Chloramphenicol | |
![]() |
|
Identifikation | |
---|---|
IUPAC navn | 2,2-dichlor-N- [1,3-dihydroxy-1- (4-nitrophenyl) propan-2-yl] acetamid |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.000.262 |
N o EF | 200-287-4 |
ATC-kode | D06 D10 G01 J01 S01 S02 S03 |
DrugBank | DB00446 |
PubChem | 5959 |
SMILE |
C1 = CC (= CC = C1C (C (CO) NC (= O) C (Cl) Cl) O) [N +] (= O) [O-] , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C11H12Cl2N2O5 / c12-10 (13) 11 (18) 14-8 (5-16) 9 (17) 6-1-3-7 (4-2-6) 15 (19) 20 / h1-4.8-10.16-17H, 5H2, (H, 14.18) / t8-, 9- / m1 / s1 / f / h14H |
Udseende | Hvidt pulver |
Kemiske egenskaber | |
Formel |
C 11 H 12 Cl 2 N 2 O 5 [isomerer] |
Molar masse | 323,129 ± 0,016 g / mol C 40,89%, H 3,74%, Cl 21,94%, N 8,67%, O 24,76%, |
Fysiske egenskaber | |
T ° fusion | 150,5 ° C |
Opløselighed |
2,5 g · L -1 vand ved 25 ° C . 5 til 20 mg · ml -1 absolut ethanol . 150,8 mg · ml -1 propylenglycol . Jord. i methanol , ethanol , butanol , acetone og ethylacetat . Lille jord. i ether . Insol. i benzen , petroleumsether . |
Forholdsregler | |
WHMIS | |
![]() D2A, D2A : Meget giftigt materiale, der forårsager andre toksiske virkninger Oplysning ved 0,1% i henhold til klassificeringskriterier |
|
Direktiv 67/548 / EØF | |
![]() T Symboler : T : Giftige R-sætninger : R45 : Kan forårsage kræft. S-sætninger : S45 : I tilfælde af uheld eller hvis du føler dig utilpas, søg straks lægehjælp (vis etiketten, hvor det er muligt). S53 : Undgå eksponering - få specielle instruktioner inden brug. R-sætninger : 45, S-sætninger : 45, 53, |
|
IARC- klassificering | |
Gruppe 2A: sandsynligvis kræftfremkaldende for mennesker | |
Økotoksikologi | |
DL 50 |
1500 mg · kg -1 oral mus 110 mg · kg -1 mus iv 400 mg · kg -1 mus sc 1100 mg · kg -1 mus ip |
Farmakokinetiske data | |
Metabolisme | lever |
Halveringstid for eliminering. | 2 timer 30 |
Udskillelse |
nyrer (5-15%), afføring 4% |
Terapeutiske overvejelser | |
Terapeutisk klasse | Bakteriostatisk |
Administrationsvej | oral, intramuskulær og intravenøs |
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet. | |
Den Chloramphenicol er et antibiotikum bakteriehæmmende af familiens phenicoler . Dette antibiotikum kan kun bruges til at behandle meningitis , pest , kolera , tyfusfeber, når sikrere antibiotika ikke kan bruges. Under behandlingen anbefales det at kontrollere blodsammensætningen hver anden dag.
Chloramphenicol blev isoleret i 1947 fra Streptomyces venezuelae (en) . Dette antibiotikum er en del af Verdenssundhedsorganisationens liste over vigtige lægemidler . Det virker ved at hæmme peptidsyntese ved at binde til det bakterielle ribosom. Molekylet er tilgængeligt intravenøst, oralt og som en øjensalve. Imidlertid udviser den signifikant toksicitet, som i visse tilfælde kan føre til knoglemarvsplasi og bruges næppe mere undtagen lokalt i humanmedicin på grund af dens potentielle toksicitet.
Chloramphenicol er et antibiotikum fra phenicol-familien, det er det eneste antibiotikum, der har en nitrogruppe. Det blev først ordineret til behandling af tyfusfeber, men fremkomsten af multilægemodstandsdygtige Salmonella typhi- stammer har begrænset dens anvendelse. Det bruges kun til behandling af denne sygdom, hvis stammen er modtagelig. Chloramphenicol anvendes som et andet linie middel til behandling af kolera, når stammen Vibrio cholerae er resistent over for tetracyclin.
