Kaldet immunsuppressiva af lægemidler, der anvendes i immunsuppressiv terapi til at hæmme eller forhindre immunsystemets aktivitet . Vi bruger dem:
Immunsuppressiva falder i fem grupper:
Glukokortikoider tillægger glucocorticoidreceptorer (GRS) i cytoplasmaet af cellen. Denne type receptor aktiveres ved binding af ligand- typen . Efter at et hormon binder til dets tilsvarende receptor, trænger det dannede receptor-ligandkompleks ind i cellekernen, hvor det binder til glucocorticoid-responselementer (GRE) i promotorgen for målgenerne. Receptoren, der således er bundet til DNA- molekylet, interagerer med basale transkriptionsfaktorer og forårsager regulering af genekspressionen af specifikke målgener. Denne regulering kan være af to typer:
Almindelige glukokortikoider skelner ikke mellem transrepression og transaktivering og påvirker både "ønskede" og "uønskede" immungener, der regulerer metaboliske og kardiovaskulære funktioner. I øjeblikket er forskningsindsatsen rettet mod at finde selektivt virkende glukokortikoider, der kun kan undertrykke immunsystemet.
Glukokortikoider nedsætter cellulær immunitet. De virker ved at hæmme gener, der koder for følgende cytokiner : IL-1 , IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 og TNF-y. Nedsat produktion af cytokiner resulterer i reduceret spredning af T-lymfocytter, hvilket reducerer deres aktivitet og klonudvidelsen af CD4 + -celler (T-hjælper-lymfocytter). I denne forstand er IL-2 særlig vigtig. Glukokortikoider nedsætter også humoral immunitet. Ligesom T-celler udtrykker B-celler også lavere mængder af IL-2 og IL-2 receptorer. Den klonale ekspansion af B-lymfocytter reduceres, og syntesen af immunglobuliner reduceres derfor.
Glukokortikoider påvirker alle typer inflammatoriske reaktioner, uanset årsag. De inducerer syntesen af lipocortin-1 (også kaldet annexin-1), som binder til phospholipidmembraner og forhindrer aktiviteten af phospholipase A2 , da enzymet ikke er i stand til at komme i kontakt med dets substrat , l ' arachidonsyre . Phospholipase A2 er involveret i det første trin i produktionen af flere eicosanoider . Ekspressionen af gener, der koder for cyclooxygenase (både COX-1 og COX-2), reduceres også. Dette enzym katalyserer følgende metaboliske reaktioner i produktionen af de inflammatoriske mediatorer prostaglandiner og thromboxaner .
Glukokortikoider stimulerer også frigivelsen af lipocortin-1 i det ekstracellulære rum, hvor det binder til membranreceptorer i leukocytter og hæmmer forskellige inflammatoriske fænomener: epiteladhæsion, diapese, kemotaxis , fagocytose , respiratorisk burst (frigivelse af frie radikaler), frigivelse af lysosomale enzymer kemotaktiske stoffer, plasminogenaktivator og frigivelse af andre inflammatoriske mediatorer fra neutrofiler , makrofager og mastceller .
Ved denne mekanisme beroliger glukokortikoider med succes alle tegn på betændelse, men de kan ikke forhindre infektion. De hæmmer også fænomenet med vævsreparation.
Der er mange glukokortikoider, der i øjeblikket er i brug: cortisol , dexamethason , hydrocortison , methylprednisolon (Medrol), prednison , prednisolon blandt andre. De adskiller sig i deres farmakokinetik (absorption faktor, halveringstid, fordelingsvolumen, clearance) og farmakodynamik (f.eks kapacitet for mineralkortikoid aktivitet: natrium (Na + ) og vand retention ). Fordi de absorberes godt fra tarmen , indgives de primært oralt (oralt), men også ad andre veje såsom hudpåføring. Over 90% af dem binder til forskellige plasmaproteiner , dog med forskellige bindingsspecificiteter. Endogene glucocorticoider og visse syntetiske corticosteroider har en høj affinitet for transcortin protein (også kaldet CBG for engelsk : corticosteroid bindingsprotein , det vil sige " corticosteroid bindingsprotein "), mens alle binder proteinet. Albumin . I leveren metaboliseres de hurtigt ved konjugering med et sulfat eller glucuronsyre og udskilles i urinen.
