De lugtereceptorer er proteiner der spænder lokaliseret ved den apikale pol af neuroner lugtereceptorer af lugteepitelet eller antenne afhængigt af arten. Påvisning af kemiske spor i miljøet har en vigtig rolle for de fleste dyrs overlevelse ved at informere dem om tilstedeværelsen af mad, reproduktive partnere for rovdyr eller patogener. Olfaktoriske receptorer er derfor indgangsstedet for molekylære signaler fra miljøet; de tillader deres transduktion til en elektrisk nervøs besked, der kan fortolkes af centralnervesystemet . Olfaktoriske receptorer er forbundet med navnene på D rs Linda B. Buck og Richard Axel , opdagere1991af familien af gener, der koder for disse proteiner; denne opdagelse gav dem Nobelprisen i fysiologi eller medicin i2004.
Disse proteiner har i deres N-terminale ende et receptordomæne rettet mod det ekstracellulære medium. Dette område er specifikt for visse kemiske forbindelser. Mangfoldigheden af olfaktoriske receptorer - flere hundrede i de fleste hvirveldyr, der tilhører en superfamilie af proteiner koblet til G-proteiner - og deres mangfoldighed tillader en kombinatorisk kodning af de molekylære arter, der når dem. Der er titusinder af disse, sandsynligvis alle diskrimineret af de mest hvirveldyrs olfaktoriske system.
Den muse -genomet indeholder omkring 1.500 gener, der koder lugtereceptorer, hvoraf 80% transkriberes. Hos mennesker er der omkring 950 gener, hvoraf 60% ikke er transskriberet ( pseudogener ) og omkring 100 arvet fra hans fader, hvoraf omkring 350 er funktionelle, denne pseudogenisering kan fortolkes som en reduktion i det menneskelige olfaktoriske univers eller en nedsat evne at skelne mellem hans lugtesans. Olfaktoriske receptorer udgør den største familie af gener i pattedyr, der repræsenterer mellem 2% (som hos mennesker) og 5% af de samlede kodende gener afhængigt af arten.
Olfaktoriske receptorceller fornyes hver anden måned.
Familien af olfaktoriske receptorgener hos hvirveldyr har udviklet sig gennem genomiske begivenheder såsom genduplikationer. Tandem-duplikationer er blevet demonstreret ved, at mange gener, der koder for receptorer, der tilhører den samme fylogenetiske familie, er placeret på det samme kromosomale sted. En sådan udvikling involverer også eliminering af gener inden for multigenfamilierepertoirer ved hjælp af mutationer, der skaber ikke-funktionelle pseudogener. Det er blevet foreslået, at udviklingen af farvesyn i primater kan have formindsket anvendelsen af lugtesansen af primater, hvilket ville forklare frigivelsen af selektivt tryk på disse gener og akkumuleringen af pseudogene receptorer. Olfaktorisk i primater.
Det er blevet vist, at negativ udvælgelse altid er svag hos moderne mennesker, hvilket tillader formering af skadelige mutationer i nuværende befolkning. Som et resultat er minimumsfunktionsplateauet endnu ikke nået hos moderne mennesker, og derfor kan lugtkapaciteten yderligere falde. Dette anses for at være den første videnskabelige anelse om den fremtidige udvikling af menneskelig genetik.
Olfaktoriske receptorer har en variabel affinitet for en lang række lugtmolekyler. Omvendt kan et enkelt duftmolekyle binde til flere duftreceptorer udstyret med variable affiniteter, og som afhænger af de fysisk-kemiske egenskaber af molekyler, såsom deres volumener og deres kemiske funktioner. Når lugtstoffet binder sig til lugtreceptoren, gennemgår receptoren strukturelle ændringer. Det binder og aktiverer et olfaktorisk G-protein placeret inde i olfaktorisk neuron. G-proteinet (G olf og / eller G s ) igen aktiverer lyase - adenylatcyclase - som omdanner ATP til cAMP . CAMP fører til åbning af ionkanaler, der tillader natrium ( ) og calcium ( ) ioner at komme ind i cellen, hvilket fører til depolarisering af neuronen. Denne depolarisering forstærkes af en klorstrøm ( ) aktiveret af calcium. Denne depolarisering eller receptorpotentiale strækker sig derefter til den olfaktoriske receptor-neurons axon-kegle, hvor der vil være emission af handlingspotentialer, der vil blive transmitteret til olfaktorisk pære , det første relæ af olfaktorisk information til nervesystemet.
Receptorpotentialet vender tilbage til hvile takket være tre mekanismer. Specifikke phosphodiesteraser deltager i nedbrydningen af cAMP. Le danner et kompleks med calmodulin, som vil binde til / kanalen og reducere dets affinitet for cAMP (se figur) . Endelig udvises den fra neuronen under handling fra en / veksler .
