En generisk - eller generisk - er et lægemiddel identiske med eller svarer til den for en mærket (kaldet drug princeps , hvor sidstnævnte er beskyttet af det oprindelige patent medicin). Den aktive stof (eller aktivt princip af lægemidlet) enten er identisk eller ækvivalent med den af det mærkevare produkt , de eneste andre mulige forskelle er præsentationen, indgivelsesformen (kun for den orale vej) og excipienser med en tolerance i den maksimale plasmakoncentration mellem det originale lægemiddel og det generiske.
Generic har en officiel definition: med generic af en referencespecialitet menes det, der har den samme kvalitative og kvantitative sammensætning i aktive ingredienser , den samme farmaceutiske form, og hvis bioækvivalens med referencespecialiteten demonstreres ved undersøgelser. Passende biotilgængelighed.
Disse generiske lægemidler kan produceres efter patentets udløb eller uden patent. I dag har mange lægemidler, der er resultatet af forskning, set gennem årene, deres patenter falder i det offentlige område, i menneskehedens fælles arv , og deres rækkevidde dækker en meget bred vifte af akutte eller kroniske sygdomme., Alvorlige eller godartede. Gennem politiske valg ( sundhedspolitiske ), kan en stamme pålægges lægemidler, der stadig er beskyttet, for eksempel med hensyn til lægemidler mod aids i udviklingslandene lande .
De dosering , indikationer og kontraindikationer , bivirkninger og sikkerhed garantier er de samme. På den anden side sælges et generisk lægemiddel i princippet ved frigivelsen til en lavere pris (dette er ikke altid tilfældet, da nogle laboratorier har besluttet at sænke prisen på deres originatorlægemidler i et andet trin for at opmuntre de læger til at fortsætte med at ordinere dem).
For at opnå en markedsføringstilladelse (MA) kræver et generisk lægemiddel kun en bioækvivalens test , det vil sige, at det vil blive testet på et par raske frivillige, unge raske mænd, der ikke tager andre lægemidler efter en enkelt administration. Den generiske lægemiddels biologiske opførsel evalueres derefter sammenlignet med det oprindelige lægemiddel. Hvis det generiske opfører sig på en tilstrækkelig tæt måde, f.eks. Hvis 90% konfidensintervallet for de vigtigste farmakokinetiske parametre (areal under kurven for plasmakoncentrationen af det aktive stof som en funktion af tid (AUC), er plasmakoncentrationen maksimalt på det aktive stof (Cmax), det øjeblik, hvor den maksimale plasmakoncentration observeres (Tmax), en parameter, der måler absorptionshastigheden af det aktive stof), ligger inden for området 80% - 125% sammenlignet med dem fra lægemiddeloriginalen så vil det generiske blive betragtet som "bioækvivalent". Generelt kan bioækvivalens mellem to produkter kun påvises, hvis middelværdierne for AUC og Cmax viser en forskel på mindre end 5% mellem testproduktet og referenceproduktet. Det er vigtigt at huske, at en generik altid indeholder det samme aktive molekyle og i samme dosis som originator-lægemidlet .
Selvom det aktive princip defineres som identisk på grund af den mulige forskel i form af dette princip og hjælpestofferne , hvoraf nogle kan have berygtede virkninger (men som kan være til stede i ophavsmanden), kan der være små variationer i udtryk af farmakokinetik .
Et generisk lægemiddel testes ikke hos rigtige patienter. Faktisk indeholder den de samme aktive molekyler og ved de samme doser molekyler, som allerede er testet, da ophavsmanden blev markedsført.
Denne evalueringsmetode har fordelen af at være hurtig, enkel at implementere og billig. Det har den ulempe, at stoffet ikke vurderes under reelle forhold, men denne kritik gælder også for enhver ny ændring i form, dosering eller endda emballering af det "originale" lægemiddel.
Det skal dog bemærkes, at bortset fra den grundlæggende bioækvivalensprøve udføres kontrollen af den kemiske sammensætning og urenhederne på samme måde som for originatoren . Disse urenheder er altid til stede under enhver organisk syntese. Niveauet af disse urenheder reduceres og bringes tilbage til det samme acceptable niveau som for originatoren ved oprensningsmetoder (krystallisation, kromatografi osv.).
