Thalidomid

Thalidomid
Identifikation
IUPAC navn ( RS ) -2- (2,6-dioxopiperidin-3-yl) isoindol-1,3-dion
N o CAS 50-35-1
N o ECHA 100.000.029
N o EF 200-031-1
ATC-kode L04 AX02
DrugBank APRD01251
PubChem 5426
SMILE C1 (= O) NC (= O) C (CC1) n1c
(= O) c2ccccc2c1 (= O)
PubChem , 3D-visning
InChI InChI: 3D-visning
InChI = 1 / C13H10N2O4 / c16-10-6-5-9 (11 (17) 14-10) 15-12 (18) 7-3-1-2-4-8 (7) 13 ( 15) 19 / h1-4.9H, 5-6H2, (H, 14,16,17)
Kemiske egenskaber
Formel C 13 H 10 N 2 O 4   [isomerer]
Molar masse 258,2295 ± 0,0127  g / mol
C 60,47%, H 3,9%, N 10,85%, O 24,78%,
Fysiske egenskaber
T ° fusion 270  ° C
Opløselighed 545  mg · l -1 ( 25  ° C )
Forholdsregler
Direktiv 67/548 / EØF
Giftig
T Symboler  :
T  : Giftige

R-sætninger  :
R21  : Farlig ved hudkontakt.
R25  : Giftig ved indtagelse.
R46  : Kan forårsage arvelig genetisk skade.
R61  : Kan skade det ufødte barn.
R62  : Mulig risiko for nedsat fertilitet.

S-sætninger  :
S22  : Indånd ikke støv.
S26  : I tilfælde af kontakt med øjnene, skylles straks med rigeligt vand og konsulteres en specialist.
S45  : I tilfælde af uheld eller hvis du føler dig utilpas, søg straks lægehjælp (vis etiketten, hvor det er muligt).
S36 / 37/39  : Bær passende beskyttelsesdragt, handsker og øjen- / ansigtsbeskyttelse.

R-sætninger  :  21, 25, 46, 61, 62,
S-sætninger  :  22, 26, 36/37/39, 45,
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet.

Thalidomid
Handelsnavne Thalidomide Celgene (Frankrig)
Andre oplysninger Underklasse:
Identifikation
N o CAS 50-35-1
N o ECHA 100.000.029
ATC-kode L04AX02
DrugBank 01041

Den Thalidomid er et lægemiddel, der anvendes under 1950 og 1960 som en beroligende og anti-kvalme , især blandt gravide kvinder .

Det har vist sig at være årsagen til alvorlige fødselsdefekter . Disse teratogene virkninger skjules eller nægtes oprindeligt, især af producenten Grünenthal GmbH  (de) . For det andet var de genstand for en sundhedsskandale, der førte til tilbagetrækning af stoffet fra verdensmarkedet fra 1961 . I dag anvendes thalidomid igen på en kontrolleret måde for dets immunmodulerende og antitumor-egenskaber .

Syntetiseret i Vesttyskland af det schweiziske medicinalfirma Ciba i 1953 blev thalidomid overtaget af farmaceutiske firma Grünenthal GmbH i 1954 og markedsført i 1957 , hovedsageligt i Tyskland og Storbritannien samt i flere dusin andre lande undtagen USA og Frankrig . Selvom det er vanskeligt at estimere, varierer det samlede antal ofre for dets teratogene virkninger fra 10.000 til 20.000.

Denne tragedie har haft en betydelig accelererende virkning på etableringen af skærpede mad sikkerhedsmæssige standarder for markedsføring af medicin og kemikalier såsom pesticider . Denne skandale var en afgørende faktor i oprettelsen af ​​verdenscentret for lægemiddelovervågning , nu baseret i Uppsala , Sverige .

Forbudt til sin oprindelige brug, thalidomid er fra begyndelsen af det XXI th  århundrede et beskedent afkast: den er afprøvet i kliniske forsøg for dens potentielle effektivitet i behandlingen af spedalskhed , i behandlingen af visse inflammationer (ved at blokere TNF ), for Crohns sygdom , for visse avancerede multiple myelomer og et par andre specifikke kræftformer.

Historie

Fra hurtig global succes til sundhedskrisen

Thalidomid blev først syntetiseret i 1953 af Ciba, der, uden at det fandt nogen signifikant farmakologisk virkning, ikke fortsatte sin udvikling. Under forskning i produktion af antibiotika ved opvarmning af isoglutaminphthalat syntetiserede Wilhelm Kunz - fra Chemie Grünenthal - også thalidomid i 1954. Herbert Keller anerkendte i dette stof en analog af glutethimid  ( fr ) de beroligende egenskaber, som Ciba-firmaet viste i 1952 Test af dyr udføres.

Kronisk toksicitet test på dyr (flere linier af kaniner, mus, milte, hamstere og kyllinger) samt kliniske forsøg på mennesker, udført i 1956 , viser ikke nogen særlig toksicitet.

Produktets ydeevne blev sammenlignet med den for barbiturater , som på det tidspunkt oplevede en stor udvikling: mens en overdosis - frivillig eller ej - af barbiturater kan have fatale konsekvenser, bekræftede forskerne i Grünenthal, at thalidomid, selv i meget høje doser, havde ingen anden virkning end søvn; desuden blev der ikke fundet nogen bivirkninger for ham på det tidspunkt.

