Hæmofili

Medicinsk advarsel

Den hemophilia er en anomali forfatning af blodpropper forbundet med en mangel på en koagulationsfaktor . I en tredjedel af tilfældene er hæmofili imidlertid forårsaget af en de novo-mutation . Disse defekter skyldes en mangel på en af ​​følgende faktorer: XI , IX eller VIII eller tilstedeværelsen af antikoagulantia mod en af ​​disse faktorer.

De kliniske manifestationer af sygdommen er proportional med underskuddet på en koagulationsfaktor. De svarer til blødninger, der kan nå hvert organ, især leddene ( hæmartrose ) og muskler ( hæmatom ). Sygdommen kan være alvorlig med manifestationer fra det første leveår eller mild med meget få manifestationer.

Der er flere typer af hæmofili relateret til koagulationsfaktormangel: hæmofili A ("klassisk hæmofili") svarer til en mutation af faktor VIII- genet , hæmofili B (eller julesygdom ) svarer til en mutation af faktor IX- gen og hæmofili C (eller "Rosenthals sygdom") er en mutation af faktor XI- genet .

Historie

Denne sygdom har været kendt i årtusinder. Hebræerne fra antikken vidste det allerede og praktiserede aldrig omskæring af de drenge, hvis mor kom fra en familie, der havde mistet et barn ved blødning under en omskæring. Det blev også kaldt "kongelig sygdom", da dronning Victoria af Det Forenede Kongerige overførte hæmofili til de kongelige familier i Spanien , Tyskland og Rusland . Det skal bemærkes, at uden denne sygdom ville Grigory Rasputin aldrig have været så berømt som han var. Sidstnævnte ville have været i stand til at befri Tsarevich Alexis (søn af Nicolas II ) for denne sygdom, som datidens læger ikke vidste meget om. Faktisk ignorerede datidens medicin aspirins egenskaber, som den unge patient fik til at behandle hans smerte. Dette lægemiddel er et antiplatelet middel , derfor en skærpende faktor i hæmofili. Den enkle kendsgerning at feje bordet og smide de "retsmidler", der blev givet til patienten - inklusive aspirin - kunne kun forbedre hans tilstand. Rasputin lykkes således at efterligne en person med mystiske kræfter.

AIDS- epidemien har været særlig dødelig for blødere. Mange af dem, der har brug for regelmæssige transfusioner, fik viruset. I Frankrig gav dette anledning til en stor politisk skandale: den plettet blodaffære .

Typer

• Hæmofili A  : Mutation af F8- genet ved q28- locus af X-kromosomet, der koder for koagulationsfaktor VIII . Denne mutation består ofte af en inversion af intron 22, dvs. sletninger og indsættelser . Den Forekomsten af denne sygdom er en i 5000 fødsler til drenge med en prævalens på 1 ud af 10.000 i lande med høje sanitære faciliteter. Det kan forveksles med Willebrands sygdom, fordi det også udgør et fald i faktor VIII.
• Hæmofili B  : Mutation af F9- genet ved q27- locus af X-kromosomet, der koder for koagulationsfaktor IX . Der er over 2.100 mutationer, der kan påvirke dette gen. Den Forekomsten af denne sygdom er en i 20.000 fødsler til drenge med en prævalens af 1 i 25.000 i lande med høje sanitære faciliteter. Det kan også kaldes ”julesygdom” .
• Hæmofili C  : Hæmofili C er en faktor XI- mangel . Det rammer omkring en ud af 100.000 mennesker. Det er en mild form for hæmofili, der ikke er relateret til sex og derfor påvirker både mænd og kvinder. Ofte kræver det ikke behandling. Kvinder er alvorligere ramt på grund af menstruation.

I meget sjældne tilfælde kan mere specifik hæmofili observeres, for eksempel hæmofili B Leyden, som gradvist forsvinder fra puberteten og slutter med en hastighed på 30 til 70%.

