Ziconotid

Ziconotid
Illustrativt billede af artiklen Ziconotide
Illustrativt billede af artiklen Ziconotide
Halvudviklet kemisk struktur af Ziconotide (Cram-repræsentation) og 3D-model af molekylet med dets forskellige kæder.
Patent Ja
Administration Intratekal - Direkte ind i cerebrospinalvæsken gennem et kateter
Status Hospital recept som en sidste udvej
Identifikation
N o CAS 107452-89-1
N o ECHA 100.212.174
ATC-kode N02BG08
DrugBank 06283
PubChem 16135415
SMILE C [C @ H] 1C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] 2CSSC [C @ H] 3C (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (C (= O) NCC (= O) N [C @ H] (C (= O) N [C @ H] (CSSC [C @ H) (C (= O) N [C @ H] (CSSC [C @ H) (C (= O) N [C @ H] (C (= O) NCC (= O) N [C @ H] (C (= O) NCC (= O) N1) CCCCN) CCCCN) N) C (= O) N [C @ H] (C (= O) NCC (= O) N [C @ H] (C (= O) N3 ) CO) [C @ H] (C) O) NC (= O) [C @ H] (NC (= O) [C @ H] (NC (= O) [C @ H] ( NC (= O) [C @ H) (NC (= O) [C @ H] (NC (= O) [C @ H] (NC2 = O) CO) CCCNC (= N) N) CC (C) C) CCSC) CC4 = CC = C (C = C4) O) CC (= O) O) C (= O) N) CCCCN) CO) CCCNC (= N) N) CCCCN
PubChem , 3D-visning
InChI Std. InChI: 3D-visning
InChI = 1S / C102H172N36O32S7 / c1-50 (2) 34-63-91 (161) 127-62 (26-33-171-5) 90 (160) 129-64 (35-53-22- 24-54 (143) 25-23-53) 92 (162) 130-65 (36-78 (148) 149) 93 (163) 135-72-48-175-173-45-69 (80 (108) 150) 133-86 (156) 58 (18-8-12-29-105) 121-76 (146) 39-117-85 (155) 66 (41-139) 131-88 (158) 61 (21- 15-32-114-102 (111) 112) 126-96 (166) 70-46-176-177-47-71 (97 (167) 132-68 (43-141) 95 (165) 125-60 ( 87 (157) 128-63) 20-14-31-113-101 (109) 110) 134-89 (159) 59 (19-9-13-30-106) 123-81 (151) 51 (3) 119-74 (144) 37-115-83 (153) 56 (16-6-10-27-103) 120-75 (145) 38-116-84 (154) 57 (17-7-11-28- 104) 124-82 (152) 55 (107) 44-172-174-49-73 (137-98 (72) 168) 99 (169) 138-79 (52 (4) 142) 100 (170) 118- 40-77 (147) 122-67 (42-140) 94 (164) 136-70 / h 22-25,50-52,55-73,79,139-143H, 6-21,26-49,103-107H2,1- 5H3, (H2, 108,150) (H, 115,153) (H, 116,154) (H, 117,155) (H, 118,170) (H, 119,144) (H, 120,145) (H, 121,146) (H, 122,147) (H, 123,151) (H, 124,152) (H, 125,165) (H, 126,166) (H, 127,161) (H, 128,157) (H, 129,160) (H, 130,162) (H, 131,158) (H, 132,167) (H, 133,156) (H, 134.159) (H, 135.163) (H, 136.164) (H, 137.168) (H, 138.169) (H, 148.149) ( H4,109,110,113) (H4,111,112,114) / t51-, 52 +, 55-, 56-, 57-, 58-, 59-, 60-, 61-, 62-, 63-, 64-, 65-, 66 -, 67-, 68-, 69-, 70-, 71-, 72-, 73-, 79- / m0 / s1
Std. InChIKey:
BPKIMPVREBSLAJ-QTBYCLKRSA-N

Ziconotid ( SNX-111  ; Prialt ), også kaldet intratekalt ziconotid (ITZ) på grund af dets indgivelsesvej, er et atypisk smertestillende middel til forbedring af svær og kronisk smerte . Afledt fra Conus magus , en konisk snegl, er det syntetisk form af en ω- conotoksin -peptid . Det er 1000 gange kraftigere end morfin .