Deres fremstilling opfylder de samme høje standarder som alle andre lægemidler (kontrol, udstedelse af en markedsføringstilladelse, "kvalitets" forpligtelser fra laboratorier osv. ).
Generiske lægemidler produceres:
"Generiske mærker" og licensaftaler kan være en af de mange måder, hvorpå store farmaceutiske virksomheder kan forsvare deres interesser i deres produkter, der er faldet i det offentlige domæne ved at undgå noget af markedstabet forårsaget af fremkomsten af generiske lægemidler. Produktionsværktøjerne kan således fortsætte med at fungere til fremstilling af originalen og det generiske hus (er). De store farmaceutiske virksomheder fremmer bedre sikkerhed og bedre kendskab til lægemidlet. Faktisk gennemgår generiske lægemidler kun bioækvivalensforsøg . Hjælpestofferne kan variere, hvilket kan forårsage nye bivirkninger eller nogle nye kontraindikationer (allergier).
Mange virksomheder har outsourcet fremstillingen af generiske lægemidler til nye lande (Kina, Indien, østeuropæiske lande), og 80% af de aktive ingredienser fremstilles i Kina og Indien (mod 50% for originatorer).
Der er tre typer generiske stoffer, der anvendes i landene i Den Europæiske Union .
Det er den nøjagtige kopi af det originale lægemiddel (samme aktive stof, samme mængde, samme galeniske form , samme hjælpestoffer ), der ofte produceres af det samme farmaceutiske laboratorium. De kaldes også "auto-generics".
Hjælpestoffet ændrer sig, men hverken det aktive stof eller dets mængde eller den galeniske form; disse generiske stoffer behøver kun at bevise deres bioækvivalens med det originale lægemiddel. Opmærksomhed, hvis det aktive stof er nøjagtigt det samme, kan de indeholdte hjælpestoffer dog ændre virkningerne, for eksempel ved at ændre hastigheden af det aktive princips passage i organismen. Af denne grund skal laboratorier fremstille en bioækvivalensundersøgelse , der viser, at de nye hjælpestoffer ikke ændrer mængden af aktivt stof, der passerer gennem blodet, eller den hastighed, hvormed det når målorganet.
Minimale ændringer kan påvirke doseringsformen (f.eks. Tablet i stedet for kapsel), den kemiske form for det aktive stof (f.eks. Salt i stedet for base); disse generiske lægemidler skal også bevise deres bioækvivalens med det originale lægemiddel.
For eksempel, for at omgå patentet for clopidogrel-bisulfat, et lægemiddel, der er meget anvendt inden for kardiologi, har generiske producenter fået tilladelse til at markedsføre et lignende molekyle: clopidogrel-besylat. Dette produkt kan lovligt erstattes af det originale lægemiddel: clopidogrel-bisulfat, men indikationerne er ikke strengt ens (i kun 5% af tilfældene) . Hvis apotekeren ikke sørger for, at indikationen mellem generisk og original ikke er identisk, overholder han ikke generisk MA.
Der er to andre typer medicin, der kan betragtes som generiske i andre lande end dem i Den Europæiske Union:
I lang tid har et af felterne par excellence for udtryk for national suverænitet, uden for rækkevidden af overnationale beslutninger, folkesundhed, alligevel siden begyndelsen af europæisk byggeri præsenteret som en fælles kompetence mellem Den Europæiske Union og landene. år i vid udstrækning påvirket af beslutninger fra EU, hvis kompetencer ikke ophørte med at udvide på dette område. Således definerede et europæisk direktiv allerede i 1965, hvad der skulle forstås under udtrykket " medicin ". I 2001 indførte et fællesskabsdirektiv en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler. Drevet af behovet for at mægle kommercielle tvister vil fællesskabsretten også, for sent, interessere sig for generiske lægemidler.
Begrebet generisk lægemiddel, der dukkede op i 1950'erne, henviste ikke til nogen specifik juridisk status i lang tid. Kun beslægtede begreber som "i det væsentlige lignende stoffer" og "referencemedicin" har først en defineret juridisk status. Den første definition optrådte først i Frankrig i 1980'erne.