De primære sekvenser af tusinder af olfaktoriske receptorer (OR'er) er kendt fra genomerne i mere end et dusin organismer: de er syv-helix transmembrane proteiner, men der er (pr. Maj 2016) ingen kendt struktur af nogen RO . Deres sekvenser udviser typiske klasse A GPCR-motiver, der er nyttige til konstruktionen af deres strukturer ved molekylær modellering. Golebiowski, Ma og Matsunami har vist, at ligandgenkendelsesmekanismen, selvom den ligner andre ikke-lugt klasse A GPCR'er, involverer rester, der er specifikke for lugtreceptorer, især i den sjette helix. Der er en særdeles konserveret sekvens i omkring tre fjerdedele af alle operationsstuer, der er en tripodale metalion bindingssted og Suslick foreslog, at RO'er i virkeligheden metalloproteiner (hovedsagelig med zink, kobber og eventuelt mangan), der fungerer som en Lewis-syre sted til binding af adskillige lugtende molekyler. Crabtree, i 1978, havde tidligere antydet, at Cu (I) var "den mest sandsynlige kandidat til et metallo-receptorsite i olfaktion" til stærkt ildelugtende flygtige stoffer, som også er gode koordinerende metalligander, såsom thioler. Zhuang, Matsunami og Block bekræftede i 2012 Crabtree / Suslicks forslag til det specifikke tilfælde af en OU-mus, MOR244-3, hvilket viser, at kobber er afgørende for påvisning af visse thioler og andre svovlholdige forbindelser. Så ved at bruge et kemikalie, der binder til kobber i en muses næse, så kobber ikke er tilgængeligt for receptorer, viste forfatterne, at mus ikke kunne opdage thioler. Imidlertid fandt disse forfattere også, at MOR244-3 ikke havde det specifikke metalion-bindingssted foreslået af Suslick, men viste et andet motiv i EC2-domænet.
Dysfunktion af metalloproteiner i det olfaktoriske system menes at være relateret til amyloidbaserede neurodegenerative sygdomme.
Vibrationsteori om olfaction (en)I en kontroversiel undersøgelse blev det også foreslået, at olfaktoriske receptorer opfatter forskellige niveauer af vibrationsenergi fra et molekyle snarere end strukturelle mønstre via kvantekoherensmekanismer. Som bevis blev det demonstreret, at frugtfluer (eddike fluer) kunne skelne mellem to lugtstoffer, der kun adskiller sig ved tilstedeværelsen af en isotop af brint, deuterium (som radikalt vil ændre niveauerne af molekylets vibrationsenergi). Ikke kun kunne fluer skelne mellem deutererede og ikke-deutererede former for duft, men de kunne også generalisere egenskaben "deuteritet" til andre innovative molekyler. Derudover generaliserede de den indlærte undgåelsesadfærd til molekyler, der ikke blev deutereret, men delte en stærk vibrationsstrækning med deutererede molekyler, som den forskellige fysik ved deuteration (nedenfor) har svært ved at tage højde for.
Deuterering ændrer adsorptionsvarmen og koge- og frysepunkt af molekyler (kogepunkt: 100,0 ° C for H 2 Oi forhold til 101,42 ° C i D 2 O; smeltepunkter: 0,0 ° C i H 2 O, 3,82 ° C i D 2 O), pKa (fx dissociationskonstanten: 9,71 × 10 -15 H 2 Osammenlignet med 1,95 × 10 −15 D 2 O, jf. tungt vand) og hydrogenbindingsstyrke. Sådanne isotopiske virkninger er ekstremt almindelige, og det er derfor velkendt, at substitution med deuterium faktisk vil ændre molekylernes bindingskonstanter til proteinreceptorer.
Det er blevet hævdet, at humane olfaktoriske receptorer er i stand til at skelne mellem deutererede og ikke-deutererede isotopomerer af cyclopentadecanon ved at detektere vibrationsenerginiveau. Imidlertid blev denne påstand udfordret af en anden rapport om, at den humane moskusgenkendende receptor, OR5AN1, som reagerer robust på cyclopentadecanon og muscone, ikke skelner isotopomererne af disse forbindelser in vitro . Derudover reagerede mus (methylthio) methanthiolgenkendende receptor, MOR244-3 såvel som andre udvalgte mus- og humane olfaktoriske receptorer på samme måde som normale, deutererede og carbon-13-isotopomerer af deres respektive ligander. Resultaterne svarede til dem, der findes med OR5AN1-receptormusk. Det blev derfor konkluderet, at den foreslåede vibrationsteori ikke gjaldt for den humane moskusreceptor OR5AN1, musen thiolreceptor MOR244-3 eller andre undersøgte olfaktoriske receptorer. Derudover kunne den foreslåede elektronoverførselsmekanisme for vibrationsfrekvenser af lugtende stoffer let undertrykkes af kvanteeffekterne af ikke-lugtende molekylære vibrationsmetoder. Meget bevis strider derfor mod lugtens vibrationsteori. Sidstnævnte undersøgelse er blevet kritiseret, fordi den brugte "celler i en skål snarere end hele organismer", og at "ekspressionen af en lugtreceptor i humane embryonale nyreceller ikke rekonstruerer tilstrækkelig den organismeres komplekse natur. Olfaction ...." . Som svar siger forfatterne af den anden undersøgelse, at "embryonale nyreceller ikke er de samme som celler i næsen ... men hvis man ser på receptorer, er det det bedste system i verden."