Diagnostisk

Kliniske tegn

Den diagnose af hæmofili er baseret på rutinemæssige tests udført for at undersøge hæmostase . Den aktiverede partielle tromboplastintid øges; niveauet af koagulationsfaktorer VIII , IX eller XI sænkes; den blødningstiden er sædvanligvis normale; den prothrombin og tælling af blodplader er normale.

Blodet hos en person med hæmofili størkner ikke normalt. Den blødningen er ikke tungere eller hurtigere end normalt, men holder længere. Overfladiske skader er normalt milde og forårsager ikke blødning mere end normalt. Andre blødninger kan have mere alvorlige konsekvenser, især hvis de involverer leddene, især knæ , ankler og albuer samt blødt væv og muskler. Alvorligheden af ​​hæmofili afhænger af procentdelen af ​​aktiviteten af ​​den manglende koagulationsfaktor.

Yderligere tests

1. Isoleret forlængelse af TCA: det vil sige: Blodplader = Normal; Hurtig test = Normal; Trombintid = Normal
2. Positiv korrektionstest
3. Specifikke analyser af plasmakoagulationsfaktorer: Analyse af faktor VIII (FVIII) derefter faktor IX (FIX). Den normale aktivitet for et menneske er mellem 50 og 150% af referenceraten - den normale kontrol er pr. Definition 100%. Hæmofili er kvalificeret fra "mindre" til "svær", afhængigt af niveauet af den mangelfulde koagulationsfaktor, men også af potentialet for spontan hæmarthrose (uden nogen bevægelse forekommer en "effusion" af blod på leddniveauet, der angriber brusk). I tilfælde af mindre hæmofili, mellem 5 og 40% aktivitet af koagulationsfaktoren. Symptomerne inkluderer: ingen blødningsforstyrrelse, ingen blødning undtagen i tilfælde af skade, risiko for langvarig blødning efter operation eller alvorlig skade; og sjælden blødning. I tilfælde af moderat hæmofili mellem 1 og 5% aktivitet af koagulationsfaktoren. Symptomerne inkluderer: risiko for langvarig blødning efter operationen; alvorlig personskade eller tandintervention tilstedeværelse af blødningsepisoder ca. en gang om måneden og blødning sjældent hvis nogensinde uden åbenbar grund. I svær hæmofili, mindre end 1% aktivitet af koagulationsfaktoren. Symptomerne inkluderer: hyppig blødning fra muskler eller led (hovedsageligt knæ, albuer og ankler); tilstedeværelse af blødningsepisoder en eller to gange om ugen; og blødning uden åbenbar grund.
4. Kontroller, om der er en F VIII- eller F IX-hæmmer, titrer denne hæmmer, hvis det er nødvendigt

Andre hæmofile syndromer

Patienter kan have andre arvelige koagulationsfaktormangler:

• Faktor VII- mangel . Autosomal recessiv arv , prævalens: 1 / 500.000.
• Faktor II- mangel . Autosomal recessiv arv.
• Faktor V- mangel . Autosomal recessiv arv, prævalens: 1 / 1.000.000.
• X- faktor mangel . Autosomal recessiv arv, prævalens: 1 / 1.000.000.
• Afibrinogenæmi ( fibrinogen eller faktor I- mangel ). Autosomal recessiv arv; prævalens: 5 / 10.000.000.
• Kombineret faktor V og faktor VIII- mangel . Autosomal recessiv arv; meget sjælden, placeret på kromosom 18.
• Faktor XIII- mangel . Ekstremt sjælden autosomal recessiv arv.
• Medfødt K-vitaminmangel .
• Mangler i faktor XII , prekallikrein eller kininogen med høj molekylvægt forårsager ikke blødning, men en stigning i TCA .

De kan også have erhvervet koagulationsfaktorunderskud:

• Leverinsufficiens
• CIVD
• Mangel på vitamin K , vitamin K
• Anti-koagulationsfaktor antistoffer .

Derudover, selvom det ikke anses for at være hæmofili, fører lidelser i primær hæmostase og overskydende fibrinolyse også til en risiko for blødning.

