. Der er mistanke om en tidlig endokrin årsag ( i utero eller under sædproduktion), da sædtab meget ofte er forbundet med kryptorkidisme , hypospadier eller testikelkræft . I 2017 , Alexandra Henrion-Caude bemærkede også, at i sæddonation sektor , blev det bemærket, at sæd varierer afhængigt af, om sæden opsamles ved onani eller i et kondom under samleje: derfra, hun mener, at følelsesmæssige og socio psykologiske årsager såsom niveauet af depression og angst (som hos mænd tydeligt påvirker sædtal) kan også være involveret. Der er en generel enighed om, at miljøeksponering er ansvarlig som følge af moderne livsstil snarere end genetik (undtagen via epigenetiske mekanismer, som kan forblive aktive i flere generationer efter eksponering i livmoderen eller fra sædceller i patientens testikler. Far, før befrugtning).

Årsager?

Mekanismen og årsagerne til denne regression er stadig dårligt forstået og synes i det mindste delvist at være multifaktoriel og miljømæssig.

Den hyppigst nævnte årsag er in utero eksponering for hormonforstyrrende stoffer ( ED'er ), som kan være:

• af tungmetaller ( kviksølv ...);
• af persistente organiske forurenende stoffer (POP'er)
• af additive materials plast eller harpikser ( phthalater , bisphenol A ...);
• visse pesticider eller rester eller metabolitter af disse pesticider
• rester af detergenter eller overfladeaktive stoffer (af den ikke-ioniske type, såsom alkylphenolpolyethoxylater );
• af lægemidler eller rester deraf (pille, glukokortikoider ...)
• af phytoøstrogener  ;
• forbruget af cannabis . Det fordobler risikoen for testikelkræft (inklusive i terapeutisk brug).
  Disse tumorer er af ikke- seminomatøs type (mere modstandsdygtige over for strålebehandling, derfor ofte involveret kemoterapi ). De endocannabinoids i cannabis synes at påvirke dem, der produceres af det menneskelige legeme, der normalt i små mængder og i forbindelse med visse stimuleringer, herunder under befrugtningen , tillader aktivering af sperm . Den “hyperaktivering”, som induceres af cannabisforbrug, ser ud til at føre til infertilitet, men også til unormal udvikling af reproduktive celler, hvilket kan være årsagen til kræft;
• forskellige metabolitter, der fungerer som hormonforstyrrende stoffer: for eksempel er der nedstrøms udledninger planter pulp forhøjede niveauer af androgen, androstenedion , som faktisk kommer fra transformation (metabolisme) af bakterier Mycobacterium smegmatis af stigmasterol , en naturlig phytosterol, der massivt frigives under formaling og tilberedning af træfibre. Dette hormon blev især fundet i USA i en meget lav dosis (0,14 nM) i vandet i Fenholloway-floden nedstrøms for en papirmassemølle såvel som progesteron (6,5 nM). En meget højere dosis af disse to hormonforstyrrende stoffer blev målt i sedimenterne (2,4 nM androstenedion med også 155 nM progesteron ). Disse sedimenter resuspenderes dog delvist med hver oversvømmelse, og mange organismer lever af dem, herunder larverne fra kironomider, som gambusia er glad for. Disse produkter forklarer tilstedeværelsen i denne flod af en fiskpopulation (gambusia: Gambusia holbrooki ), hvis hunner er stærkt maskuliniserede. Andre afbrydere af denne type kunne eksistere og er endnu ikke blevet opdaget.

Nogle af disse produkter kan koncentreres gennem fødekæden . Fodertypen kan derfor gribe ind.
Andre faktorer ( alkohol , tobak , visse livsstiler) kunne også bidrage til problemet.
Endelig kunne nye fænomener, såsom den stigende eksponering af enkeltpersoner for kunstig belysning, også forstyrre det hormonelle system via en afbrydelse af melatonin , som især synes at være i stand til at inducere eller fremme brystkræft (hos arbejdende kvinder om natten), men ingen undersøgelser ser ud til at have set efter mulige sammenhænge med spermatogeneseproblemer .
Eksponering på arbejdspladsen kan være vigtig for nogle produkter.

Synergistiske virkninger er sandsynlige, men vanskelige at opdage, fordi organismer (mennesker og dyr) udsættes for både feminiserende (østrogentype) og maskuliniserende (androgene) molekyler og for hormonelle lokker og deres antagonister, for nogle stadig dårligt kendte eller endda ikke opdagede.

Forklarende mekanisme?