Kliniske tests begyndte umiddelbart efter syntese og patentansøgning, i April 1954. Den første publikation, der beskæftiger sig med thalidomid - under navnet K17  - stammer fra 1956. The10. juli 1956, Department of Health of the Ministry of the Interior of the Land of North Rhine-Westphalia giver sin tilladelse til markedsføring af thalidomid. IAugust 1956, en udskrift gav følgende indikationer: irritabilitet, manglende koncentration, sceneskræk, for tidlig sædafgang, menstruationsspænding, menopausale lidelser, frygt for undersøgelser, funktionelle maveforstyrrelser, feberinfektionssygdomme, angst, hyperthyroidisme og tuberkulose.

I 1956 markedsførte Grünenthal først thalidomid under navnet Grippex , et influenzalægemiddel . Fra1 st oktober 1957, Grünenthal markedsfører thalidomid under navnet Contergan - som hypnotisk - men også Contergan Forte  ; det var først tilgængeligt uden recept. Et år senere nåede Contergans salg 90.000 kasser pr. Måned. I Det Forenede Kongerige, hvor myndighederne opmuntrede recept til et lægemiddel, der blev anset for at have vist sig værd ( "  nye retsmidler af bevist værdi  " ), blev det markedsført skattefrit af Distillers Company i april 1958 under navnet Distaval , men den kun recept. Meget hurtigt blev stoffet sat i omløb i de fleste vestlige lande under forskellige navne. Det blev ikke distribueret i Kina , Sovjetunionen eller Indien.

Kombineret med andre stoffer var thalidomid til stede i forskellige lægemidler; i 1962 opførte Zürichs offentlige sundhedsvæsen femoghalvtreds lægemidler indeholdende produktet. Globalt er thalidomid blevet markedsført under mere end 88 forskellige mærker.

I 1958 lancerede Grünenthal en omfattende reklamekampagne. Virksomheden sendte et brev til 40.000 læger, der opfordrede dem til at ordinere Contergan og Contergan Forte, især til gravide kvinder (iOktober 1961Distillers vil til gengæld aktivt fremme bevidstheden om, at thalidomid er sikkert at blive ordineret til gravide kvinder).

På en kongres afholdt den 30. april på 1 st maj 1960, neurolog Ralf Voss diskuterer perifere neuropatier forårsaget af hans observationer af thalidomid.

I November 1960, Nævner Grünenthal i brugsanvisningen risikoen for perifere neuropatier - som den derefter kvalificerer som reversibel - ved langvarig brug.

I December 1960, offentliggør British Medical Journal en artikel, der forbinder thalidomid med perifere neuropatier.

Det 15. februar 1961Under en neurologikonference i Düsseldorf  holdt D r Ralf Voss en præsentation om svær perifer neuritis og irreversibel forårsaget af thalidomid:24. juni 1961, anbefaler de føderale myndigheder, at salget af thalidomid sker på recept. Ikke desto mindre insisterede den kommercielle dokumentation bestemt til udlandet stadig på, at dette produkt var uskadeligt. Forpligtelsen til at gennemgå en recept blev først effektivAugust 1961, og dette kun i delstaterne Nordrhein-Westfalen, Hesse og Baden-Württemberg . Efter offentliggørelsen blev den16. august 1961af magasinet Der Spiegel i en artikel, der rapporterede nerveskader forårsaget af thalidomid, faldt salget af Contergan (salget faldt i september fra 1.170.478 DM til 595.528 DM). Patienter med disse læsioner søger erstatning fra Grünenthal.

Den første offentliggørelse i Die Medizinische Welt af tilfælde af medfødte misdannelser finder sted iSeptember 1961af direktøren for den kommunale pædiatriske klinik i Krefeld .

I Juni 1961Karl Schulte Hillen, en advokat, der arbejder i Hamborg, hvis kone og søster fødte misdannede børn, kontakter D r  W. Lenz. Det16. september 1961Hans Rudolf Weidemann henleder opmærksomheden på stigningen i antallet af børn født med misdannelser. Han introducerer udtrykket dysmelisk syndrom , som vil blive taget op af Lenz og Mc Bride.

Det 18. oktober 1961, Widukind Lenz holder en første præsentation på en pædiatrisk kongres i Düsseldorf.

Det 25. oktober 1961, offentliggør et nyhedsbureau en pressemeddelelse, der er lidt bemærket, og annoncerer beslutningen fra indenrigsministeriet i Düsseldorf-regionen om at trække tilladelsen til at sælge Contergan tilbage på grund af teratogene risici.

Det 26. oktober 1961, Udgivet i Welt am Sonntag artikel i D r  Gerhard Prause fremkalde mistanke om D- r  Lenz for et lægemiddel (ikke navngivet i artiklen).

Det 15. november 1961, Informerer Widukind Lenz, en tysk genetiker og læge, der arbejder i Hamborg, Chemie Grünenthal telefonisk, at han har mistanke om, at thalidomid er årsagen til fosterskader; han associerede derefter 130 fødsler af misdannede børn med at tage thalidomid under graviditeten.

Det 18. november 1961, Holder Widukind Lenz en anden tale på en pædiatrisk kongres i Düsseldorf.

Efter offentliggørelsen af ​​en artikel af Welt am Sonntag fra26. novemberOverskrift "Forskerens alarmerende mistanke mod et stof, der distribueres over hele verden", meddelte Grünenthal den følgende dag tilbagetrækningen af ​​Contergan fra markedet. Virksomheden begrundede ikke sin beslutning med de reelle risici, der er specifikke for thalidomid, men argumenterede kun for umuligheden af ​​en videnskabelig debat på grund af den offentlige opinion. Det er opdateringen af ​​det, der på tysk kaldes Contergan Skandal . Tilbagetrækningen vil kun være effektiv i Tyskland den2. december. Thalidomide blev også trukket tilbage fra det britiske marked den27. november.