Epidemiologi

Hæmofili A og B er recessive og bundet til X-kromosomet, men en tredjedel af hæmofili svarer til en de novo- mutation . Vi bemærker derfor, at en mand, der bærer Xh, altid er ramt af sygdommen, mens kvinden kun kan være bærer (men kan overføre den til sine efterkommere). Dette skal tages i betragtning ved genetisk rådgivning .

Sjældne tilfælde af hæmofili kvinder (Xh / Xh) er blevet identificeret. Disse kunne være kvinder fra foreningen af ​​en hæmofili far (Xh Y) og en surrogatmor (X Xh), men sandsynligheden for en sådan herkomst er fortsat lav.

Derudover kan kvinder, der er bærere, også have et lavere faktorniveau: I gennemsnit har en kvinde med kun en berørt X (Xh X) et faktorniveau, der er mindre end halvdelen af ​​gennemsnittet i den raske befolkning. Ekstreme tilfælde er blevet identificeret, hvor kvinden kun har en påvirket X (Xh X) og alligevel manifesterer alvorlig hæmofili; dette skyldes en alvorlig lidelse i inaktivering af det sunde X-kromosom . Symmetrisk har nogle bærere en inaktivering af Xh-kromosomet og har et normalt niveau.

Når deres sats er mindre end 40%, har kvinder hæmofili og behandles som sådan. Når deres hastighed er mellem 40% og 60%, og de udtrykker symptomer, siges de at være "symptomatiske bærere".

Behandlinger

De nuværende behandlinger kurerer ikke hæmofili, men de består af intravenøs indgivelse af faktor VIII eller faktor IX, hvilket gør det muligt at opnå en koagulantaktivitet, der er tilstrækkelig til at stoppe eller endog forhindre blødningen. > 1 IE / kg faktor VIII forårsager en stigning på 2% i hastigheden. > 1 IE / kg faktor IX forårsager en stigning på 1 til 1,5% i hastigheden. Og der er ingen risiko for blødning, hvis frekvensen er over 30%.

Nuværende behandlinger stammer enten fra blodplasma (plasmaprodukter, fx: Factan (faktor VIII ), Betafact (faktor IX ) eller syntetiske produkter afledt af bioteknologi (rekombinante produkter), der har delvist ( f.eks . Kogenat, Helixat, Refacto) eller fuldstændigt ( fx: Advate, Benefix) fjernede spor af blodderivater fra deres fremstillingsprocesser og i slutproduktet. Eliminering af blodderivater eliminerer risikoen for transmission af visse sygdomme hos donoren (AIDS, virussygdomme). Disse molekyler har en kort levetid (mindre end 48 timer længst), hvilket gør det nødvendigt at forny deres indgivelse i tilfælde af et vedvarende blødningsproblem og kan under ingen omstændigheder udgøre en grundlæggende behandling. Derudover kan den iterative transfusion af koagulationsfaktorer i i visse tilfælde til dannelse af antistoffer mod dem, hvilket gør dem ineffektive og kræver mere kompleks styring.

Det franske fraktionerings- og bioteknologilaboratorium designer behandlinger mod hæmofili.

Forskningsveje

Den emcizumab er et monoklonalt antistof med dobbelt specificitet for faktor IX aktiveret og faktor X , således at en tilnærmelse af disse molekyler og derved optræder af en faktor VIII . Ved ugentlig subkutan injektion reducerer det risikoen for blødning betydeligt.

Et RNA, der interfererer med antithrombingenet ( SERPINC1 ), er blevet udviklet og testes i behandlingen af ​​hæmofili.

Injektion af en virus med en genotype modificeret til at indeholde faktor VIII-genet eller faktor IX tillader en normalisering af niveauet af disse faktorer i de fleste tilfælde og den virtuelle forsvinden af ​​den blødningsrisiko med et fald på mere end et år.