Fællesskabsretten forberedte reguleringen af generiske stoffer ved direktiv 65/65 / EØF af 26. januar 1965når det indeholdt en undtagelse fra MA for specialiteter, der "i det væsentlige svarer til" specialiteter med MA. Konceptet med i det væsentlige lignende specialiteter blev ikke defineret. Protokol fra bestyrelsen for22. december 1986vedtager kriterier, der tjener til at afgrænse begrebet: "den samme kvalitative og kvantitative sammensætning med hensyn til aktive ingredienser, den samme farmaceutiske form og, hvor det er relevant, bioækvivalensen mellem de to lægemidler, der er etableret ved passende biotilgængelighedsundersøgelser".
I 1992 implementerede en fællesskabsforordning det supplerende certifikat til beskyttelse af lægemidler (SPC), som gjorde det muligt at øge varigheden af fordelen ved beskyttelse ved et patent, der er givet på et lægemiddel. CCP er en hindring for generisk penetration.
I 1994 optrådte begrebet i det væsentlige lignende specialiteter i en meddelelse fra Kommissionen til Parlamentet om indførelse af en industripolitik for lægemiddelsektoren.
Det 16. april 1996opfordrer Europa-Parlamentet Kommissionen til at vedtage lovgivning, der tillader "testning og godkendelse af generiske lægemidler med henblik på at afslutte monopolet på originale lægemidler" . Det25. marts 1998, opfordrer Kommissionen i en meddelelse om det indre marked for farmaceutiske produkter til konkurrence fra generiske produkter.
I Juli 1997, afsiger Domstolen for De Europæiske Fællesskaber en vigtig dom.
Det 3. december 1998, træffer De Europæiske Fællesskabers Domstol en dom af betydelig betydning. Denne dom definerer begrebet en i det væsentlige lignende specialitet; den bestemmer, at ”en farmaceutisk specialitet, der i det væsentlige svarer til et produkt, der er godkendt i mindst seks eller ti år i Fællesskabet og markedsføres i den berørte medlemsstat af ansøgningen, kan godkendes efter den forkortede procedure. " Siden da er" generisk medicin "i den europæiske terminologi blevet erstattet med" i det væsentlige lignende medicin ". Denne dom er også meget vigtig, da den tilføjer de tre klassiske kriterier (sammensætningens identitet, formens identitet og bioækvivalens), et sundhedssikkerhedskriterium knyttet til markedsføringens anterioritet og som er målrettet mod hjælpestoffer med en velkendt effekt.
I 2001 blev fællesskabsdirektivet om humanmedicinske lægemidler ledsaget af et projekt, der især havde til formål at erstatte begrebet generisk lægemiddel med det principielt ensartede lægemiddel.
I 2003 vendte De Europæiske Fællesskabers Domstol tilbage til denne dom ved at sige "for at to produkter skal være stort set ens [...] skal de være bioækvivalente".
Et direktiv fra 2004 definerer det generiske lægemiddel og specificerer den MA-procedure, det er underlagt. Ifølge dette direktiv menes således "med generisk medicin et lægemiddel, der har den samme kvalitative og kvantitative sammensætning i aktivt stof og samme farmaceutiske form som referencemedicinet, og hvis bioækvivalens med referencelægemidlet er blevet demonstreret. Ved passende biotilgængelighedsundersøgelser . » Definitionen af et generisk lægemiddel, som inkluderet i den nye artikel 10§2 i EF-kodeksen for humanmedicinske lægemidler, definerer også referencelægemidlet som et godkendt lægemiddel, hvorved begrebet i det væsentlige specialitet elimineres. lignende.