I Canada blev det distribueret til gravide indtilAugust 1962. I Irland var stoffet tilgængeligt indtiljanuar 1962, i Spanien indtil august. I Japan blev tilbagetrækningen annonceret iSeptember 1962, men det blev først fuldt ud realiseret i slutningen af ​​1963. I Belgien havde myndighederne formuleret et forbud mod12. december 1962Men fejl overvågning, apoteker stadig Softenon forudsat i foråret 1963 (dekret om forbud mod salg af Softenon der syntes ikke at overvåge den15. juni 1962).

USA-sag

I USA indgik Grünenthal i 1958 en licensaftale med Vick Chemical Company, hvis datterselskab, Richardson-Merrell Company, ansøgte om markedsføringstilladelse den12. september 1960for sit produkt, Kevadon .

I henhold til Federal Food, Drug and Cosmetic Act fra 1938 var det op til FDA at certificere dets sikkerhed inden for en bestemt periode, muligvis fornyelig. Det10. november 1960Den D r Frances Oldham Kelsey , især plaget af den usædvanlige totale fravær af rapporterede bivirkninger, spurgte laboratoriet Richardson-Merrell først yderligere oplysninger (Richardson-Merrell ikke opgivet sin ansøgning om godkendelse iMarts 1962).

Hvis thalidomid ikke derefter blev markedsført i USA, blev det stadig administreret til 20.000 patienter: i den tro, at det let ville få markedsføringstilladelse (thalidomid var godkendt i mange lande, inklusive Canada ), havde Richardson-Merrell distribueret 2,5 millioner tabletter til mere end tusind udøvere, der forårsager et dusin ofre.

Frankrig sag

Man kunne forklare fraværet af thalidomid på det franske marked ved den langsomme administration på den ene side, men også ved vedtagelsen i 1961 af en lov, der indførte en streng kontrol med stofferne. Idecember 1961, trækkes det visum, der netop var tildelt et nationalt farmaceutisk laboratorium, straks efter at myndighederne blev opmærksomme på de teratogene risici, der blev fremhævet i Tyskland. Officielt var der derfor ingen ofre for thalidomid i Frankrig - hvor Stalinon- affæren havde brudt ud et par år tidligere  - selvom nogle grænseoverskridende arbejdere var i stand til at få tabletter i Belgien, Italien, Schweiz eller Spanien.

Sag om den tyske demokratiske republik

Der var også ofre for Contergan i DDR - i 2007 blev antallet af overlevende anslået til mere end otte - men antallet var begrænset på grund af Prof. D r . Friedrich Jung  (fra) .

Thalidomidkatastrofen

Ansvaret for thalidomid vil ikke uden vanskeligheder gradvist blive etableret af epidemiologiske, kliniske og eksperimentelle data.

En sundhedstragedie

Lægemidlet blev derfor markedsført den 1 st oktober 1957i omkring 50 lande, men ikke i USA ( Food and Drug Administration efter anmodning om flere oplysninger) under mindst 40 forskellige navne (Softenon, Talimol, Kevadon, Nibrol, Sedimide, Quietoplex, Contergan, Neurosedyn  osv. ) .

Det 16. december 1961, The Lancet offentliggjorde et brev med titlen Thalidomide og medfødte abnormiteter adresseret til ham af William McBride  (in) , en australsk fødselslæge. Samme år udsendte professor Hoff på den tyske kongres for intern medicin i Frankfurt en meddelelse for at advare kolleger om adskillige tilfælde af polyneuritis uden succes.

Det 18. december 1961, åbner anklageren i Aachen en efterforskning efter en klage indgivet af en patient, der beskylder thalidomid for at have forårsaget ham nefropati . Samme månedDecember 1962Chemie Gruewenthal sendte et brev til tusinder af læger, der advarede dem mod at ordinere thalidomid til kvinder i den fødedygtige alder og opfordrede til, at alle lægemidler, der indeholder dette produkt, skulle trækkes tilbage fra salg.

I Hamborg var der et epidemiologisk center, der overvågede antallet af abnormiteter i byens befolkning. Allerede i 1960 viste børnelæge og genetiker Widukind Lenz  (de) en teratogen effekt på fosterudvikling ved en stigning i hyppigheden af ​​abnormiteter i lemmerne.

Disse "thalidomid" abnormiteter påvirkede lemmerne i større eller mindre grad. Dette varierede fra amelia (fravær af en lem hos " sælbørn "), elektromelia (fravær af ekstremiteten af ​​lemmen), phocomelia (reduktion af det midterste segment) til mindre abnormiteter i hånden såsom Syndactyly . Børn har også misdannelser i fordøjelseskanalen, hjertet, urinvejene. Opdagelsen af ​​disse data beviste D r Speirs-lægen skotsk barsel Stirlingshire , at ti mødre, der fødte et barn med disse mangler, ni havde taget thalidomid.

Omkring 15.000 fostre er blevet ramt af thalidomid, hvoraf 12.000 i 46 lande blev født med medfødte mangler (3.000 ofre kun for Tyskland, meget få i Frankrig, hvor stoffet ikke blev markedsført). Af disse levede kun 8.000 ud over et år.