Tre hormoner spiller en vigtig rolle for korrekt udførelse af spermatogenese og for, at de organer fungerer korrekt:

• den testosteron  ;
• den LH (luteiniserende hormon);
• den FSH (follikelstimulerende hormon).

Mange forskere mener, at produktionen og funktionerne af disse hormoner forstyrres in utero ved eksponering for hormonforstyrrende stoffer (kilde?)

I Frankrig

Sædogrammerne på 1351 sæddonorer fra det parisiske CECOS (alle allerede far til mindst et barn på donationstidspunktet) viser, at sædvolumenet i 20 år (fra 1973 til 1992) forblev stabilt, men dets gennemsnitlige koncentration i spermatozoa er derimod faldet kraftigt (- 2,1% / år, faldende fra 89 × 106 per ml sæd i 1973 til 60 × 106 per ml i 1992).
Procentdelen af ​​normalt bevægelig sæd er også faldet (med 0,6% pr. År), og den for normalformet sæd er faldet (- 0,5% / år).
Efter justering for alderen og varigheden af ​​seksuel afholdenhed i løbet af disse 20 år har hver ny generation (efter kalenderår) mistet 2,6% af sædcellerne i den kohorte, der blev født det foregående år, og antallet af bevægelige sædceller faldt med 0,3 % pr. år, og den for normalformet sædceller faldt med 0,7% / år.

I 2005 lancerede Frankrig et nationalt forskningsprogram om hormonforstyrrende stoffer (PNRPE) og åbnede et afsnit om "  Reproduktionsforstyrrelser  " i sin nationale miljømæssige sundhedsplan og sin arbejdsmiljøplan . ECRIN-gruppen søger at formulere refleksioner fra den private sektor (herunder industrien) og offentligheden (især forskning).
Sundhedsministeren meddelte i slutningen af ​​november 2009 at planlægge offentliggørelsen af ​​anbefalinger til gravide kvinder (som i Danmark eller USA vedrørende kviksølvniveauerne i visse fødevarer), men en amerikansk undersøgelse offentliggjort i 2008 og omfattede 511 gravide kvinder har vist, at sådanne foranstaltninger ikke var effektive med hensyn til brugen af ​​pesticider (insekticider) i huset under graviditet. Og efter forbuddet mod organofosfater til denne type brug i USA skiftede husmødre simpelthen produkter. Fra 2002 til 2006 rapporterede mindst 85% af de undersøgte gravide kvinder, at de brugte pesticider, og diazinon og chlorpyrifos blev fundet i over 98% af hjemmeluftprøverne (før og efter forbuddet i USA). United) og 18-75% af de luftprøver, der blev indåndet af forventede mødre, indeholdt mindst et "erstatnings" pesticid .

Kontroverser over nedbrydningen af ​​spermatogenese (eller dens omfang)

Selv forskerne, der opdagede fænomenet, siger, at de havde svært ved at tro på dets størrelse.

Beslutningstagerne beskyldte også, især da der allerede var mistanke om miljømæssige årsager, at visse repræsentanter for store industrigrupper i den kemiske industri beskyldte læger og forskere for alarmisme eller "ekstravagance" og for at have ignoreret bias, der ville have fordrejet fertilitetsvurderinger. Forskere, der arbejder for The Dow Chemical Company (en af ​​de største producenter og brugere af ftalatblødgørere ) benægtede ikke kun fænomenet, men hævdede, at andre statistiske modeller - ifølge dem mere fornuftige - ville konkludere med en svag stigning. af sædceller. De beskylder metaanalyserne eller de grundlæggende studier for at have været dårligt udført og / eller for at være baseret på utilstrækkelige data eller præsentere selektionsforstyrrelser.

Ifølge dem, der benægter et generelt fald i spermatogenesen i de undersøgte lande, kunne man ikke fra de 61 analyserede og sammenlignede studier konkludere med et gennemsnitligt tab på 50% af sædcellerne i de sidste 50 år. Deres argumenter er, at:

