Klade | Biota |
---|---|
Super domæne | Acytota |
Mark | Aminoacuea |
Lavere rang taxa
Se tekst
En prion er et patogen, der består af et protein, hvis konformation eller foldning er unormal, og som i modsætning til infektiøse agenser såsom vira eller bakterier eller endda parasitter ikke har nukleinsyre ( DNA eller RNA ) som bærer af infektiøs information. Udtrykket "prion", hvis faderskab går til Stanley Prusiner og går tilbage til 1982, ville enten være forkortelsen for PROteinaceous INfectious particle(infektiøs proteinpartikel) - "pro-in" omarrangeres til "prion" for at forenkle udtalen - eller ifølge andre kilder akronymet for PRoteinaceous Infectious ONLY .
Vi kan skelne mellem pattedyrsprioner, der inficerer mennesker og forskellige dyrearter, prioner, der findes i svampe, såsom Saccharomyces cerevisiae (bagegær).
Pattedyrsprioner er de forårsagende stoffer, der er ansvarlige for overførbare spongiforme encephalopatier (TSE'er) eller prionsygdomme. Blandt de mest kendte EST'er kan vi nævne
Alle disse sygdomme er kendetegnet ved degeneration af centralnervesystemet ( hjerne og rygmarv ) knyttet til formering eller multiplikation af prioner i den inficerede vært .
Fra et anatomopatologisk synspunkt observerer vi således i hjernen dannelsen af vakuoler (giver et svampet udseende til hjernen, deraf navnet spongiform i EST), død af neuroner , gliose (multiplikation af astrocytter og mikroglia ) og ophobning af et værtsprotein, PrP C (forkortelse for cellulært prionprotein, den normale isoform), under en unormal (eller forkert foldet) konformation, der derefter kaldes PrP Sc (forkortelse for scrapie prion-protein ).
Atypiske prioner, tilsyneladende også patogene, men sandsynligvis sporadiske, blev også observeret under BSE-udbruddet i 2011 i Europa, Japan, USA og Canada.
Det patologiske prion eller PrP Sc- protein er en speciel form for det normale PrP C- protein, der er til stede i den naturlige tilstand og er involveret i celleens normale funktion , især på niveauet af plasmamembranens Raft-mikrodomæner . Funktionerne i PrP C er endnu ikke fuldt forstået, men synes væsentlige. Faktisk PrP C -proteinet var til stede før mammal artsdannelse , som betyder, at alle pattedyr (og dermed mennesker) har tilbøjelighed til at prionsygdomme. PrP C- proteinet er involveret i udviklingen af nervesystemet i fosteret . Hos voksne udtrykkes det hovedsageligt i hjernen og rygmarven ( neuroner og glia ). Det er involveret i processerne med differentiering og adhæsion af celler til hinanden. Det ville også have en antioxidant beskyttende rolle og over for programmeret celledød eller apoptose . Dette protein ville også have en rolle i foldningen af andre proteiner.
Ifølge teamet fra D r Scott (december 2006), det normale protein, undersøgt hos rotter, viser særlige ophobninger inde i bugspytkirtelceller, der er specialiserede i produktion af insulin , og rotter, der er disponeret for diabetes, har 3 gange flere insulinproducerende celler med klumper af PrP C- proteiner . Niveauet af PrP C i bugspytkirtlen hos en normal rotte ændres dramatisk inden for en til tre dage efter, at høje koncentrationer af sukker er administreret til blodet. PrP C- proteinet kan være involveret i type 1 eller juvenil diabetes, sygdomme karakteriseret ved et angreb fra immunsystemet af insulinproducerende celler (i bugspytkirtlen).
Den patologiske prion er et forskelligt foldet PrP C- protein , betegnet PrP Sc . PrP Sc er resultatet af en ændring i den tredimensionale struktur af PrP C . Det forårsager prionsygdomme ( gal ko sygdom eller bovin spongiform encefalopati, Creutzfeldt-Jakob sygdom , får scrapie , kronisk spildsygdom eller kronisk spildende sygdom i livmoderhalsen). Under infektion trænger prionmidlet, det patogene middel, der er ansvarligt for infektionen, ind i neuronet, hvor det af grunde og ved en mekanisme, der stadig er dårligt forstået, multipliceres ved at udfolde / folde PrP C- proteinerne i PrP Sc- proteiner. , En form, der er ikke længere nedbrydes ved proteolyse, og som ved ophobning i cellen ender med at dræbe den og danne aflejringer i aflejringer i hjernen .
I alle disse sygdomme kunne ingen nukleinsyre (DNA / RNA) specifikt associeres med infektivitet, ligesom PrP Sc- proteinet kunne være . Dette omtales som et ukonventionelt overførbart middel (NCTA).
Prionsygdomme overføres fra person til person og til en vis grad fra art til art.