Allerede i 1981 fremsatte konkurrencekommissionen en definition af et generisk lægemiddel, men kun med hensyn til industriel ejendom : "med generisk medicin menes enhver kopi af et originalt lægemiddel, hvis produktion og markedsføring er blevet muliggjort især efteråret i patenter i det offentlige område , når den lovlige beskyttelsesperiode er udløbet ” . I Frankrig garanterer patentet indehaveren beskyttelsen af sin opfindelse i en begrænset periode, der er 20 år fra dagen for indgivelsen hos INPI , efterfølgende i det offentlige område , hvilket muliggør produktion af kopier. Generiske lægemidler. I de fleste industrisektorer er den patenterede opfindelse tilgængelig på markedet to eller tre år efter arkivering. Den oprindelige patentindehaver har således atten års kommerciel eksklusivitet, men inden for lægemiddelindustrien skal en ny patenthaver være genstand for forskning og test og derefter få en markedsføringstilladelse (AMM), inden de kan markedsføres, hvilket tager yderligere fire til fem år. I gennemsnit skal et laboratorium tillade en periode på ti til tolv år inden effektiv markedsføring af dets lægemiddel, hvilket giver det lidt tid til at inddrive sine investeringer. Den farmaceutiske industri laver en række strategier for at imødegå denne vanskelighedsudvidelse af "det rum, der er dækket af beskyttelsen gennem" patentklynger (in) "(patentklynge), der grupperer flere sekundære patenter (på formulering, doseringer, fremstillingsprocesser, medicinske indikationer , etc.) "; hyppig anvendelse af retssager mod generiske producenter; overførsel af sin MA eller kommercielle aftale med en generik, der forpligter sig til at skaffe den aktive ingrediens og det færdige produkt fra det oprindelige laboratorium aggressiv markedsføring, herunder partnerskaber med lærte samfund for at påvirke patienter og i forlængelse heraf læger.
Den medicinske definition af et generisk lægemiddel blev introduceret i fransk lov femten år senere ved hjælp af en bekendtgørelse inden for rammerne af Juppé-planen: ”med generisk specialitet af en anden specialitet menes en specialitet, der har den samme kvalitative og kvantitative sammensætning. I aktiv. ingredienser, den samme farmaceutiske form, og hvis bioækvivalens med den anden specialitet er blevet påvist ved passende biotilgængelighedsundersøgelser . "
I 1997 specificerede et statsrådsdekret de videnskabelige kriterier, der retfærdiggør undtagelsen fra biotilgængelighedsundersøgelser.
Loven om 23. december 1998vedrørende finansiering af social sikring giver farmaceuter ret til at erstatte det originale lægemiddel med det generiske. Loven ændrer lidt definitionen af 1996: et generisk lægemiddel er et lægemiddel med "den samme kvalitative og kvantitative sammensætning i aktivt stof, den samme farmaceutiske form, og hvis bioækvivalens med referencespecialiteten demonstreres ved passende biotilgængelighedsundersøgelser " . Denne definition vil blive indarbejdet i den franske folkesundhedskodeks . Et dekret nr . 99-486 af11. juni 1999regulerer retten til at erstatte et genericum med et originatorlægemiddel . Det21. juli 1999, Sundhedsministeriet og National Pharmaceutical Industry Union (SNIP) underskriver en aftale for en periode på fire år, der indeholder en fremskyndet procedure for markedsføring af generiske lægemidler samt samarbejde om at overvåge udviklingen af dette marked.
I 2001 blev forbrugerkodeksen ændret for at godkende og regulere sammenlignende reklame. Denne generelle ændring, der gælder for alle typer forbrugsvarer, bruges af laboratorier til salg af medicin til sundhedspersonale (kun).
Socialfinansieringsloven fra 2003 indførte grupper af generiske lægemidler uden en referencespecialitet.
For at et lægemiddel kan betragtes som bioækvivalent med referencespecialiteten ( originatorlægemiddel ), er konfidensintervallerne for de værdier, der udtrykker mængden og hastigheden af passagen af det aktive stof i kroppen (repræsenteret af "SSC": kurven eller "AUC": Areal under kurven på engelsk) er i området [80%; 125%] sammenlignet med det originale lægemiddel. Den bioækvivalens af et generisk lægemiddel vurderes ved undersøgelser af raske frivillige (for orale former kun) .
I praksis betyder dette:
Når et lægemiddel er tilgængeligt til selvmedicinering uden recept, kan brugeren frit vælge mellem originator og generisk. Den specifikke lovgivning vedrører:
Apotekeren skal ved udskiftning af et generisk lægemiddel til et originatorlægemiddel sikre, at der ikke er nogen hjælpestoffer med kendt virkning, der sandsynligvis genererer en allergi hos patienten. (Vidal 2010)
For lægemidler, der kræver recept, har apotekeren pligt til at erstatte det generiske for at respektere de pålagte kvoter.