• De anvendte data (spermogrammer) dækkede ikke alle lande, alle regioner og / eller var ikke tilstrækkeligt repræsentative for hele befolkningen, mens der ser ud til at være betydelige geografiske forskelle (Danmark er meget berørt, mens Finland mere synes at være sparet i nord ).
• Nogle af dataene vil være "defekte".
• En trendanalyse bør ikke baseres på aritmetiske midler, men på medianer . I dette tilfælde, ifølge modstandere, viser trendanalysen ingen signifikant ændring over tid. Kritik, der stadig blev vedtaget af DJ Handelsman i 2001, som også mener, at hypotesen om dårlig testikeludvikling og Sertoli-celler induceret af prænatal eksponering for østrogen er "formelt nægtet af undersøgelser af drenge født til udsatte kvinder. Ved høje orale doser af diethylstilbestrol under graviditet ”(Ifølge ham var hverken fertilitet eller sædproduktion negativt påvirket af eksponering for dette østrogen,“ selvom der er forekommet mindre urogenitale misdannelser ”indrømmer han). Handelsman, der mangler tilstrækkelige epidemiologiske optegnelser, tvivler også på en stigning i tilfælde af kryptorkidisme eller hypospadier , men erkender "at kræftregistreringsdata indikerer en gradvis stigning i testikelkræft i nogle lande".
• Undersøgelsesprotokollerne varierede for meget afhængigt af land eller tidspunkt eller undersøgelsens mål. Nogle data produceret på denne måde er for heterogene til at kunne sammenlignes, for eksempel fordi nogle kom fra formodentlig sunde sæddonorer, og andre kom fra konsulentpatienter for fertilitetsforstyrrelser.
• Den "sandsynlige variation i opsamlingsmetoderne" og især variationen i anvendelsen af ​​en periode med afholdenhed forud for indsamlingen af ​​den sæd, der blev undersøgt (især i den største af undersøgelserne, hvilket gav 29,7% af forsøgspersonerne inkluderet i undersøgelsen. en metanalyse).
• Den relative knaphed på tilgængelige data for de første 30 år i den 50-årige periode, der blev brugt til trendanalysen.
• Den klassiske lineære model er uhensigtsmæssig til analyse af disse data, mens andre statistiske modeller ( kvadratisk, spline fit og trappetrinsmodeller ) i stedet ville have konkluderet med en stigning i sædceller - i henhold til modstanderne af hypotesen om en regression af spermatogenese - i de sidste 20 år. Tre forskere i den kemiske industri hævdede, at hvis man havde undersøgt spermogrammerne fra de sidste 20 år (78,7% af alle undersøgelser og 88,1% af det samlede antal forsøgspersoner) med andre statistiske modeller, ville der ikke være nogen, der ikke ville have noget fald i sædcellerne , men tværtimod en stigning.
• Store laboratorier har ikke observeret et fald i mængden af ​​sædvæske .

I 1995 på disse baser konkluderede tre forskere i den kemiske industri stadig, at de eneste statistisk robuste data er dem fra de sidste 20 år af trendundersøgelsen, og at de ville konkludere, hvis de blev filtreret efter en model - undtagen den lineære model - til en konstant og endda let stigende spermatogenese.

En ny metaanalyse (i 2017) afsluttes med et gennemsnitligt fald på 1,4% / år i antallet af sædceller for den samme sædmængde med et samlet fald på 52,4% fra 1973 og 2011.

Kontrovers over situationens alvor

Stærke geografiske (eller erhvervsmæssige) forskelle i mandlig reproduktiv sundhed ser nu ud til at være veletablerede.
Det samme gælder for vilde dyr, når de a priori har lignende problemer . Den "finske undtagelse" udfordrer stadig forskere. Et nyt forklarende spor dukkede op i 2009 efter en undersøgelse af P r Skakkebæk, der viste, at eksponering af finske og danskere i visse hormonforstyrrende stoffer (inklusive pesticider) er meget forskellig (demonstreret ved analyse af frekvensen af ​​disse produkter i mælken hos ammende kvinder. ). Denne undersøgelse antyder yderligere en sammenhæng mellem visse kemikalier, der findes i modermælk og testikelkræft .

Det er umuligt at verificere en mulig sekulær eller muligvis multisekulær udvikling af mandlig fertilitet, først for mangel på spermogrammer (hvis vi går tilbage før 1940 ) og derefter fordi spermogrammernes spermatiske parametre (koncentration, mobilitet, morfologi ...) ikke tilstrækkelig til at vurdere sædens fertilitet.

Fænomener som dem, der er induceret af eksponering for distilben in utero, er overførbare (i dag observeret i tredje generation). Dette rejser spørgsmålet om den mulige vedholdenhed af faldet i spermatogenese, selvom visse mistænkte produkter blev forbudt eller ophørte med at blive brugt. Svaret på dette spørgsmål kræver en bedre forståelse af de involverede mekanismer. Er der en induceret DNA-mutation? Og hvis ja, er det reproducerbart fra generation til generation, er det almindeligt? Er det dominerende eller recessivt? Hvis der derimod ikke er nogen mutation, men en direkte handling af hormonforstyrrende stoffer , hvad er deres biotilgængelighed og deres vedholdenhed i miljøet?