Bivirkninger af glukokortikoider vises kun efter langvarig antiinflammatorisk og immunsuppressiv behandling og i høje doser. Alle deres metaboliske virkninger anses for at være sekundære (med undtagelse af deres anvendelse som erstatningsterapi ved hypofysedysfunktion eller binyrebarkinsufficiens):
Det er derfor af største betydning kun at bruge de mindst effektive effektive doser af glukokortikoider og at afslutte behandlingen hurtigst muligt.
Cytostatika er lægemidler, der hæmmer celledeling ved at beskadige eller ødelægge celler. De bruges hovedsageligt til behandling af kræft, især gennem kemoterapi . Imidlertid virker de ikke kun på kræftceller, men også på alle celler, der hurtigt deler sig. Dette er hvad der udgør bivirkningerne ved kemoterapi. Det er dog interessant at bruge dem, fordi kræftceller generelt deler hurtigere end normale celler.
Hovedartikel: Cytostatika .B- og T-lymfocytter er også hurtigt delende celler. De genkender specifikke antigener og formerer sig derefter hurtigt for at sikre produktionen af en betydelig mængde kloner til immunresponset. Dette gør dem mål for cytostatika. Dette er grunden til, at cytostatika kan anvendes, når der er utilstrækkelig immunrespons. Disse behandlinger anvendes i en lavere dosis, når de anvendes til immunsuppressive formål end til behandling af kræft. Deres antiproliferative virkning virker sammen på T- og B-lymfocytter.
På grund af deres høje effektivitet anvendes purinanaloger hyppigst.
AlkyleringsmidlerDe vigtigste repræsentanter for denne klasse er sennep (cyclophosphamid), nitrosurinstoffer, platinsalte (blandt andre). Deres cytostatiske virkning udføres ved direkte interaktion med DNA (deoxyribonukleinsyre).
Cyclophosphamid er bestemt et af de mest potente immunsuppressive stoffer. Det hæmmer DNA-replikation ved at lave kovalente bindinger mellem molekyler. I lave doser er det en meget effektiv behandling til behandling af systemisk lupus erythematosus, autoimmune hæmolytiske anæmier, Wegeners sygdom og andre autoimmune sygdomme. I høje doser er der risiko for pancytopeni og hæmoragisk blærebetændelse.
De er repræsenteret af analoger af folinsyre (methotrexat), analoger af puriner (azathioprin, mercaptopurin), pyrimidin og hæmmere af proteinsyntese. De virker på nukleinsyrer.
MethotrexatDen methotrexat er en analog af folinsyre. (det virker ved at binde til et enzym - [dihydrofolatreduktase] - og forhindrer syntesen af et derivat af folsyre - tetrahydrofolat. Dette forhindrer syntesen af DNA, RNA og derfor proteinsyntese, da folinsyre er involveret i syntesen af visse aminosyrer - serin og methionin.) Det bruges til behandling af autoimmune sygdomme (såsom reumatoid arthritis) og organtransplantationer.
AzathioprinAzathioprin er det primære cytostatiske (antiproliferative) immunsuppressive middel. Det bruges i vid udstrækning under organtransplantationer for at kontrollere afvisningsreaktioner. Det virker ved at hæmme DNA-syntese ved antagonisme med purinbaser. Det forhindrer klonal proliferation af lymfocytter på tidspunktet for induktion af immunresponset og påvirker således alle immunceller og det humorale respons . Det bruges også som en terapi for visse autoimmune sygdomme.
Cytotoksiske antibiotika Andre cytostatikaAntistoffer anvendes til forebyggelse af akut afstødning, fordi de tilvejebringer hurtig og dyb immunsuppression.