Noter og referencer

1. (i) Kendrick, JM "  Ruslands kejserlige blod: var ikke healeren Rasputin af legenden?  » Am J Hematol. 2004; 77 (1): 92-102
2. (da) Jeffreys Diarmuid, Aspirin. Den bemærkelsesværdige historie om et vidunderligt stof , Bloomsbury Publishing,2004
3. "Faktor XI-mangel (hæmofili C)", læses online på hemophilia.ca
4. Canadian Hemophilia Society, “  Factor XI Deficiency (Hemophilia C),  ” på www.hemophilia.ca
5. http://www.ima.org.il/imaj/ar08june-22.pdf
6. (in) "  Faktor X-mangel: klinisk manifestation af 102 forsøgspersoner fra Europa og Latinamerika med mutationer i genfaktor 10.  ” (Adgang til 11. august 2014 ) .
7. (in) "  Faktor XIII-mangel hos børn - klinisk præsentation og resultat.  ” (Adgang til 11. august 2014 ) .
8. (in) "  Arvet vitamin K-mangel: sagsrapport og gennemgang af litteratur.  ” (Adgang til 11. august 2014 ) .
9. (in) "  Hemophilia A. Synonymer: Classic Hemophilia, Factor VIII Deficiency  " (adgang til 11. august 2014 ) .
10. (en) "  Et monoklonalt IgG4 (lambda) med faktor V-hæmmende aktivitet.  ” (Adgang til 11. august 2014 ) .
11. (in) "  Brutto hæmaturi på grund af erhvervet hæmofili i arvelig hæmoragisk telangiektasi.  » (Adgang til 11. august 2014 )
12. (in) Carol K. Kasper, "  GENETIK AF HEMOPHILIA A OG B En introduktion til klinikere  " , ResearchGate ,2007, s.  19 ( læs online )
13. " Hvordan "  tavler kvinder "en af ​​deres to kønskromosomer reversibelt?  » , På cnrs.fr (adgang til 13. august 2014 ) .
14. "  Hæmofili  " [PDF] (adgang til 13. august 2014 ) .
15. "  Carriers: Definitioner og terminologi - World Federation of Hemophilia  " på www.wfh.org (tilgængelige på en st april 2019 )
16. (i) "  Carriers: Ressourcer [EN] - World Federation of Hemophilia  " på www.wfh.org (tilgængelige på en st april 2019 )
17. Tiede A, Halveringstid forlænget faktor VIII til behandling af hæmofili A , J Thromb Haemost, 2015; 13: Suppl 1: S 176-S179
18. Witmer C, Young G, faktor VIII-hæmmere i hæmofili A: begrundelse og seneste beviser , Ther Adv Hematol, 2013; 4: 59-72
19. Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B et al. Emicizumab-profylakse i hæmofili A med hæmmere , N Engl J Med, 2017; 377: 809-818
20. Pasi KJ, Rangarajan S, Georgiev P et al. Målretning af antithrombin i hæmofili A eller B med RNAi-terapi , N Engl J Med, 2017; 377: 819-828
21. Rangarajan S, Walsh L, Lester W et al. AAV5 - faktor VIII-genoverførsel i svær hæmofili A , N Engl J Med, 2017; 377: 2519-2530
22. George LA, Sullivan SK, Giermasz A et al. Hæmofili B-genterapi med en højspecifik aktivitetsfaktor IX-variant , N Engl J Med, 2017; 377: 2215-2227

const {Command} = kræv ('klasa')

eksterne links

• AMA-kontakter (Bulletin fra foreningen for tidligere studenterlæger ved universitetet i Louvain, Belgien) Nummer 30. juni 2003
• (da) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Ophavsret, University of Washington, Seattle. 1993-2005 Hæmofili A på genetests.org
• (da) GeneTests: Medical Genetics Information Resource (database online). Ophavsret, University of Washington, Seattle. 1993-2005 Hæmofili B på genetests.org
• Websted for generalistinformation for hæmofili-patienter og deres familier
• Hæmofili på Sante-AZ