Endelig, hvor den gennemsnitlige mand stadig producerer milliarder af sædceller i løbet af sin levetid, opstår spørgsmålet, om et pars fertilitet virkelig påvirkes af et sædtal divideret med to eller tre.

Flere forskere har benægtet gyldigheden af ​​spermogrammer som tilstrækkeligt bevis for et fald i mandlig fertilitet, især i en sammenhæng, hvor prævention er blevet almindelig. Nogle har foreslået en anden indikator, som de anser for mere følsomme og repræsentative for den faktiske fertilitet: drægtighedstid (tiden til at vente på graviditet eller "tid til at blive gravid" (DNC; eller tid til graviditet eller TTP for kvinder). Dette er antallet af måneder af ubeskyttet sex før undfangelsen, men denne indikator, bortset fra ikke at tage højde for antallet og datoen for køn, kan også kritiseres af det faktum, at denne indikatortid afhænger lige så meget af kvindens fertilitet som mandens, og at i tilfælde af infertile par på grund af manden kan det forkortes kraftigt af andre eksterne faktorer, herunder meget bedre medicinsk overvågning eller endda en kvindes "uden ægteskabelige" forhold.

• En undersøgelse sammenlignede fertiliteten hos engelske og finske par på dette grundlag. Finland blev valgt til den “finske undtagelse”, der er kendetegnet ved et tilsyneladende normalt antal sædceller i dette land (det dobbelte af gennemsnittet af andre undersøgelser) forbundet med en lav grad af testikelkræft . Undersøgelsen sammenlignede 1891 graviditeter i Finland og 1201 i Det Forenede Kongerige og fandt signifikant bedre fertilitet i Finland.
• Andre data blev opnået for 197 graviditeter af finske kvinder udsat for organiske opløsningsmidler, og TTP-værdier blev analyseret for 14.223 kvinder fra en kohorte fra 1958, der blev fulgt i Storbritannien ... Konklusion: selv under hensyntagen til metodernes forskelle mellem studier er fertilitet bedre i Finske kvinder end hos engelske kvinder, hvilket også antyder, at sædtalene, forskelligt i de to lande, ikke er en artefakt fremkaldt af den "menneskelige faktor", som i det mindste kunne forklare en del af variationerne i antal i rum og tid.
  Forfatterne mener, at der ikke er nogen metodisk bias i disse undersøgelser, men de anser ”usandsynligt” hypotesen om en endokrin forstyrrelse til dette punkt for vigtigere i England end i Finland. Lavere kvindelig rygning i Finland er en forklarende hypotese, de foreslog, men erkender, at den manglede overbevisende beviser.

Der er dog ingen beviser for, at TTP er en relevant indikator i dette tilfælde; især da de pålidelige værdier af DNC (tid, der kræves for at blive gravide) heller ikke er tilgængelige før i årene 1940-50, og det afhænger også af mange faktorer, som efterforskeren ikke kender (især antal og datoer for samleje). En retrospektiv undersøgelse af danske tvillinger født fra 1953 til 1976 viste ikke en tendens (over disse 24 år) til at mindske sandsynligheden for graviditet. En anden undersøgelse fandt ikke en sammenhæng mellem kønsforhold og TTP.

• Ikke kun er finnerne mere sædceller end danskere (Jørgensen et al., 2002), men forekomsten af kryptorkidisme og hypospadi er 3-4 gange højere i Danmark end i Finland. Derudover har raske finske mandlige nyfødte i gennemsnit større testikler end danskere og højere niveauer af inhibin B , en markør for Sertoli-celler i testiklerne.

• I 2008 viste en undersøgelse, at finnerne, der emigrerede til Danmark, ser - fra anden generation - deres risiko for at udvikle testikelkræft stiger på samme niveau som værtslandets befolkning. Dette antyder en kræft induceret i utero og efter miljømæssige faktorer snarere end genetisk.