I begyndelsen af XXI th  århundrede , de fleste af de berørte er stadig i live, men mange keep handicap forårsaget af lægemidlet. Senere , Var det Opdagede, at handicappede og deformiteter hos mange thalidomidoverlevende blev overført til deres egne børn gennem modificeret DNA . Men lige nu er der kontroverser om det.

En enkelt tablet taget under graviditeten var nok til at forårsage uoprettelig skade på embryoerne.

En etisk skandale

Dette kliniske forsøg, der allerede blev kritiseret bredt i sin metode på det tidspunkt, var uden fortilfælde i USA, hvor et lægemiddel aldrig var blevet testet på mere end 5.000 patienter eller distribueret til mere end 200 læger . Thalidomid-tabletter var blevet distribueret så bredt, undertiden uden nogen omtale af produktet, at det var vanskeligt at vide, hvem der havde taget dem, eller hvem der stadig kunne tage dem: Under en tv-udsendelse måtte præsident Kennedy fortælle ham. - endda opfordrende amerikanere til at Kontroller indholdet af deres medicinskab og fjern al uidentificerbar medicin.

Retsskandale

I Japan åbnede flere forsøg i 1963, hvilket førte til en aftale i Oktober 1974.

I Tyskland begyndte en første civilret i Januar 1963 i Hamborg.

Mens nogle af ofrenes pårørende omkring Helmut Hering favoriserer søgningen efter en aftale med Grünenthal, vælger en anden gruppe omkring advokaten Schulte-Hillen den juridiske vej. Den 13 /14. marts 1967Anklageren for Aachen, D r  Gierlich, besluttede at indlede en procedure mod forskellige embedsmænd Grünenthal.

Under retssagen, der varer fra 1968 til 1970 - dengang den længste retssag i FRG siden Nürnbergs - 400 sagsøgere , forsvaret af 7 advokater , vil modsætte sig Grünenthal Company, der er forsvaret af 20 advokater . Retssagen åbner den27. maj 1968i Alsdorf casino  ; anklageskabet: drab, overfald og forsætlig forsømmelighed. "  Et af forsvarets argumenter var, at takket være thalidomid var fostre med spontane, normalt dødelige misdannelser i stand til at overleve  ." Det10. april 1970, er selskabet og sagsøgernes advokater enige i slutningen af ​​en mindelig aftale: lederne af Chemie Grünenthal overbeviste sagsøgernes advokater om at opgive deres straffesager for at undgå konkurs hos firmaet, som fratager ofrene enhver erstatning.

Til gengæld oprettede de et fundament -  Hilfswerk für behinderte Kinder  - til kompensation for disse ofre: I 1991 blev 538 millioner Deutsche Mark udbetalt til 2.866 ofre.18. december 1970, slutter retssagen. Det17. december 1971, indeholder en føderal lov ( BGBl . I, nr. 131, S. 2018 ff. ) oprettelse af et fundament, der oprettes den31. oktober 1972under navnet Hilfswerk fur behinderte Kinder .

I Det Forenede Kongerige varede retssagen indtil 1972. Thalidomide Trust blev oprettet i 1973 for at kompensere britiske ofre med finansiering fra Distillers Biochemicals Ltd  ( fr ) . Idecember 2009, meddelte den britiske regering, at Thalidomide Trust blev tildelt 20 millioner £  ; samtidig meddelte han, at han ville undskylde ofrene for parlamentet. Det14. januar 2010officielt præsenterede denne begavelse for underordnede, den britiske sundhedsminister, der hyldede Thalidomide Trust arbejde , udtrykte sin medfølelse med ofrene, "  thalidomiderne  ", som de kalder sig selv.

I USA, Marts 1971, mor til en handicappet datter sagsøger Richardson-Merrell. En mindelig løsning afslutter retssagen.

I Italien blev der ikke udtalt nogen overbevisning.

I Belgien har staten implicit anerkendt sit ansvar for februar 2010da ministeren for sundhed og sociale anliggender annoncerede oprettelsen af ​​et fundament. Det31. august 2010, tretten ofre anlægger sag mod den belgiske stat.

Regulerende konsekvenser

Mens thalidomid kun havde en begrænset sundhedsmæssig indvirkning i USA, vil der dog være en bestemt lovgivningsmæssig virkning. Kommer opmærksom på lovgiveren på det tidspunkt, da senator Estes Kefauver ledede en kampagne - lidt efterfulgt af succes - for en reform af især lægemiddelprispolitikken, gav thalidomid-affæren mulighed for en ændring af den amerikanske lovgivning gennem Kefauver-Harris ændring af føderal lov om fødevarer, stoffer og kosmetik  : fra nu af havde sundhedsmyndighederne - og dette var verdens første - pligt til at certificere ikke kun for uskadelighed, men også effektiviteten af ​​lægemidler, der er placeret på marked.

I 1961 blev Läkemedelslag vedtaget i Sverige . Samme år vedtog Kommissionen for Det Europæiske Fællesskab direktiv 65/65, som vil blive vedtaget af Rådet den26. januar 1965 (JO 22, 9. februar 1965): EF-myndighederne har på denne måde direkte bidraget til etableringen af ​​systemer til udstedelse af MA'er i alle Fællesskabets lande.

Det 24. maj 1962i anledning af den femtende verdenssundhedsforsamling udsender WHO anbefalinger. I 1973, i anledning af den tredje internationale konference om medfødte misdannelser / fødselsdefekter , blev det besluttet at oprette det internationale clearinghus for overvågningssystemer til fødselsdefekter .