I december 2004 godkendte Food and Drug Administration ziconotid, når det blev givet som en infusion i cerebrospinalvæske ved hjælp af et intratekalt pumpesystem .

Opdagelse

Ziconotid er afledt af toksinet fra den konisk-formede havsnegl, kendt som Conus magus . Forskere er blevet fascineret af virkningerne af de tusindvis af kemikalier indeholdt i toksiner fra havsnegle siden de første undersøgelser, der blev udført i slutningen af ​​1960'erne af Baldomero Olivera. Olivera, nu biologiprofessor ved University of Utah , har været inspireret af beretninger om de dødbringende virkninger af disse toksiner siden hendes barndom i Filippinerne. Ziconotide blev opdaget i begyndelsen af ​​1980'erne af University of Utah forsker Michael McIntosh, lige ude af gymnasiet og arbejdede med Baldomero Olivera.

Ziconotide blev udviklet til et kunstigt fremstillet lægemiddel af Elan Corporation. Det blev godkendt til salg under navnet Prialt af United States Food and Drug Administration den 28. december 2004 og af Europa-Kommissionen den 22. februar 2005. Azur Pharma erhvervede Prialt's verdensomspændende rettigheder (uden for Europa) i 2010.

Handlingsmekanisme

Ziconotid er et hydrofilt molekyle, der er let opløseligt i vand og praktisk talt uopløseligt i methyl-t-butylether . Det fungerer som en spændingsstyret N-type calciumkanalblokker.Denne handling hæmmer frigivelsen af pro-nociceptive neurokemikalier som glutamat , calcitonin-genbundet peptid (CGRP) og substans P i hjernen og rygmarven , som lindrer smerte .

Terapeutisk anvendelse

På grund af bivirkninger eller manglende effektivitet, når den gives ad mere almindelige veje, såsom oralt eller intravenøst, forbliver den intratekale rute (IT, dvs. direkte ind i cerebrospinalvæsken) den eneste metode, der anvendes til dette molekyle. Da dette er den dyreste og mest invasive metode til lægemiddeladministration og medfører yderligere risici, anses behandling med ziconotid generelt for at være passende (som det fremgår af det godkendte anvendelsesområde af FDA i USA) kun til "behandling af svær kronisk smerte. hos patienter, for hvem intratekal (IT) -terapi er berettiget, og som er intolerante eller modstandsdygtige over for andre behandlinger, såsom systemisk analgetika, lægemiddelterapi, supplement eller IT- morfin . " Der pågår forskning for at afgøre, om ziconotid kan formuleres på en måde, der gør det muligt at administrere det på mindre invasive måder.

Dette skal imidlertid afvejes mod det høje niveau af smertebehandling , både i grad og varighed, og den tilsyneladende mangel på tolerance og andre tegn på afhængighed, selv efter langvarig behandling også. At behovet for alternativer til andre terapier, der ikke har fungeret. til patienten. Ziconotid er også kontraindiceret hos patienter med visse allerede eksisterende psykiske lidelser (f.eks. Psykose ) på grund af deres større følsomhed over for visse alvorlige bivirkninger, hvilket er bevist.

Bivirkninger

De mest almindelige bivirkninger er svimmelhed, kvalme , forvirring, nystagmus og hovedpine. Andre kan omfatte svaghed, hypertoni , ataksi , unormalt syn, anoreksi , døsighed , fodstabilitet, svimmelhed , urinretention, kløe , øget svedtendens, diarré , kvalme, opkastning, asteni , feber , kulderystelser, bihulebetændelse , muskelspasmer, myalgi, søvnløshed , angst , hukommelsestab, rysten , hukommelsessvigt og inducerede psykiatriske lidelser. Andre mindre almindelige men stadig klinisk signifikante bivirkninger inkluderer auditive og visuelle hallucinationer , selvmordstanker, akut nyresvigt, atrieflimren , kardiovaskulære hændelser , sepsis , ny eller forværret depression, paranoia, desorientering, meningitis og anfald . Derfor er det kontraindiceret hos mennesker med en historie med psykose , skizofreni , klinisk depression og bipolar lidelse . Nylige hændelser, der antyder en sammenhæng mellem intratekal behandling med ziconotid og en øget risiko for selvmord, har ført til opfordringer til streng og fortsat psykiatrisk overvågning af patienter for at forhindre, at selvmord forekommer hos sårbare personer. Der er ingen kendt modgift.