Fremtidige

• Hvis vi fastholder de tendenser, der kommer fra snesevis af undersøgelser, der anvendes af danskerne (tendenser bekræftet af anerkendte amerikanske eksperter (inklusive professor Shanna Swan , interviewet i Arte-rapporten fra november 2008) og taget op af F. Veillerette i sin bog "Pesticider, fælden lukker ", faldet svarer til en halvering af det gennemsnitlige antal sædceller i 50 år (i landene i disse undersøgelser - og vi ved ikke, hvad der var det gennemsnitlige antal sædceller pr. milliliter sæd ved forhistorien eller 200 år siden).
• En lineær ekstrapolering af tendensen i den nærmeste fremtid har ingen videnskabelig værdi med hensyn til forudsigelighed, men det er et vejledende prospektivt værktøj ... Epidemiologiske prospektivister i Canada mener også: "Det er sandsynligt, at forekomsten af ​​testikelkræft fortsat vil stige (”vi ved ikke hvorfor” specificerer de), og at forekomsten af ​​lungehindekræft og tilhørende dødelighed fortsat vil stige ” . Forfatterne til den seneste metaanalyse (midten af ​​2017) bemærker, at "resultaterne ændres kun minimalt i multiple følsomhedsanalyser" , og at "der ikke er nogen statistisk understøttelse af brugen af ​​'en ikke-lineær model' og for data produceret efter 1995 , trendhældningen strækker sig fra perioden 1973-2011. Men hvis vi fra den gennemsnitlige regression observeret fra 1940 til 1995 ”  ekstrapolerer  ” vi tendensen, når vi nul-niveauet omkring 2070! Det vil sige, at hvis tendensen fortsætter med de sidste 50 år, skal hannerne i landene i de citerede studier ikke længere være i stand til at producere nogen sædceller i 2070 ...
  

For tilhængere af såkaldt " bæredygtig " udvikling synes disse data at være af største betydning. Menneskelige sædceller og visse paraplyarter kan således være blandt de fremtidige bioindikatorer for bæredygtig udvikling.

