Daxx

Daxx , dødsdomæne -associeret protein 6 , er et protein, der først blev identificeret i 1997 af Yang et al. fra Institut for Biologi ved Massachusetts Institute of Technology i USA i tidsskriftet Science . De bemærkede, at Daxx var interagere med FasR og hans død domæne . I denne undersøgelse blev genet klonet fra musen. I dag ved vi, at det er et protein, der findes i flere pattedyr inklusive mennesker. Dens gen er DAXX placeret på humant kromosom 6 .

Beskrivelse

• Daxx (eller BING 2) -proteinet er et molekyle, der indeholder 740 aminosyrer . Den indeholder en nuklear lokaliseringssekvens (NSL). Dens syntese finder sted i cytoplasmaet , men det flyttes hurtigt til kernen ved nuklear transport. Koncentrationen af ​​Daxx i kernen er større end i cytoplasmaet. Det er lokaliseret på niveauet for den nukleare matrix med PML-nukleare organer (promyelocytisk leukæmi). Exportin er et af de proteiner, der hjælper det med at forlade kernen under visse signaler (oxidativ stress).

• Dens struktur rig på glutaminsyre giver den en sur egenskab med en pI på 4,9. Den Daxx genet indeholder 8 exoner , hvoraf den første er ikke-kodende. Det in situ hybridisering fluorescens og anvendelse af somatiske hybridceller har identificeret humant Daxx gen på kromosom 6 i p21.3 region. Det er en region, der indeholder generne fra Major Histocompatibility Complex og gener involveret i autoimmune sygdomme . To vigtige phosphoryleringssteder (Lys 630 og 631) er involveret i sumoyleringsfænomenet .

Hovedopgaver

Apoptose

• Den første funktion, der blev opdaget for Daxx-proteinet, er at inducere apoptosisvejen af FasR- proteinet på niveauet af cytoplasmaet. Dens overekspression har vist sig at forstærke Fas-induceret apoptose og aktivere JNK (c-Jun-N-terminal kinase). Daxx er kvalificeret som et pro-apoptotisk protein og er placeret nedstrøms for Fas. Det er dens C-terminale region, der samvirker med den død domæne af Fas (DD). Desuden er det ikke fast på samme region som FADD. Daxx aktiverer en anden bane end FADD, men de to arbejder sammen.

• FADD-stien involverer en hurtigere, caspase- afhængig proces . Daxx-stien aktiverer en langsommere sti, der ikke griber direkte ind i caspaserne. I mangel af FADD i cellelinjer kan Daxx ikke kompensere for denne mangel. Daxx har vist sig at interagere direkte med det apoptose signalregulerende kinase-1 (ASK1) protein, før JNK-proteinet aktiveres.

• Det nucleære protein Hsp27 i sin dimere phosphorylerede form, forhindrer dannelsen af Daxx-ASK1 kompleks i cytoplasmaet. I hans fravær kan Fas ikke aktivere Daxx sti. Hsp27 binder sig til Daxx og forhindrer det i at forlade kernen til cytoplasmaet.

• Daxx og ASK1 griber ind på niveauet for JNK (c-Jun N-Terminal kinase). Sidstnævnte deltager også i reguleringen af ​​celleproliferation. Dets aktivering fører til inhibering af Bcl-2- proteinet, som er en hæmmer af apoptose. Bcl-2 blokerer især Bax-proteinets aktivitet . Denne hæmning af inhibering tillader dannelse af porer i mitokondrierne og fremmer frigivelsen af cytochrom c . Cytochrom c er et meget giftigt molekyle for cellen. Når det binder sig til Apaf-proteinet, er der proteolyse af initiator-caspase 8. Caspase-banen udløses og fører til DNA- fragmentering og derefter i sidste ende til celledød ved apoptose . Aktivering af JNK er ikke et væsentligt trin i induktion af Fas-programmeret celledød. [1] Dets hæmning har ringe effekt på apoptose (FADD-pathway til stede).

Regulering af transskription

• Ved tilstedeværelsen af ​​en nuklear lokaliseringssekvens (NSL) interagerer Daxx i kernen. Overekspression af MSP58-proteinet forårsager dets sekvestrering der. Denne konsekvens fører til en stigning i undertrykkelsen af gen transkription .

• Daxx-proteinet, i forbindelse med DMAP1-proteinet, tillader undertrykkelse af ekspressionen af glucocorticoidreceptoren i kernen. Dens binding med transkriptionsfaktorer gør det til en transkriptions corepressor. Det hæmmer ekspressionen af ​​visse gener. Dette er blandt andet tilfældet med Pax3, ETS1 , E2F1 og p53 . Daxx ville også regulere transkriptionen af ​​gener, der er involveret i caspase- aktiveringskaskaden .

Andre funktioner

• Det erkendes, at Daxx kan binde til ASV-integrase, et protein, der er til stede i ASV ( aviær sarkomvirus ). Denne tilknytning undertrykker viral replikation . Det virker på samme måde med det virale protein pp71. Daxx spiller derfor en rolle i cellulært forsvar mod virusinfektioner. Det ville opretholde genomets stabilitet mod ydre integration i cellulært DNA .