For at disse to ting skal være mulige, skal vi:
Hvis patienten nægter at erstatte et lægemiddel med et originatorlægemiddel , kan undtagelsen fra forskud på omkostninger (betaling fra tredjepart) nægtes. Han får ikke desto mindre fuld refusion fra sin sociale sikringsinstans.
I USA blev generisk recept muliggjort med Hatch-Waxman Act 1984 (en) (eller " Drug Price Competition and Patent Restoration Act "), der forenkler markedsføring. Især er der ikke længere nogen forpligtelse til at foretage andre kliniske forsøg ud over dem af mærkevaremedicinet, idet enkle bioækvivalensundersøgelser er tilstrækkelige. Den Patient Beskyttelse og økonomisk overkommelig pleje Act af 2010 begrænser også de skader, der kan gøres krav for patentkrænkelse.
I Storbritannien, substitution af lægemidlet ophavsmand kan ved den generiske ske i 2010.
I Brasilien blev generiske lægemidler indført ved føderal lov 9.787 af 1999.
Markedsandelen for generiske lægemidler bliver stadig vigtigere, fordi deres recept og levering af dem tilskyndes af politikkerne for reduktion af sundhedsomkostningerne i de forskellige udviklede lande. Generiske lægemidler koster i gennemsnit 20 til 30% mindre end specialiteter fra mærker.
I USA repræsenterede generiske lægemidler i 2010 mere end 60% af markedsandelen, det vil sige en besparelse på 734 milliarder dollars over 10 år for det amerikanske sundhedssystem .
I Frankrig vokser generiske lægemidler moderat og repræsenterer kun 25,2% af markedet (17,2% i værdi) i 2005 mod 13,7% (9,2% i værdi) i 1999. Denne sats er lav sammenlignet med andre lande (de repræsenterer i værdi, 63% af det amerikanske marked i 2007 og mere end 70%, i volumen, af det tyske og engelske marked i 2011)
I 2013 repræsenterede generiske stoffer næsten 15% af markedet i værdi og over 30% i mængde.
Imidlertid begynder farmaceutiske virksomheder at reagere ved at tilbyde deres originatorlægemidler til lavere priser for at tilskynde læger til fortsat at ordinere deres specialitet end det generiske lægemiddel fra såkaldte generiske laboratorier.
Udviklingen af generiske lægemidler, der har til følge, at lægemiddelvirksomhedernes fortjenstmargen reduceres, nogle af dem omgår anvendelsen af love, der har til formål at udvikle disse generiske stoffer ved at markedsføre lægemidler, kaldte også mig . Disse er lægemidler baseret på en isomer eller et derivat af det oprindelige aktive princip, der ikke har en ny karakter, men bærer laboratoriets mærke. Kommunikationen omkring disse kopier til ordinerende læger omdirigerer en del af markedet, der kunne have været overført til generiske lægemidler.
Visse lægemidler, såsom antiepileptika, antikoagulantia, antidiabetika eller lægemidler, der anvendes i kardiologi, har en lille terapeutisk margin, det vil sige, at en meget lille variation i den indgivne dosis er tilstrækkelig til at gøre disse lægemidler enten ineffektive eller giftige.
Det generiske lægemiddel indeholder den samme mængde af det aktive stof som lægemidlet med varemærket. For at være bioækvivalent skal vi i den organisme, der modtager det generiske lægemiddel, finde en mængde aktivt stof, der svarer til den, der findes med mærkevaremedicinet, med et 90% konfidensinterval for de vigtigste farmakokinetiske parametre på 80 til 125%.
Efter offentliggørelsen af en pressemeddelelse fra den franske liga mod epilepsi, 3. juli 2007AFSSAPS, der tog stilling til generisk erstatning af antiepileptika, foretog en lægemiddelovervågningsundersøgelse og satte spørgsmålstegn ved andre europæiske sundhedsagenturer.