Noter og referencer

1. (da) J Auger, JM Kunstmann, F Czyglik, P Jouannet, “  Nedgang i sædkvalitet blandt frugtbare mænd i Paris i løbet af de sidste 20 år  ” , The New England journal of medicine , bind.  332, nr .  5, 2. februar 1995, s.  281-285 ( ISSN  0028-4793 , PMID  7816062 , DOI  10.1056 / NEJM199502023320501 , læst online , adgang 16. august 2012 )
2. Bostofte E, Serup J, Rebbe H. Har frugtbarhed danske mænd faldt gennem årene i form af sædkvalitet? En sammenligning af sædkvaliteter mellem 1952 og 1972. Int J Fertil 1983; 28: 91-95. Medline
3. Human fertilitetsspecialist, forskningsdirektør ved Københavns Universitetshospital (Danmark)
4. Direktør for reproduktiv sundhed, Medical Research Council, Edinburgh (Storbritannien)
5. ("  Der kan ikke være nogen rimelig tvivl om, at disse rapporterede gennemsnitlige sædtal viser et fald med offentliggørelsestidspunktet, i det mindste siden 1960  "); James WH. Sekulær tendens i rapporterede sædtal (Andrologia 1980; 12: 381-388)
6. Professor emeritus i zoologi , direktør for GATOR- programmet , Department of Zoology, University of Florida (USA)
7. Jégou B. Bliver mænd mindre frugtbare? The Research, 1996, 288: 60-65.
8. (en) Toppari J, Larsen JC, P Christiansen, et al. Mandlige reproduktive sundhed og miljømæssige xenoøstrogener . Om. Health Perspect 1996, 104 (suppl 4): 741-803
9. (en) Jégou B, Auger J Multigner L, et al. Sagaen om sædantal falder hos mennesker og vilde dyr og husdyr . I: Gagnon C, red. ”Den mandlige gamete: fra grundlæggende videnskab til kliniske anvendelser. Wien, IL, USA: Cache River Press 1999: 445-54.
10. (en) Cheek OA, Kow K, Chen J, McLachlan JA. Potentielle mekanismer for skjoldbruskkirtelforstyrrelse hos mennesker: interaktion af organiske klorforbindelser med skjoldbruskkirtelreceptor, transthyretin og skjoldbruskkirtelbindende globulin. Om. Health Perspect 1999, 107: 273-8
11. (en) Andersen, AG, Jensen, TK, Carlsen, E. et al. (2000) Høj frekvens af suboptimal sædkvalitet i en ikke-valgt population af unge mænd . Hmm. Reprod., 15, 366–372
12. (i) Skakkebaek NE, Rajpert-De Meyts E Main KM. Testikulær dysgenesesyndrom: en stadig mere almindelig udviklingsforstyrrelse med miljømæssige aspekter. Hum Reprod 2001; 16: 972-8.
13. (en) Kester MHA, Bulduk S, Tibboel D, et al. Potent inhibering af østrogensulfotransferase af hydroxylerede PCB-metabolitter: en ny vej, der forklarer den østrogene aktivitet af PCB'er . Endokrinologi 2000; 141: 1897-1900.
14. (en) Mocarelli P Gerthoux MP, Ferrari E, et al. Faderlige koncentrationer af dioxin og kønsforhold for afkom . Lancet 2000; 355: 1858-63
15. B. Tyrone Hayes er professor ved Institut for Integrativ Biologi af University of California i Berkeley
16. Undersøgelse offentliggjort i Proceedings of the National Academy of Science (oktober 2002) og i tidsskriftet Nature (oktober 2002)
17. Professor ved University of Guelph i Winnipeg, Manitoba
18. (i) New York Times (artikel af Jennifer Lee, 2003 19. juni med titlen Populær Pesticid afbrudt for Frøer Seksuelle Abnormiteter )
19. (i) Eustache F, J Auger, Cabrol D, P. Jouannet Are Volontaires Delivering sædprøver i fertilitetsstudier blev forspændt befolkning? Hum Reprod 2004; 19: 2831-7
20. (in) Swan HS Main KM, Liu F, et al. Fald i anogenital afstand blandt mandlige spædbørn med prænatal phthalateksponering . Miljøsundhedsperspektiv 2005; 113: 1056-61.
21. (en) Boisen K, Chellakooty M, Schmidt I, et al. Hypospadier i en kohorte på 1072 danske nyfødte drenge: prævalens og forhold til placentavægt, antropometriske målinger ved fødslen og reproduktive hormonniveauer ved 3 måneders alderen. J Clin Endocrinol Metab 2005
22. (in) Calafat AM, Kuklenyik Z, Reidy JA, et al. Urinkoncentrationer af bisphenol A og 4-nonylphenol i en human referencepopulation . Miljøsundhedsperspektiv 2005; 113: 391-5
23. (en) Markey CM, Luque EH, Munoz de Toro MM, et al. In utero eksponering for bisphenol A ændrer udviklingen og vævsorganisationen af ​​musens brystkirtel . Biol Reprod 2001; 65: 1215-23.
24. Tina K Jensen a al. (2012) Højt diætindtag af mættet fedt er forbundet med nedsat sædkvalitet blandt 701 unge danske mænd fra den generelle befolkning ( resumé )
25. Jorge E. Chavarro & al. (2014) Transfedtsyreindtag er omvendt relateret til det totale sædtal hos unge raske mænd Hum. Reprod. (2014) 29 (3): 429-440, indsendt 12-01-2014
26. (en) Hagai Levine , Niels Jørgensen , Anderson Martino-Andrade , Jaime Mendiola , Dan Weksler-Derri , Irina Mindlis , Rachel Pinotti og Shanna H. Swan , “  Temporal trends in sperm count: a systematisk gennemgang og meta-regressionsanalyse  ” , Human Reproduction Update , vol.  23, nr .  6,1 st november 2017, s.  646–659 ( ISSN  1355-4786 og 1460-2369 , PMID  28981654 , PMCID  PMC6455044 , DOI  10.1093 / humupd / dmx022 , læst online , adgang 25. maj 2020 )
27. (i) Charlotte Cornet Joannie Lortet-Tieulent David Forman og Remi Beranger , "  Testikelkræft forekomst at stige med 25% i 2025 i Europa? Modelbaserede forudsigelser i 40 lande ved hjælp af befolkningsbaserede registerdata  ” , European Journal of Cancer , vol.  50, nr .  4,Marts 2014, s.  831–839 ( DOI  10.1016 / j.ejca.2013.11.035 , læst online , adgang 25. maj 2020 )
28. (i) Ariana Znaor Joannie Lortet-Tieulent , Ahmedin Jemal og Freddie Bray , "  Internationale Variationer og tendenser i testikelkræft forekomst og dødelighed  " , europæisk Urology , Vol.  65, nr .  6,juni 2014, s.  1095–1106 ( DOI  10.1016 / j.eururo.2013.11.004 , læst online , adgang til 25. maj 2020 )