Det 24. august 1976, Tyskland vedtager Arzneimittelgesetz - som først træder i kraft i 1978. I Tyskland markerer thalidomid-skandalen dybt den offentlige samvittighed; de foranstaltninger, der er truffet ved afslutningen, vil tjene som model under den plettet blodkatastrofe

I England blev der i kølvandet på affæren oprettet et underudvalg for narkotikasikkerhed, der producerede en rapport, Cohen-rapporten , opkaldt efter dens formand Lord Cohen. Derefter blev der nedsat et udvalg til sikkerhed for lægemidler - kendt under navnet Dunlop Comité  (en)  - i 1963. Denne CSD, der ikke har nogen lovgivningsmæssig magt, producerer især den gule kortordning, der samler alle bivirkninger af stoffer. Som en udvidelse af disse bekymringer blev medicinloven vedtaget i 1968 .

Terapeutisk pleje af ofre Andre konsekvenser

Sagen medførte også en betydelig ændring i presseloven i Storbritannien.

I 1962 appellerede Denise Legrix til "thalidomid-affæren" i Liège om donationer; i 1968 blev National Rehabilitation Institute takket være de indsamlede penge bygget i Saint Maurice. Det5. december 2005Association des VIctimes de la THALidomide i Frankrig, 1950-1960 (AVITHAL) blev oprettet. Den nonprofitorganisation ofre for Thalidomide i Belgien blev oprettet idecember 2009.

Efter tilbagetrækningen af ​​thalidomid opstod en etisk debat, der udgjorde det moralske problem med den medicinske afslutning af graviditet hos kvinder, der allerede har taget det. Således USA, uorden af Sherri Finkbine  (i) kom overskrifterne.

Det er skandalen med dette lægemiddel, der forstærkede den lægemiddelovervågning, der er koordineret på verdensplan.

I 2005 bifaldt C. Friedrich, historikernes manglende interesse for thalidomid-affæren, åbningen af ​​forsøgsarkiverne og hilste med at passere Beate Kirk's arbejde.

Efter sagen: nye indikationer

I 1964 opdagede Jacob Sheskin  (in) virkningen af ​​thalidomid på spedalskhed; han udgav i 1965.

Beskyttelsen, som patentet giver, udløber i April 1974 : andre virksomheder kan nu frit producere thalidomid.

På trods af denne skandale syntes thalidomid fra den tid at have antitumorpotentiale . Det blev efterfølgende brugt til alvorlige sygdomme i fravær af andre behandlingsmuligheder, især mod myelom eller Crohns sygdom . Det16. april 2008, er der udstedt en europæisk markedsføringstilladelse for molekylet: det bruges som et lægemiddel til sjældne sygdomme til behandling af spedalskhed og systemisk lupus erythematosus (SLE), men den eneste indikation, der bevares i Frankrig, er i behandlingen af myelomatose hos patienter, der ikke er berettiget til autolog transplantation. Det kombineres derefter med Bortezomib (Velcade) og Prednison og hjælper med at forlænge levetiden for patienter med denne type alvorlig hæmatologisk kræft.

Thalidomid ville være af interesse i cachexia hos cancerpatienter på grund af dets anticytokin- og anti- TNF- alfa-virkning, hvor sidstnævnte er anoreksigent . Det har lovende resultater med Rendu-Osler-sygdom på grund af dets immunmodulatoriske egenskaber. Det ville være effektivt ved ildfast hoste ved idiopatisk lungefibrose .

I Frankrig er receptet begrænset til en måned hos kvinder, der kan formere sig.

Af sikkerhedsmæssige årsager er den veterinære anvendelse af thalidomid - som kan være af interesse for behandling af katteinfektiøs peritonitis - blevet forbudt af FDA.

Mekanismer med teratogen effekt

Det ser ud til at være medieret af lægemidlets evne til at hæmme angiogenese - ved at forstyrre udviklingen af ​​føtale blodkar, især når det tages i løbet af de første 25-50 dage af graviditeten , hvor molekylet har en interkalerende virkning i DNA- molekyler .

På molekylært niveau binder thalidomid til et protein, celebron (CRBN), der danner et kompleks med andre proteiner ( DDB1  (en) og CUL4A  (en) ) involveret i lemvækst .

Tekniske detaljer

Thalidomid har formlen C 13 H 10 N 2 O 4 ; phthalimido-glutarimid; dets systematiske navn er 2- (2,6-dioxo-3-piperidinyl) -1 H- isoindol-1,3 (2 H ) -dion. Det er et beroligende og hypnotisk lægemiddel .

Dette molekyle har et asymmetrisk carbonatom , C10, der bærer phthalimidogruppen . Det siges derfor at være chiralt, fordi det findes i to R- og S- enantiomerer , hvor (-) ( levorotatory ) og (+) ( dextrorotatory ) former ikke har de samme virkninger. R- formen beskytter mod kvalme og hæmmer produktionen af TNFa (hvilket resulterer i dens effektivitet i behandlingen af ​​visse tumorer eller inflammatorisk syndrom), den anden har teratogene virkninger. Da de to former imidlertid kunne konvertere til hinanden i en undersøgelse af mænd in vivo , ville den teratogene effekt sandsynligvis ikke have været undgået hos kvinder ved kun at administrere en af ​​de to former.

Kemiske analoger af den levorotatoriske form af thalidomid er blevet udviklet, herunder lenalidomid. Sidstnævnte kunne dog have effektiviteten af ​​modermolekylet med en anden toksisk profil.

