Den P-glycoprotein , også kendt som P-GP eller " Permeabilitet-glycoprotein" på engelsk, er en glycoprotein forårsager et fænomen af multiresistens lægemidler ( multiresistens på engelsk).
Opdaget i 1980'erne blev eksistensen af dette protein afsløret under eksperimenter med årsagerne til resistens over for kemoterapeutiske midler i visse tumorer .
Den P-glycoprotein er et transmembran transportør af plasmamembranen . Det hører med til superfamilien af ABC-transportører ; ABC står for ATP Binding Cassette . Denne familie grupperer hos mennesker 48 proteiner, der koder for receptorer, der har et eller flere adenosintriphosphat (ATP) bindende domæner, og hvor dette domæne udviser homologi mellem de forskellige proteiner. P-glycoproteinet syntetiseres af ABCB1- genet placeret på humant kromosom 7 . I litteraturen har P-glycoproteinet mange synonymer, såsom MDR1-receptoren og ABC20-receptoren.
Den P-glycoprotein (ofte navngivet af dens forkortelse P-gp ) findes hovedsageligt i cellerne i den proksimale tubulus i nyren , cellerne i tarmen , de trofoblaster af moderkagen og endotel blodhjernebarrieren og hæmato-testikel. Desuden har nyere undersøgelser vist tilstedeværelsen af P-glycoprotein på overfladen af lymfocytter i immunsystemet .
ABCA | ABCB | ABCC | A B C D E F G |
---|---|---|---|
ABCA1 | ABCB1 | ABCC1 | ABCD1 |
ABCA2 | ABCB2 | ABCC2 | ABCD2 |
ABCA3 | ABCB3 | ABCC3 | ABCD3 |
ABCA4 | ABCB4 | ABCC4 | ABCD4 |
ABCA5 | ABCB5 | ABCC5 | ABCE1 |
ABCA6 | ABCB6 | ABCC6 | ABCF1 |
ABCA7 | ABCB7 | CFTR | ABCF2 |
ABCA8 | ABCB8 | ABCC8 | ABCF3 |
ABCA9 | ABCB9 | ABCC9 | ABCG1 |
ABCA10 | ABCB10 | ABCC10 | ABCG2 |
ABCA12 | ABCB11 | ABCC11 | ABCG4 |
ABCA13 | ABCC12 | ABCG5 | |
ABCG8 |
Denne transportør består af en enkelt monomer , dannet af 12 transmembrane domæner (dodecahelicoid) og to nukleotidbindingssteder. Sidstnævnte er placeret mellem transmembrandomænerne 6 og 7 og efter transmembrandomænet 12. Amino- og carboxyterminale dele af proteinet er placeret i cytoplasmaet. Disse domæner interagerer sammen for at danne en pore i plasmamembranen, der på sit cytoplasmatiske ansigt har de to ATP-bindende domæner. P-glycoproteinsubstrater er adskillige, men de er kendetegnet ved deres hydrofobe eller amfifile natur og en molekylvægt mellem 330 og 4000 Da. De substrater binder til domæner 6, 11 og 12 i pore, der forårsager eksponering af nukleotid bindingssteder. En ATP binder således til et af disse domæner og forårsager en ændring i konformationen af de transmembrane domæner, hvilket resulterer i åbningen af poren og udvisning af substratet. Nukleotiddomænerne fungerer skiftevis, idet binding af ATP til et af stedene hæmmer det andet. Således kræver P-glycoproteinet et ATP pr. Substrat for at skubbe det ud.
Proteinet fungerer som en ATPase-pumpe, en pumpe, der er i stand til at udvise takket være den energi, der leveres af ATP, specifikke substrater. Disse substrater er enten endogene molekyler i cellen, såsom hormoner eller eksogene xenobiotiske stoffer. Disse er ofte kemoterapeutiske midler, hæmmere af HIV- viral protease såvel som mange lægemidler (Se reference 4 for en detaljeret tabel over de forskellige substrater)
P-glykoproteinet har i kraft af dets funktion flere kliniske implikationer.
Dette er kapaciteten af resistens over for kræftmidler, som visse tumorer udviser. Dette fænomen kan være af primær eller sekundær type. Den primære type er karakteriseret ved kræftcellernes oprindelige resistens over for ethvert kemoterapeutisk middel. Den sekundære type induceres ved eksponering af kræftceller, oprindeligt kemosensitive, for et kemoterapeutisk middel. Denne eksponering forårsager udvikling af multilægemiddelresistens over for kemoterapeutiske midler. Eksponering for et enkelt kræftmolekyle er tilstrækkelig til at inducere resistens mod en hel klasse af molekyler. Videnskabelig litteratur er enig i, at P-glycoproteinet er et af de proteiner, der er ansvarlige for dette fænomen, idet fænomenet er blevet observeret hos både mus og mennesker.
Siden opdagelsen, mange P-glycoprotein -inhibitorer er blevet identificeret. Imidlertid er den største hindring for deres anvendelse knyttet til det faktum, at deres hæmmende effekt på P-glycoproteinet er knyttet til stærke bivirkninger, eller at det kræver en høj cellulær koncentration, som er cytotoksisk in vivo . Mange molekyler er både substrater og hæmmere af P-glycoprotein. Dette er tilfældet med verapamil, som er den første inhibitor af P-glycoprotein, der er blevet opdaget. Imidlertid er det et lægemiddel, der anvendes til regulering af hjerterytme, og som derfor har virkninger på det kardiovaskulære system, og dets anvendelse som en hæmmer af P-glykoprotein viser sig umuligt.
Nogle naturlige produkter er kendt for at indeholde P-glycoprotein-hæmmermolekyler, herunder grapefrugtjuice, druesaft og kinesiske urter . Der er dog i øjeblikket ingen data, der klart viser de kemosensibiliserende virkninger af en diæt, der er høj i disse forskellige produkter.
Mekanismen for denne resistens er sandsynligvis multipel: sekvestrering af antitumormedikamentet i lysozomer , intervention af actin .
Forskning på P-glycoprotein er til stede især inden for det farmakologiske område , hvor der søges efter molekyler, der er i stand til specifikt at hæmme denne pumpe uden at forårsage alvorlige bivirkninger. Et af de testede molekyler er PSC833, et molekyle analogt med cyclosporin A uden immunsuppressiv styrke. Den regadenoson en agonist af adenosinreceptorer reducerer ekspressionen af P-glycoprotein og kan derfor have en terapeutisk virkning.
Mere specifikt er forskning i virkningen af polymorfismen af P-glycoprotein på absorptionen af lægemidler i visse populationer et af de emner, der er undersøgt inden for farmakogenomik , farmakologisk område beregnet til analyse af farmakologiske forskelle induceret af individers genomiske egenskaber.