Chloramphenicol er et molekyle, der krydser blod-hjerne-barrieren mere effektivt end cephalosporiner . Det er førstevalgsbehandling for hjerneabsces forårsaget af stafylokokker eller blandede eller ukendte organismer. Dette antibiotikum er aktivt mod de tre hovedstammer, der er ansvarlige for bakteriel meningitis: Neisseria meningitidis , Streptococcus pneumoniae og Haemophilus influenzae . Derfor er chloramphenicol i vestlige lande det foretrukne lægemiddel til behandling af meningitis til patienter med alvorlig allergi over for penicillin eller cephalosporiner. Det anbefales, at praktiserende læger har intravenøs chloramphenicol i posen.
Chloramphenicol bruges i USA til den indledende empiriske behandling af børn med feber og petechial udslæt, når den differentielle diagnose inkluderer både sepsis på grund af Neisseria meningitidis og Rocky Mountain feber, indtil testresultaterne er afventet. Antibiotikumet er også effektivt mod Enterococcus faecium , så det kan bruges til behandling af vancomycinresistente enterokokker.
Mikroorganisme | MIC50 (μg / ml) | MIC90 (μg / ml) | rækkevidde (μg / ml) |
---|
Neisseria gonorrhoeae , Neisseria meningitidis , Haemophilus influenzae , salmonella (især Salmonella enterica serotype Typhi), shigellae, men sidstnævnte er meget mindre følsomme over for phenicoler end for cephalosporiner (C3G) eller fluoroquinoloner . Aktiv på anaerober og på intracellulære bakterier inklusive rickettsioser.
I øjeblikket er nogle Enterococcus faecium og nogle stammer af Pseudomonas aeruginosa resistente over for chloramphenicol. Af Veillonella spp. og stammer af Staphylococcus capitis har også udviklet resistens over for chloramphenicol i varierende grad.
Chloramphenicol-behandling giver bivirkninger, hvoraf den mest alvorlige er aplastisk anæmi , en irreversibel og dødelig sygdom, men med lav forekomst (ca. 0,1% af tilfældene). Det starter flere uger til flere måneder efter seponering af behandlingen og kan være forbundet med en genetisk disposition. For at forhindre udvikling af sygdommen skal der udføres et blodlegemer hos patienter. Sygdommen har en forekomst på 1 ud af 24.000 til 40.000 patienter for chloramphenicol indtaget oralt og falder til 1 ud af 224.716 patienter for chloramphenicol anvendt som øjendråber. Af denne grund bruges det ikke længere undtagen til ekstern anvendelse i vestlige lande ( øjendråber i oftalmiske infektioner) eller undertiden i tilfælde af alvorlige og resistente infektioner på hospitaler. Den Verdenssundhedsorganisationen (WHO) holder den på sin liste over godkendte lægemidler, der overvejer at på trods af denne risiko, kan det give betydelige fordele.
Chloramphenicol har en direkte toksisk virkning på human mitokondrier og kan forårsage dysfunktion i knoglemarv under behandlingen. Denne effekt manifesteres først ved et fald i hæmoglobinniveauet, når patienten modtager en kumulativ dosis på 20 g. Anæmien er fuldstændig reversibel, når lægemidlet er stoppet og forudsiger ikke den fremtidige udvikling af aplastisk anæmi . Undersøgelser på mus har antydet, at knoglemarvsskader som følge af de toksiske virkninger af chloramphenicol forværres, hvis knoglemarven oprindeligt beskadiges. Hos børn øges risikoen for leukæmi med behandlingens varighed.
Anvendelsen af intravenøs chloramphenicol er forbundet med det grå baby-syndrom (in) . Spædbørn, der endnu ikke har fuldt fungerende leverenzymer (såsom UDP-glucuronyltransferase) metaboliserer ikke det chloramphenicol, der er tilbage i kroppen. Denne tilstedeværelse forårsager adskillige uønskede virkninger, herunder hypotension og cyanose . Dette syndrom kan begrænses ved at bruge stoffet i de anbefalede doser og overvåge blodniveauer.