Tv-film

  • Dr. House , sæson 1 , afsnit 13: Holdet bruger thalidomid til at behandle en ung dreng med spedalskhed.
  • En enkelt tablet [ Ein einzige Tablette ], Adolf Winkelmanns todelte tyske tv-film, er en fiktion fra 2006 om tragedien om recept på thalidomid; det iscenesætter kampen for et af dets ofre. Producenten af ​​thalidomid udfordrede udsendelsen af ​​denne tv-film i retten, men opnåede kun mindre ændringer, og den første udsendelse fandt sted inovember 2007.
  • Bivirkninger , tysk tv-film i to dele udgivet i 2006. Sendt på Arte le25. marts 2016.
  • Nobody's Perfect , dokumentar af Niko von Glasow.
  • Breaking dårligt i 2 nd  episode af sæson 1 . Thalidomid nævnes, især det faktum, at kun en af ​​de to former (levorotatorisk eller dextrotoratorisk) er teratogen.
  • Futur handicap , dokumentar af Werner Herzog.
  • Ring til jordemoderen , sæson 5 og 6 (især afsnit 7), om brugen af ​​molekylet for dets beroligende og kvalmeeffektive især hos gravide kvinder og konsekvenserne for in-utero-udvikling.
  • Attacking the Devil - Harold Evans og den sidste nazistiske forbrydelse , dokumentar af Jacqui og David Morris, udsendt ijanuar 2016om efterforskningsarbejdet fra redaktøren for Sunday Times .