• Daxx har vist sig at interagere med visse proteiner inklusive histondeactylase II og det kromatinassocierede protein DEK. Det ville deltage i kromatinstrukturen og delvis forklare dets evne til at undertrykke transkription .

Tilknyttede patologier

• Peptidyl-prolylisomerase Pin 1 er overudtrykt i humane maligne gliomer (tumorer i nervesystemet). Ved normal koncentration medfører pin 1 celleoverlevelse ved at beskytte cellen mod det apoptotiske respons medieret af Daxx. Overekspression af pin 1 inhiberer den cellulære virkning af Daxx på apoptose- niveauet . Det fosforylerer et område af Daxx og forårsager dets hurtige nedbrydning via ubiquitin - proteasomvejen .

• Daxx kan være en ny terapeutisk strategi og behandle visse kræftformer forbundet med en FADD- mutation . Infektion med rM51R-M- virus ville inducere en større apoptotisk respons via Daxx-stien. Dataene viste, at på trods af fraværet af FADD var celler succesrige med at forårsage deres egen celledød. Denne virus kan være et aktiv i en behandling, der kombinerer flere teknikker, herunder kemoterapeutiske lægemidler. Teorien om, at Daxx-stien ikke kan aktiveres i fravær af FADD, kan stilles spørgsmålstegn ved.

• Et protein har vist sig at være beskyttende mod apoptose induceret af Daxx og ASK1. Det er DJ-1, der tillader sekvestrering af Daxx i kernen og forhindrer dens handling i cytoplasmaet med ASK1. Under en mutation fundet i Parkinsons sygdom er DJ1 ikke længere i stand til at interagere med Daxx eller beskytte cellen mod Daxx-ASK1-komplekset. Dette fremmer apopotose af dopaminerge neuroner .

Interessante fakta

• Det er muligt at bekræfte, at Daxx er et multifunktionelt protein, der interagerer og regulerer forskellige nukleare og cytoplasmatiske proteiner lige så meget på transkriptionsniveau som apoptose . Dets aktivering induceres ikke kun ved hjælp af FasR . Det ville også være følsomt over for UV , for stimulering af TGF- beta, for fravær af glukose eller for oxidativ stress .

• Daxx's involvering i den apoptotiske vej induceret af Fas er ikke universelt aftalt. En stigning i apoptose i musembryoer kan observeres efter ugyldiggørelse af Daxx-aktivitet. Derudover har forstyrrelse af Daxx- genet hos mus vist tidlig død i fosteret og omfattende apoptose. Dette bringer muligheden for, at Daxx kan spille en antiapoptotisk rolle (celleoverlevelse) under embryonal udvikling.

Noter og referencer

1. Dødsassocieret protein 6; Daxx, OMIM
2. Akihide Ryo, En undertrykkende rolle for prolyl-isomerase PIN1 i cellulær apoptose medieret af det dødsassocierede protein Daxx, JBC online
3. Julie Desbarats et al., Fas-Beyond death: en regenerativ rolle for Fas i nervesystemet, Apoptosis , vol. 8, nr. 6, 2003, s.  551-562
4. Croxton et al., Daxx undertrykker ekspression af en delmængde af antiapoptotiske gener reguleret af nuklear faktor-B, kræftforskning
5. Yuko Murakami et al., Ets-1-afhængig ekspression af vaskulære endotelvækstfaktorreceptorer aktiveres af latens-associeret nukleart antigen af ​​Kaposis Sarcoma-associerede herpesvirus gennem interaktion med Daxx , jcb online
6. Dominique Labie et al., Flere facetter af ATRX-genet: fra α-thalassæmi med mental retardation til myeloproliferatve syndromer , John Libbey Eurotext
7. Ryuta Muromoto et al., Sumoylering af Daxx regulerer IFN-induceret vækstundertrykkelse af B-lymfocytter og den hormonreceptormedierede transaktivering , The Journal of Immunology
8. Jang Moon-Sun et al., Modification of Daxx by small ubiquitin-related modifier-1 , BBRC, 295 (2002), s.  495-500
9. RA Knight, Daxx kræves til stressinduceret celledød og JNK-aktivering , Nature
10. J. Charrette, Steve, et al., Inhibering af Daxx-medieret apoptose af Heat Shock Protein 27 , Pubmed
11. Young-Gyu KO et al., Apoptosis Signalregulerende kinase 1 styrer den proapoptotiske funktion af dødsassocieret protein (Daxx) i cytoplasmaet , Jbc Online
12. Jin-zhong Chen et al., DAXX interagerer med fag ΦC31 integrase og hæmmer rekombination , Pubmed online
13. F. GADDY, Daniel og DOUGLAS S. Lyles, onkolytiske vesikulær stomatitis-virus fremkalder apoptose via Signalering gennem PKR, Fas, og Daxx , Pubmed online