Chloramphenicol er et bakteriostatisk antibiotikum, der begrænser proteinsyntese ved at hæmme peptidyltransferaseaktiviteten af det bakterielle ribosom . Antibiotikumet binder specifikt til A2451- og A2452-resterne af 23S rRNA fra 50S-underenheden af det bakterielle ribosom og forhindrer dannelsen af peptidbindingen. Chloramphenicol og makrolider har de samme virkninger af inhibering af peptidsyntese, chloramphenicol interagerer direkte på ribosomet, mens makrolider sterisk blokerer udviklingen af peptidvækst.
Der er tre mekanismer for resistens over for chloramphenicol: en reduktion i antibiotikas membranpermeabilitet, en mutation i 50S-underenheden af det bakterielle ribosom og tilstedeværelsen af et enzym kaldet chloramphenicolacetyltransferase.
Den mest almindelige mekanisme til modstandsdygtighed over for lav intensitet over for chloramphenicol er et fald i membranpermeabilitet for antibiotikumet. Mutation af 50S-underenheden er ekstremt sjælden. Den stærkeste resistens over for antibiotika kommer fra tilstedeværelsen af kattegenet , der koder for et enzym kaldet chloramphenicolacetyltransferase, der stammer fra S-acetyl-coenzym A. Dette enzym gør det muligt at acetylere en eller to hydroxylgrupper af chloramphenicol og dermed forhindre dens tilknytning til ribosomet.
Kattegenet , der koder for resistens over for chloramphenicol, kan findes på plasmider, der bærer resistens over for andre molekyler. Således er Accot-plasmidet ( Ampicillin , Chloramphenicol, cotrimoxazol , tetracyclin ) et plasmid, som regulerer multidrugsresistens i Bacillus Eberth , der er ansvarlig for tyfusfeber .
Chloramphenicol er et stærkt lipidopløseligt molekyle; det er et molekyle med lav molekylvægt, der binder dårligt til proteiner. Det trænger effektivt gennem alle væv i kroppen, inklusive hjernen, men dens fordeling er ikke-ensartet. De højeste koncentrationer af chloramphenicol findes i leveren og nyrerne, med de laveste koncentrationer i hjernen og cerebrospinalvæsken med en koncentration på omkring 30-50% af kroppens gennemsnitlige koncentration. Når hjernehinderne er betændte, er koncentrationen af chloramphenicol i hjernehinden 89% af den gennemsnitlige koncentration.
Chloramphenicol metaboliseres i leveren til et inaktivt molekyle, chloramphenicol glucuronat. I tilfælde af leverinsufficiens bør dosis af chloramphenicol justeres i henhold til de målte plasmakoncentrationer.
Chloramphenicol er en meget potent hæmmer af CYP2C19 og CYP3A4- isoformerne af cytochrom P450 i leveren. Hæmning af CYP2C19-isoformen resulterer i et fald i stofskiftet og derfor en stigning i koncentrationen af antidepressiva , antiepileptika , protonpumpehæmmere og antikoagulantia, hvis disse molekyler administreres i kombination med antibiotika. Hæmning af CYP3A4-isoformen resulterer i øget koncentration af calciumkanalblokkere , immunsuppressiva , kemoterapeutiske lægemidler , benzodiazepiner , azol-antimykotika, tricykliske antidepressiva , makrolidantibiotika , SSRI'er , statiner , hjerte-antiarytmika , antivirale midler , antikoagulantia og PDE5-hæmmere .
Chloramphenicol er en antagonist for de fleste cephalosporiner . Den kombinerede anvendelse af disse to molekyler bør undgås ved behandling af infektioner.
Chloramphenicol isoleres i 1947 fra kultur Streptomyces venezuelae (in) af John Ehrlich. Det syntetiseres først af kemiker Mildred Rebstock fra kemikalier, der er let tilgængelige iNovember 1947. Det bliver det første antibiotikum, der er syntetiseret industrielt i stor skala. De sidst tilgængelige (aktuelle) produkter blev trukket tilbage fra det franske marked i 2008.
Chloramphenicol anvendes også i veterinærmedicin, men anvendelsen er dog meget begrænset. Det betragtes i øjeblikket som den mest effektive behandling for klamydia i koalaer. Undersøgelser har tendens til at vise, at antibiotikumet kunne bruges til behandling af chytridiomycosis af padder .
Det bruges i kombination med gentamicin i kulturmedier i mykologi for at forhindre vækst af bakterier og dermed fremme vækst af svampe .
Chloramphenicol er medtaget på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler (listen opdateret iApril 2013).