Struktur

Ziconotid er et peptid med aminosyresekvensen H- Cys - Lys - Gly -Lys-Gly- Ala -Lys-Cys- Ser - Arg - Leu - Met - Tyr - Asp -Cys-Cys- Thr -Gly- Ser- Cys -Arg-Ser-Gly-Lys-Cys-NH 2 og indeholder tre disulfid -bindinger .

Patenter

Lægemidlet blev patenteret af Neurex Corp., et amerikansk firma købt i 1998 af Élan Corporation, plc i Irland. US Patenter tildelt Elan inkluderer (en) US Patent 5.859.186 (en) US Patent 5.795.864 (en) US Patent 5.770.690 , (en) US Patent 5.587.454 (en) US Patent 5.795.864 (en) US Patent 5.770.690 (en) US Patent 5.795.864 ( en) US patent 5.770.690 (en) US patent 5.859.186 , (en) US patent 5.795.864 (en) US patent 5.770.690 (en) US patent 5.587.454 og 5 (en) US patent 5.559.095 .

Referencer

  1. (in) "  Prialt-opløsning til infusion - produktresumé (SmPC) - (eMC)  " , elektronisk lægemiddelkompendiumjanuar 2017(adgang 21. april 2018 )
  2. http://www.chninternational.com/cone_snail_venom_attacking_pain.htm
  3. (in) "  Isolering og struktur af et peptidtoksin fra havsneglen Conus magus  " , Arch. Biochem. Biophys. , Vol.  218, nr .  1,1982, s.  329–34. ( PMID  7149738 , DOI  10.1016 / 0003-9861 (82) 90351-4 )
  4. (in) "  NIGMS - Findings, September 2002: Secrets of the Killer Snails  " (adgang 21. december 2007 )
  5. (i) Miljanich GP, "  Ziconotid: neuronal calciumkanalblokker til behandling af svær kronisk smerte  " , Curr Med Chem , bind.  11, nr .  23,2004, s.  3029–40. ( PMID  15578997 , DOI  10.2174 / 0929867043363884 )
  6. (i) McGivern JG, "  Ziconotid: en gennemgang af farmakologien og ict anvendelse i behandlingen af smerte  " , Neuropsychiatr Dis Treat , vol.  3, n o  1,2007, s.  69–85. ( PMID  19300539 , PMCID  2654521 , DOI  10.2147 / nedt.2007.3.1.69 )
  7. "  Medscape  " (adgang 21. december 2007 )
  8. "  US Pharmacist  " (adgang 21. december 2007 )
  9. Anand, “  Skræddersyet levering af analgetisk ziconotid over en blod-hjerne-barriere-model ved anvendelse af virale nanokontainere  ”, Scientific Reports , bind.  5,3. august 2015, s.  12497 ( PMID  26234920 , PMCID  4522602 , DOI  10.1038 / srep12497 , Bibcode  2015NatSR ... 512497A )
  10. Joe Palca , "  Snail Venom giver potent smertestillende, men at levere stoffet er vanskeligt,  " NPR ,3. august 2015( læs online , konsulteret den 5. august 2015 )
  11. Prommer E, "  Ziconotide: en ny mulighed for ildfast smerte,  " Drugs Today , bind.  42, nr .  6,2006, s.  369–78 ( PMID  16845440 , DOI  10.1358 / dot.2006.42.6.973534 , læs online )
  12. Klotz U, "  Ziconotide - en ny neuronspecifik calciumkanalblokker til intratekal behandling af svær kronisk smerte - en kort gennemgang  ", Int J Clin Pharmacol Ther , bind.  44, nr .  10,2006, s.  478–83 ( PMID  17063978 , DOI  10.5414 / cpp44478 )
  13. ”  Øget risiko for selvmord under intratekal ziconotid behandling? - En advarsel  ”, Pain , vol.  152, nr .  1,oktober 2010, s.  235-237 ( PMID  21041028 , DOI  10.1016 / j.pain.2010.10.007 )

eksterne links