29. (i) Niels E. Skakkebaek Ewa Rajpert-De Meyts Germaine M. Buck Louis og Jorma Toppari , "  mandlige reproduktive lidelser og fertilitet Trends: Indflydelse af miljø og genetisk modtagelighed  " , Fysiologiske anmeldelser , vol.  96, n o  1,januar 2016, s.  55–97 ( ISSN  0031-9333 og 1522-1210 , PMID  26582516 , PMCID  PMC4698396 , DOI  10.1152 / physrev.00017.2015 , læst online , adgang 25. maj 2020 )
30. "  Sporene for at forstå det drastiske fald i vesterlænders sædkvalitet  " , på Atlantico.fr (adgang til 25. maj 2020 )
31. (en) John Charles A. Lacson MS et al. ”Befolkningsbaseret case-control undersøgelse af rekreativt stofbrug og testikræftrisiko bekræfter en sammenhæng mellem marihuana-brug og risiko for ikke-seminom” online 10. september 2012; DOI : 10.1002 / cncr.27554 ( abstrakt ; undersøgelse støttet af National Cancer Institute), citeret af EurekAlert! : Brug af marihuana kan øge risikoen for testikelkræft  ; 2012-09-10
32. Cannabis: Efter sigende forstyrret mandlig fertilitet på uofficiel narkotikadebatwebsted .
33. Cannabis, overvægtig: fjenderne for din fertilitet i afsnittet "Infertilitet" i Doctissimo
34. Det er 0,14 nanomol per liter.
35. (i) Ronald Jenkins et al.  ; Toksikologiske videnskaber; ( ISSN  1096-6080 ) , 2003, bind.  73 nr .  1, side 53 til 59, 35 referencer "Androstenedione og progesteron i sedimentet fra en flod, der modtager spildevand fra papirmølle" [Se]
36. Marie-Anne Mengeot, Laurent Vogel, Producer og reproducer: Når arbejde truer fremtidige generationer Ed: ETUI-REHS, 84p, august 2008
37. [PDF] ”  PNRPE  ” ( Arkiv • Wikiwix • Archive.is • Google • Que faire? ) (Adgang April 8, 2013 )
38. [PDF] Afsnittet forurenende stoffer i arbejdsmiljøplanen
39. “  Ecrin  ” ( Arkiv • Wikiwix • Archive.is • Google • Hvad skal jeg gøre? ) (Adgang til 27. juli 2017 )
40. Nye pesticider, gamle problemer på trods af advarsler, Brug under graviditet
41. Megan K. Williams et al., Ændringer i skadedyrsangreb, selvrapporteret anvendelse af pesticider og eksponering af permethrin under graviditet efter 2000-2001 US Environmental Protection Agency Restriction of Organophosphates , Environmental Health Perspectives Volume 116, Number 12, December 2008 ( Se )
42. Se for eksempel vidnesbyrdene, der er filmet for Arte-programmet “  Les males en peril  ” (52 min. Tema instrueret af Sylvie Gilman og Thierry de Lestrade, udsendt 2008 11 25, efterfulgt af en debat)
43. (i) Olsen GW Bodner KM RAMLOW JM Ross EF Lipshultz LI. ( Dow Chemical Company , Midland, Michigan) “Er antallet af sædceller blevet reduceret med 50 procent på 50 år? En statistisk model revideret igen. » Fertil Steril. 1995 apr; 63 (4): 887-93 PMID 7890079
44. (i) DJ Handelsman. (ANZAC Research Institute, University of Sydney, Concord Hospital, NSW, Australia) "  Østrogener og faldende sædceller  "; Reprod. Fertil. Dev. 2001; 13 (4): 317-24
45. (en) K. Krysiak-Baltyn, J. Toppari, Skakkebæk NE, TS Jensen, HE Virtanen, K.-W. Schramm, H. Shen, T. Vartiainen, H. Kiviranta, O. Taboureau, S. Brunak og KM Main, landespecifikke kemiske signaturer af vedvarende miljøforbindelser i modermælk  ; International tidsskrift for andrologi; ISSN 0105-6263; DOI : 10.1111 / j.1365-2605.2009.00996.x
46. (en) M. Joffe; ”Nedsat fertilitet i Storbritannien sammenlignet med Finland”, The Lancet . 1996 08 31; 348 (9027): 616. Resumé
47. (in) Slama R, Bouyer J, L Remontet Spira A. "Epidemiologi for mandlig reproduktiv funktion: et felt, der søger efter værktøjer. » Rev Epidemiol Sante Publ 2004; 52: 221-42
48. (en) Boisen K, Chellakooty M, Schmidt I, et al. “Hypospadier i en kohorte på 1072 danske nyfødte drenge: prævalens og forhold til placentavægt, antropometriske målinger ved fødslen og reproduktive hormonniveauer ved 3 måneders alderen. " J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 4041-6.
49. (en) Joffe H, Bennett J, Best N, Jensen TK. ”Sexforhold og tid til graviditet: analyse af fire store europæiske befolkningsundersøgelser”. BMJ . 2007 03 10; 334 (7592): 524. Epub 2007 2. feb
50. (i) Boisen, KA, Kaleva, Mr. Main, KM, Virtanen ET Haavisto, A.-M., Schmidt, IM et al. (2004) Forskel i udbredelse af medfødt kryptorchidisme hos spædbørn mellem to nordiske lande . Lancet 363, 1264-1269.
51. (i) Boisen, KA, Chellakooty, M., Schmidt, IM, Kai, CM, Damgaard, IN, Suomi, AM, Toppari, J., Skakkebæk DO & Main, KM (2005) Hypospadi i en kohorte af 1072 danske nyfødte drenge: prævalens og forhold til placentavægt, antropometriske målinger ved fødslen og reproduktive hormonniveauer ved 3 måneders alderen . Tidsskrift for klinisk endokrinologi og metabolisme 90, 4041-4046.
52. (en) Hand, KM, Toppari, J., Suomi, A.-M., Kaleva, M., Chellakooty, M., Schmidt, IM et al. (2006b) Større testikler og højere inhibin B-niveauer på finsk end hos danske nyfødte drenge . Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 91, 2732-2737.
53. (i) Hemminki, K. & Li, X. (2002) kræftrisiko i nordiske indvandrere og deres efterkommere i Sverige . European Journal of Cancer 38, 2428-2434.
54. (in) C. Myrup, Westergaard T., T. Schnack, A. Oudin, C. Ritz, J. & M. Melbye Wohlfahrt (2008) Testikelkræftrisiko hos første- og andengenerationsindvandrere til Danmark . Tidsskrift for National Cancer Institute 2008 2. januar; 100 (1): 41.-7.Epub.2007.Dec.25. 100, 41–47.
55. Professor i obstetrik, gynækologi og miljømedicin, direktør for Center for reproduktiv epidemiologi. University of Rochester (NY, USA)
56. Artikel " World. Kampen mod kræft og løfterne i det nye årtusinde » Kroniske sygdomme i Canada, af Anthony B. Miller, webstedet Health Canada, der blev hørt: 2008 version 12 06