To atypiske former for patogene prioner kaldet BSE-H og lav-type BSE-L , med symptomer, der ligner laboratoriedyr som BSE, men forskellige fra dem, der forårsager BSE, sandsynligvis sporadisk, er for nylig blevet opdaget. Deres kvægoprindelse bekræfter, at BSE-agenten faktisk i sig selv kan være en muteret kvægprion.
Mindst en patogen prion (den, der forårsager kronisk spildende sygdom i livmoderhalsen) påvirker frit vandrende dyreliv og cirkulerer i miljøet, i Nordamerika og for nylig i Nordeuropa.
Vi forsøger stadig bedre at forstå forekomsten af denne prion og "økologien" og andre patogene prioner (fra kvæg- og fåreavl) og den måde, de cirkulerer i miljøet, hvor vi ved, at de er ", de kan fortsætte i mere over 15 år, især i jord, hvor den forbliver smitsom.
Med forbedringen af følsomhedstærsklerne for analyseværktøjerne begyndte evalueringen af de miljømæssige belastninger af prioner i jord og vand at blive klarere i 2000'erne. TA Nichols & al. således i 2009 ledte efter og opdagede PrPCWD i vand, der blev udtaget i et endemisk område af CWD under snesmeltningen. Testene ( bioassay- type ) angav niveauer af PrPCWD under de tærskler, der betragtes som smitsomme, men bekræftede tilstedeværelsen af lav støj ( "meget lave koncentrationer" ) af PrPCWD i miljøet, vedvarende og ophobning af prioner i miljøet. F.eks. Miljøet. rejser spørgsmålet om mulig ophobning i sedimentet eller mulig biokoncentration ved filterfodring af vandorganismer (ferskvandsmuslinger, ferskvandssvampe, hvirvelløse larver osv.).
I 2014 Rasmussen & als. spekulerer på, om planter kunne hjælpe med at sprede prionsygdomme; efter at have udsat intakte hvedeplanter for infektiøse prioner (PrPTSE) i 24 timer i tre gentagne undersøgelser med PrPTSE, blev prionen fundet bundet til rødderne, men kunne ikke detekteres i stilken eller bladene ved de anvendte metoder. Forfatterne konkluderede, at i tilfælde af hvede, hvis prioner transporteres fra rødder til stængler, bæres de på niveauer under de tærskler, der kan påvises ved Western blot og IDEXX eller Bio-Rad diagnostiske sæt.
På den anden side blev en undersøgelse udført i USA (hvor et stort antal livmoderhalser, der bærer eller potentielt bærer patogene prioner, blev dræbt og begravet for at bekæmpe spredning af CWD eller "kronisk kakeksi"), udført af centret sundhedsvidenskab fra University of Texas ( Houston ) viste faktisk i 2015, at planter også er vektorer af prioner og potentielt på to måder:
Prionsygdomme forårsager degeneration af centralnervesystemet, som altid er dødelig:
I marts 1996 optrådte en klinisk form hos unge forsøgspersoner (<30 år), kaldet en ny variant af Creutzfeld-Jakobs sygdom , hvis sammenhæng med BSE efterfølgende blev bevist. Transmission antages at skyldes indtagelse af kvægkød, der er forurenet med BSE. Den prion er også årsag til andre sygdomme hos mennesker: Kuru forsvandt nu (påvirker Borede Stammer Ny Guinea , der havde kulturelle særlige ved at spise hjerner død på begravelsesritualer kannibaler og det var den 1 st human spongiform encefalopati med demonstreret overføres til aber ), Gertsmann-Sträussler-Scheinker sygdom og dødelig familiær søvnløshed .
Der er andre neurologiske sygdomme med ophobning af unormale proteiner, såsom Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom . Ansvar for en prion er imidlertid ikke blevet demonstreret i disse tilfælde, selvom den kan eksistere sammen.
De tilgængelige data kommer fra transgeneseeksperimenter på mus / hamstere, hvorfra genet for PrP C- proteinet er fjernet, og som derfor ikke længere har dette protein, eller hvis produktion af PrP C- protein kan stoppes efter ønske . Dette arbejde belyser gradvist proteinets funktioner. Nogle mus, der mangler protein ved knock-out af prnp- genet, der koder for dette protein, er levedygtige og frugtbare uden nogen tilsyneladende fænotype . Andre udvikler massiv neuronal død i lillehjernen . Denne død skyldes et andet protein, parallelt med det sunde protein PrP C , kaldet Doppel (Dpl).
De er mere eksperimentelle modeller end ægte prioner, da begrebet "infektion" i disse tilfælde mangler. Gær "PrP C " danner ikke prionproteiner som hos dyr, men er faktisk proteiner (ofte varmechokproteiner), der efterligner deres adfærd: under visse stressende forhold ændrer de deres konformation og akkumuleres, hvilket forstyrrer gærens cellulære funktion.
Når de nødvendige maskiner og komponenter (RNA-polymerase, ribosom osv.) Er til stede, er det muligt at fremstille proteiner fra DNA i henhold til det program, det indeholder. Imidlertid kan et protein med identisk sammensætning have mere end en måde at folde på , det vil sige forskellige konformationer.