Noter og referencer

  1. beregnet molekylmasse fra "  Atomic vægte af elementerne 2007  " på www.chem.qmul.ac.uk .
  2. (in) ChemIDplus , "  Thalidomide - RN: 50-35-1  " på chem.sis.nlm.nih.gov , US National Library of Medicine (adgang til 5. januar 2009 ) .
  3. Den feminine form er mere almindelig og bruges i flere ordbøger, men Vidal angiver den maskuline, som for alle aktive ingredienser, der ender på -ide.
  4. Så tidligt som i 1962 pressede WHO op på opførelsen af ​​et globalt lægemiddelovervågningsprogram. De Forenede Stater udførte først denne funktion fra 1968 til 1970 med deres center i Alexandria , Virginia; WHO oprettede i 1971 WHO Drug Monitoring Center i Genève og derefter WHO Collaborating Center for International Drug Monitoring i 1978 i Uppsala .
  5. I 2009 gentog pressen en artikel i D r  Martin Johnson, direktør for Thalidomide Trust, der formulerede hypotesen om, at Grünenthal ellers ville have købt patentet på selve stoffet, i det mindste navnet “Contergan” til ... Rhône Poulenc , jf. (da) Daniel Foggo "Thalidomide 'blev skabt af nazisterne'" The Sunday Times 8. februar 2009 http://www.timesonline.co.uk/tol/life_and_style/health/article5683577.ece .
  6. Datterselskab af Grünenthal Pharma Gmbh & Co. Kg - ejet af Wirtz-familien, blev Chemie Grünenthal Gmbh grundlagt i Stolberg i 1946.
  7. (i) Walter Sneader "Drug discovery: en historie," John Wiley and Sons, 2005.
  8. Jérôme Janicki , Thalidomids drama: en medicin uden grænser, 1956-2009 , L'Harmattan ,2009, 280  s. ( læs online ) , s.  142.
  9. De teratogene virkninger af thalidomid blev faktisk testet på drægtige rotter. Gnavere er imidlertid ikke følsomme over for dette lægemiddel, fordi de syntetiserede metabolitter er forskellige mellem gnavere og andre pattedyr (nyere tests har vist den teratogene virkning hos kaniner).
  10. (en) W. Kunz, H.Keller, H. Muckter "N-phthalyl-Glutaminic Imide" Arzneimittelforschung / Drug Research, 1956; 6 (8): 426-430 efter PMID 12677202 .
  11. (in) W. Lenz "En kort historie med thalidomidembryopati" .
  12. (i) P. Nicolopoulou Stamati-Luc Hens, CV Howard "Medfødte sygdomme og miljøet" Springer, 2007; andre kilder angiver november 1956 ved at angive introduktionsområdet: Hamburg.
  13. (da) [PDF] "  http://leda.law.harvard.edu/leda/data/351/Lutz.pdf  " ( Arkiv • Wikiwix • Archive.is • Google • Hvad skal jeg gøre? ) ( Besøgt den 1 st april 2013 ) .
  14. (in) The Sunday Times, "En afslutning på thalidomids forfærdelige saga" .
  15. I Japan laboratoriet Dai-Nippon Seiyaku / Dai Nippon Pharmaceutical markedsført januar 20, 1958 sovepille Isomin og i 1959 en specialitet for mave lidelser, Proban millioner . I september 1958 distribuerede Pharmacolor AG det i Schweiz? I Brasilien, Danmark, Finland, Irland, Holland, Norge, Sverige blev det markedsført i 1959 - i Sverige Astra AB  (en) lancerede Neurosedyn i februar 1959. I Belgien blev det markedsført under navnet af Softenon fra 1959. I Australien, Italien og Portugal blev det markedsført i 1960; i Canada var det1 st april 1961(prøver var blevet distribueret allerede i 1959). To virksomheder delte det canadiske marked: Frank W. Horner Ltd. (Talimol) og det canadiske datterselskab af Merrell (Kevadon).
  16. Blandet med aspirin , phenacetin , amidopyrin, bacitracin , Dihydrostreptomycin og endda Secobarbital blev det markedsført i Tyskland under navnene: Algosediv, Enterosediv, Grippex, Prednisediv, Nectosediv, Poly-Gripan og Peracon-Expectorans jfr. (de) Henning Sjöström, Robert Nilsson “Contergan oder die Macht der Arzneimittelkonzerne” VEB Vlg Volk und Gesundheit, 1975. Andetsteds finder man Asmaval for astma, Tensival for hypertension, Valgraine for migræne.
  17. Escoffier-Lambiotte, "  II - Manglen på medicinsk information og spredning af stoffer  ", Le Monde ,2. november 1962.
  18. (i) Bette Overell "Animal forskning finder liv:. Mennesker og dyr Begge lider" Denne indikation for gravide kvinder var fremherskende i en undersøgelse af D r Blasiu ... som senere kategorisk benægtede nogensinde at have givet denne anbefaling.
  19. Claude Monneret, Claude Bohuon “Fabulous Chances: History of Drug Discovery”.
  20. D r  Bernard Dixon, ny videnskabsmand ,5. oktober 1972,Flyvningen. 56, nr .  814.
  21. Den Spiegel 3. juni 1968 , som giver 27 juli kaster dyrebare lys over denne forpligtelse til at ordinere.
  22. The Spiegel af 22. april 1968 rapporterer, at denne tidligere artikel henviste til de bivirkninger, der blev observeret allerede i 1959.
  23. Weidemann, HR. Med Welt. 37. 1961.
  24. Roland Delcour, "  Thalidomid-retssagen truer med at afskære  ", Le Monde ,14. september 1968.
  25. (in) [PDF] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2019423/pdf/archdisch01575-0044.pdf .
  26. Jérôme Janicki, Thalidomids drama: en medicin uden grænser, 1956-2009 .
  27. Underrettet om eksistensen af ​​denne artikel forsøgte Grünenthal at forhindre dens offentliggørelse jf. Jérôme Janicki Thalidomids tragedie: et lægemiddel uden grænser, 1956-2009 .
  28. Bekymret for det stigende antal misdannede børn begyndte D r Lenz, der havde overvejet flere etiologiske årsager, såsom nedfaldet af radioaktive stoffer, kun at mærke rollen som thalidomid, som fra11. november 1961jf. Jérôme Janicki Thalidomids drama: et lægemiddel uden grænser, 1956-2009 Éditions L'Harmattan, 2009. Han havde også udelukket hypotesen om en variation af Holt-Orams syndrom http://ci.nii.ac. Jp / els / 110002788527.pdf? id = ART0003143917 & type = pdf & lang = da & host = cinii & order_no = & ppv_type = 0 & lang_sw = & no = 1317538901 & cp = .
  29. "  Missgeburten durch Tabletten? - Alarmierender Verdacht eines Arztes gegen ein weitverbreitetes Medikament  ” .
  30. "  Undersøgelsen foretaget af den tyske retfærdighed vil vare lang, fordi firmaet, der producerer Contergan, afviser alt ansvar  ", Le Monde ,29. januar 1963.
  31. Japanese Teratology Society , det sidste japanske barn med et handicap forårsaget af thalidomid, blev endda født i 1965 .
  32. http://www.thalidomide.org/web/japan-1/ .
  33. http://www.senate.be/www/?MIval=/publications/viewPub&COLL=S&LEG=4&NR=1683&PUID=67111689&LANG=fr .