Se også

Relaterede artikler

Kirtler

• Gamet , gametogenese ,
• Æggestok , Æg ,
• Oogenese ,
• Spermatogonia ,
• Leydig celler ,
• Sertoli celler ,
• Spermiogenese ,
• Sæd ,
• Sæd ,
• Spermogram , Spermocytogram ,
• Sædkonkurrence .

Hormonalt system

• Endokrine system ,
• Hormon ,
• Testosteron ,
• Gonadostimuliner ,
• Hypofyse ,
• Binyrerne ,
• Luteiniserende hormon eller LH (styrer den pulserende sekretion af testosteron),
• Follikelstimulerende hormon eller FSH ,
• Endokrin forstyrrer ,
• Assisteret befrugtning .

Misdannelser, anomalier

• Testikulær dysgenesesyndrom ,
• Diphallia og triphallia ,
• Hypospadier ,
• Micropenis ,
• Anogenital afstand (indeks hos drenge af prænatal eksponering for feminiserende hormoner),
• Sletning af spermatogenese,
• Teratospermia ,
• Azoospermia ,
• Asthenospermi ,
• Oligoasthenoteratospermi eller oligospermi ,
• Nekrospermi ,
• Cryptozoospermia .

Kræft

• Testikelkræft ,
• Prostatakræft ,
• Brystkræft ,
• Ovariecancer ,
• Livmoderhalskræft .

Medicin, forskning

• Reproduktiv sundhed , sundhedsmiljø ,
• Fertilitet ,
• Reproduktion (biologi) , Forplantning ,
• In vitro befrugtning ,
• Kloning ,
• CECOS , sæddonation , sædbank .

Forskellige

• Fostervand ,
• Placenta .

eksterne links

Bibliografi

• (en) Hagai Levine , Niels Jørgensen , Anderson Martino-Andrade , Jaime Mendiola , Dan Weksler-Derri , Irina Mindlis , Rachel Pinotti og Shanna H. Swan , "  Temporal trends in sperm count: a systematic review and meta-regression analysis  " , Menneskelig reproduktionsopdatering ,25. juli 2017, s.  1–14 ( DOI  10.1093 / humupd / dmx022 )
• Johnson, SL, Dunleavy, J., Gemmell, NJ, & Nakagawa, S. (2015). Konsekvente aldersafhængige fald i menneskelig sædkvalitet: en systematisk gennemgang og metaanalyse . Aging research reviews, 19, 22-33.
• Katsuhiko Itoh & al. (2019) Dephosphorylering af protamin 2 ved serin 56 er afgørende for modning af sædceller fra sæd in vivo | Sci. Signal. 26. marts 2019: bind. 12, nummer 574, eaao7232 | DOI: 10.1126 / scisignal.aao7232