Det unormale prionprotein har vist sig at fremme en unormal type foldning. Den gode eller dårlige måde, hvorpå et protein foldes, afhænger dog af dets funktionalitet.
Verdens mest magtfulde computer (i 2004 ), Blue gen , blev bestilt af Lawrence Livermore National Laboratory til systematisk at undersøge, ved simulering, foldning af protein i nærvær og fravær af prioner.
Gæren øl kunne være en interessant eksperimentel model: nogle af dets proteiner har egenskaber af "form for smitte" at fremkalde de af prioner , selvom assimilation til fortiden diskuteres.
Diagnosen af en prionsygdom stilles på prøver af neurologisk væv opnået post mortem. Hos dyr, får eller køer er den rutinemæssigt anvendte teknik baseret på påvisning af det patologiske prionprotein ved immunologisk teknik (ELISA og / eller Western-Blot). Biokemiske teknikker foretrækkes frem for immunhistokemiske teknikker, fordi de gør det muligt at udføre serielle analyser på tusinder af dyr. De udføres i veterinærlaboratorier. For gale køer bekræftes ethvert positivt resultat i ANSES-referencelaboratoriet for gal ko (tidligere AFSSA) i Lyon. Hos mennesker anvendes tre typer teknikker til at diagnosticere prionsygdom:
De første to teknikker udføres generelt i Frankrig i tolv anatomocytopatologiske afdelinger, der er medlemmer af et netværk med fokus på humane prionsygdomme; i Frankrig udføres biokemiske teknikker kun i to hospitalslaboratorier udstyret med P3-installationer, der kun er dedikeret til ikke-konventionelle overførbare stoffer (Groupement hospitalier Est, HCL, Lyon og La Pitié-Salpétrière, APHP, Paris).
Meget sjældnere kan prionen påvises fra hjernevæv opnået ved biopsi. Denne gest bør kun reserveres i tilfælde, hvor en helbredelig alternativ diagnose (viral encefalitis osv.) Nævnes. Når der mistænkes en Mad Cow-relateret Creutzfeldt-Jakob sygdom (v-CJD), kan det patologiske prionprotein testes for mandelvæv opnået ved tonsillektomi. Denne invasive procedure skal kun udføres med solide argumenter for mistanke om v-CJD.
Desværre udføres søgningen efter prioner i øjeblikket på grund af manglende følsomhed i konventionelle biologiske væsker (urin, blod eller cerebrospinalvæske). Ved at øge følsomheden (påvisning af et lavt antal partikler) håber man at være i stand til i fremtiden at stille en diagnose ved en simpel blodprøve på et levende motiv.
Det er baseret på:
En vaccine er vanskelig at finde på grund af tilstedeværelsen af det normale protein i kroppen. Schweiziske forskere har derfor modificeret generne fra mus, så deres B-lymfocytter producerer antistoffer, som er i stand til at differentiere en PrP Sc fra en normal PrP C. Indtil i dag er der imidlertid ingen vaccine eller serum, der har vist effekt.
De vigtigste hindringer for effektiv behandling er, at dette er hjernesygdomme , adskilt fra blodbanen ved hjælp af en blod-hjerne-barriere, der forhindrer passage af de fleste molekyler, og at immunsystemet ikke genkender denne type.
Fremskridt inden for computermodellering har gjort det muligt for forskere at identificere forbindelser, der kan tjene som en behandling for prionsygdomme. For eksempel har forskere opdaget et chaperoneprotein, der er i stand til at binde til PrP C- proteinet og stabilisere denne konformation, hvilket reducerer mængden af skadeligt cytosolisk prionprotein (PrP Sc ).
Prionen er et fast protein (ret lille i størrelse: 30 kD a), ødelagt hovedsageligt af høje temperaturer (autoklave ved 134 ° C i 18 minutter) ved et tryk på 3 bar. Derfor er det vigtigt at overholde 134 ° C i 18 minutter. Der er også kemiske metoder såsom frisk fortyndet blegemiddel ved 6 ° chlorometrisk og sodavand, der anvendes ved stuetemperatur i 1 time eller produkter, der opfylder standardprionprotokollen (se ANSM-stedet). Uden metabolisme er det næppe sårbart over for bestråling, der normalt bruges til sterilisationsformål. Ingen af disse metoder giver dog en absolut garanti; maksimal effektivitet opnås ved at kombinere kemisk behandling med varmebehandling. Affald inaktiveret ved hjælp af disse metoder skal derefter forbrændes i et godkendt center.
I 2004 indgav Institute of Human Genetics (IGH) i Montpellier et patent for deres opdagelse af nedbrydning ved den kombinerede virkning af kobber og et oxidationsmiddel såsom hydrogenperoxid .
Forskning på prionen har været genstand for to nobelpriser i fysiologi eller medicin :