  34. (i) Arthur A. Daemmrich Pharmacopolitics: drug regulering i USA og Tyskland UNC Press Books, 2004.
  35. (i) Adriana Petryna Når rejseeksperimenter : kliniske forsøg og den globale søgning efter mennesker , Princeton University Press , 2009.
  36. (i) Carl Elliott, hvid pels, Black Hat: eventyr på den mørke side of Medicine .
  37. Jean-Jacques Lefrère og Patrick Berche , "  The thalidomides babyer  " , på www.em-consulte.com ,3. oktober 2011(adgang 20. oktober 2018 )
  38. (in) "  Contergan-Skandal: Auch in der DDR gab es Kinder mit Missbildungen  " på Mitteldeutsche Zeitung ,9. november 2007(adgang til 30. juli 2020 ) .
  39. (de) Klaus Huhn, Mord durch Tablet. Der Fall Contergan , Efterår 2011.
  40. (de) Von Silvia Ottow, "  DDR-Bürger schliefen ohne Contergan" Neues Deutschland ,4. november 2007.
  41. Escoffier-Lambiotte, "  Et beroligende middel af tysk oprindelse, der sælges i forskellige lande, er ansvarlig for tusinder af medfødte misdannelser  ", Le Monde ,26. april 1962( læs online ).
  42. (da) Elisabeth A. Cawthon Medicin under retssag: en håndbog med sager, love og dokumenter ABC-CLIO, 2004.
  43. Hermann Wirtz, Heinrich Mückter, Jacob Chauvistré, Hermann Josef Leufgens, Klaus Winandi, Gotthold Erich Werner, Günter Sievers, Heinz Wolfgang Kelling og Hans Werner von Schrader-Beielstein.
  44. (fra) Der Spiegel , "das problem des erlaubten risikos" ,20. marts 1967.
  45. http://www.thalidomide.ca/filesNVIAdmin/File/TexteEucher.pdf .
  46. Patrick Berche og Jean-Jacques Lefrère, Glories og bedrag for medicin , Perrin ,6. januar 2011, 280  s..
  47. Olivier Pastré , Den pågældende økonomi om Frankrigs kultur, 2. april 2011.
  48. http://www.conterganstiftung.de/stiftung/index.htm .
  49. "  The Times & The Sunday Times  " på timesonline.co.uk (adgang 30. juli 2020 ) .
  50. https://publications.parlament.uk/pa/cm200910/cmhansrd/cm100114/debtext/100114-0006.htm#10011456000006 .
  51. Claude Monneret, Claude Bohuon, Fabulous Chances: History of the Discovery of Medicines .
  52. dhnet.be .
  53. (i) Adriana Petryna Når rejseeksperimenter : kliniske forsøg og den globale søgning efter mennesker , Princeton University Press , 2009.
  54. Forskere og regulering af risiko: Standardisering af kontrol af David Demortain.
  55. "  En meddelelse fra International Clearinghouse for Monitoring System for Birth Defects  " , på Oxfordjournals.org ,1 st september 1981(adgang til 30. juli 2020 ) .
  56. Christian Bonah , "Hvorfor opfandt bilindustrien ikke bioetik?" » , Det Historiske Forsknings Centers værksted,6. december 2008.
  57. http://www.penroseinquiry.org.uk/preliminary-report/chapter-12/ .
  58. (i) Elizabeth A. Cawthon Medicin på Trial: en håndbog med kasser, love og materialer ABC-Clio, 2004, da forfatteren fortæller indgriben fra Den Europæiske Menneskerettighedsdomstol.
  59. Denne sag, afsløret af den belgiske presse på9. juni 1962, havde en stor international indflydelse: med hjælp fra en læge havde en kvinde og hendes mand forgiftet deres nyfødte, offer for thalidomid. Efter måneders efterforskning blev retssagen, der åbnede den5. november 1962resulterede i en generel frifindelse. En beskrivelse af sagen kan læses online i: Haquin-stephany, Les grands dossiers criminels en Belgique, bind 1 , Lannoo Uitgeverij, 2005.
  60. Paul Benkimoun , "  Thalidomide: en skandale, der har styrket lægemiddelovervågning  ", Le Monde ,10. april 2010.
  61. http://www.springerlink.com/content/k25h8j520l40n015/ .
  62. Franck Nouchi, “  Medicin. Returen af ​​et forbudt lægemiddel Thalidomide helbreder spedalskhedsreaktion  ”, Le Monde ,30. januar 1987.
  63. (i) Sheskin J "  Thalidomid til behandling af spedalskhed reaktioner  ," Clin Pharmacol Ther. , 1965; 6: 303.
  64. (en) Singhal S, Mehta J Desikan R et al , antitumoraktivitet af thalidomid i ildfast multipelt myelom , N Engl J Med 1999; 341: 1565.
  65. (en) Gordon og al. , “  Thalidomid i behandlingen af ​​kræftkakeksi: et randomiseret placebokontrolleret forsøg  ” , Gut , vol.  54,2005, s.  540-45.
  66. Khan et al. , "  Øsofageal kræft og kakeksi: virkningen af ​​kortvarig behandling med thalidomid på vægttab og magert kropsmasse  ", Aliment Pharmacol Ther , bind.  17,2003, s.  677-82.
  67. Wilkes et al. , "  Thalidomide: et effektivt anabolsk middel i gastrointestinal kræftkakeksi  ", Aliment Pharmacol Ther , bind.  23,2006, s.  445-46.
  68. Franck Lebrin et al. , ”  Thalidomid stimulerer karmodning og reducerer epistaxis hos personer med arvelig hæmoragisk telangiectasia  ”, Nat. Med. ,4. april 2010.
  69. Horton MR, Santopietro V, Mathew L et al. Thalidomid til behandling af hoste ved idiopatisk lungefibrose: Et randomiseret forsøg , Ann Intern Med , 2012; 157: 398-406.
  70. Rækkefølge af26. oktober 2007 (EUT af 1 st oktober 2007).
  71. "  http://www.avma.org/onlnews/javma/feb03/030201e.asp  " ( Arkiv • Wikiwix • Archive.is • Google • Hvad gør? ) (Tilgængelige på en st april 2013 ) .
  72. (in) D'Amato RJ, Loughnan MS, E Flynn, Folkman J, Thalidomide er en hæmmer af angiogenese , Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 4082.
  73. (en) Ito T, Ando M, Suzuki T et al . Identifikation af et primært mål for thalidomid-teratogenicitet , Science , 2010; 327: 1345-1350.
  74. (i) Teo SK, Colburn WA, WG Tracewell, Kook KA DI Stirling, Jaworsky MS, MA Scheffler, Thomas SD, Laskin OL, "  Kliniske farmakokinetik thalidomid  " , Wink Pharmacokinet , vol.  43, nr .  5,2004, s.  311–327 ( PMID  15080764 , DOI  10.2165 / 00003088-200443050-00004 ).
  75. Eriksson T, Björkman S, Roth B, Fyge A, Höglund P, stereospecifik bestemmelse, chiral inversion in vitro og farmakokinetik hos mennesker af enantiomerer af thalidomid , Chirality, 1995; 7: 44-52.
  76. (i) AF- liste , "  Lenalidomid - The Phoenix Rises  " , New Eng J Med , Vol.  357,2007, s.  2183-2186 ( læs online ).
  77. Lorraine Rossignol , "  Thalidomid forårsager fortsat en skandale i Tyskland  ", Le Monde ,15. september 2007( læs online ).
  78. http://www.programme-tv.net/programme/divissements/r14897-effets-secondaires/1236094-effets-secondaires/ .
  79. http://www.nobodysperfect-film.de/da/trailer.html .

Se også

Relaterede artikler

eksterne links