Polyklonale antistoffer (polyvalente immunglobuliner) opnås ved reaktion af animalsk serum (f.eks. Kanin) med lymfocytter eller humane thymiske celler. Anti-lymfocyt Ab og anti-thymocyt Ab anvendes. De er en del af behandlingen af akutte kortikosteroidresistente afstødningsreaktioner og under knoglemarvstransplantationer (for at undgå host-til-graft-reaktioner). De anvendes ud over andre immunsuppressive terapier for at reducere deres dosering og deres toksicitet.
Monoklonale antistoffer er rettet mod specifikke antigener. På denne måde forårsager de færre bivirkninger. De mest interessante er antistofferne rettet mod IL-2 receptoren (CD 25) og CD 3. De anvendes til forebyggelse af afstødning af transplanterede organer, men også til at ødelægge visse lymfocyt-subpopulationer.
En anden familie af monoklonale antistoffer, der i vid udstrækning anvendes til behandling af lymfoproliferationer eller visse autoimmune autoantistofsygdomme, er anti-CD20-familien. Båret af B-lymfocytter generelt tillader denne behandling nedbrydning af B-lymfocytter, der fører til agammaglobulinæmi såvel som ophør af de autoimmune symptomer forbundet med disse autoantistoffer.
Nye molekyler af denne type forventes i fremtiden.
Antistoffer mod T-cellereceptorer Antistoffer mod IL-2 receptorerDen cyclosporin og tacrolimus er inhibitorer af calcineurin . Cyclosporin er blevet brugt siden 1984, det er en af de mest anvendte immunsuppressive terapier.
Når hjælper T-celler interagerer med et antigen, øges den intracellulære calciumkoncentration; dette resulterer i aktivering af intracellulær calcineurinphosphatase. Calcineurin aktiverer forskellige transkriptionsfaktorer, som anvendes til transkription af IL-2 (interleukin 2). IL-2 har en rolle at aktivere T-hjælpelymfocytter og fører til produktion af andre cytokiner. Der er derfor en aktivering af cytotoksiske lymfocytter og NK lymfocytter.
Handling opstrøms for IL-2-produktion ville have en rolle i størrelsen af immunresponset.
Cyclosporin kan gives oralt eller IV. Det når maksimal serumkoncentration tre til fire timer senere. Vævskoncentrationen er fire gange højere end plasmakoncentrationen. I celler interagerer det med et cytoplasmisk protein i immunophillin-familien cyclophillin. Dette kompleks kan binde calcineurin og hæmme det. Cyclosporin metaboliseres i leveren og udskilles i galden, halveringstiden er ca. 24 timer.
Cyclosporin er indiceret til behandling af akutte afstødningsreaktioner, men på grund af dets nefrotoksicitet erstattes det i stigende grad af nye immunsuppressiva. De uønskede virkninger er nefrotoksicitet (30 til 70% af patienterne) hovedsageligt ved destruktion af de proksimale tubuli; arteriel hypertension, venøs trombose, hovedpine, paræstesi, hyperkalæmi og hyperurikæmi.
Hovedartikel: Opioid
Den mycophenolsyre er en aktiv bestanddel bestående af mycophenolatmofetil (MMF) og natrium mycophenolatmofetil , et nyt stof. Det fungerer som en ikke-konkurrencedygtig, selektiv og reversibel hæmmer af inosinmonophosphatdehydrogenase (IMPDH), et nøgleenzym i de novo- syntesen af guanosin (et nukleotid). I modsætning til andre celler i menneskekroppen er B- og T-lymfocytter meget mere afhængige af de novo- syntese af guanosin.
Den FTY120 er en hidtil ukendt immunosuppressiv syntetisk kemisk modifikation af ISP-1 metabolit af svampen Iscaria sincaliri . Det er en strukturel analog af sfingosin, som phosphoryleres af sfingosinkinase i cellen. FTY120 øger ekspressiviteten eller ændrer funktionen af visse adhæsionsmolekyler (α4 / β7 integrin ) i lymfocytter, så de akkumuleres i lymfevævet (lymfeknuder), og der er mindre af det i omløb. Derfor adskiller den sig fra alle andre kendte immunsuppressiva.