Ved afslutningen af denne undersøgelse ser det ud til, at originator / generisk erstatning er en faktor, der er forbundet med forekomsten af recrudescens af anfald hos epileptiske patienter, især for valproinsyre og lamotrigin . For lamotrigin var der mellem 20 og 40 rapporter om alvorlige hændelser pr. 100.000 patientår i perioden sammenlignet med 191,1 for generisk Sandoz.
Resultaterne af afhøringen af europæiske agenturer blev præsenteret af Pharmacovigilance Unit. Blandt de 18 lande, der reagerede på infofax sendt af AFSSAPS i april ogoktober 20078 lande har handlet mod generiske antiepileptika. Belgien og Danmark har således besluttet at stramme grænserne for ækvivalensintervallet. Seks lande har forbudt (Spanien, Finland, Slovenien, Sverige) eller reguleret (Norge, Slovakiet) erstatning af antiepileptika med generiske lægemidler.
På trods af enhedens anmodning kunne årsagerne til disse forskellige holdninger ikke opnås. Virkningerne af anvendelsen af disse forskellige foranstaltninger er heller ikke kendt.
Medlemmerne af den nationale kommission understregede, at de ringe data fra den officielle lægemiddelovervågningsundersøgelse ikke giver os mulighed for at bekræfte, at de rapporterede tilfælde er knyttet til manglende bioækvivalens af generiske lægemidler sammenlignet med ophavsmanden .
Den nationale lægemiddelovervågningskommission foreslog derfor ikke at begrænse substitution af denne klasse medikamenter. På den anden side vil hun gerne have, at ordinerende læger mindes om muligheden for at udøve deres ret til at udelukke substitutionen ved at anbringe "ikke-substituerbare" på deres recept foran navnet på den ordinerede antiepileptiske specialitet (hvad enten det er et originatorlægemiddel eller et generisk lægemiddel).
I juli 2008AFSSAPS, i mangel af yderligere data, erklærede, at overskuddet af bivirkninger hos epileptika ikke syntes at være på grund af lægemidlets status (originator eller generisk), men til den angstfremkaldende virkning af en substitution af behandlingen ( nocebo- effekt ) ; det insisterer derfor på den bioækvivalente natur af generiske lægemidler, herunder anti-epileptika, men anbefaler blid og oplyst substitutionspraksis.
Den indiske generiske Ranbaxy var i 2006 under strafferetlig anklage i USA for at have forfalsket alle bioækvivalensdata for dets generiske produkter, men den amerikanske regering indrømmede efterfølgende at have misforstået dokumentationen fra Ranbaxy. På samme tid havde de amerikanske sundhedsmyndigheder forbudt omkring tredive lægemidler fra dette laboratorium på amerikansk jord og adskillige AIDS-behandlinger for Afrika finansieret af den amerikanske regering, fordi de kom fra indiske produktionscentre, der ikke opfyldte de sikkerhedskriterier, der blev pålagt for at kunne skal markedsføres og administreres uden fare.
Det 21. december 2009, Ohm-laboratorier, et datterselskab af Ranbaxy, er blevet kaldt til orden af amerikanske sundhedsmyndigheder på grund af fejl i dets fremstillingsprocesser. Generiske antidiabetika og antidepressiva var bekymrede.
Det 15. april 2010, Ranbaxy husker to masser af generiske antibiotika, fordi patienter har opdaget, at disse kopier skifter farve unormalt, når de rekonstitueres.
Samme dag opfordrede FDA til at bestille det generiske Apotex, det første canadiske medicinalfirma, og beskyldte det igen for alvorlige fejl i fremstillingsprocesserne for deres generiske lægemidler.
Den islandske generiske producent Actavis Totowa måtte huske batcher af digoxin, der sandsynligvis indeholdt dobbelt dosis af det aktive stof på trods af en advarsel fra sundhedsmyndighederne efter inspektionen af deres produktionssted i 2006.1 st august 2008måtte generikken huske omkring tres defekte generiske lægemidler fra dets produktionscenter i Little Falls. Dette generiske middel har mere end 50% af digoxinmarkedet . De inkriminerede stoffer ville have været markedsført i næsten 2 år. Antallet af dødsfald, der kan tilskrives denne kvalitetsdefekt, er ikke blevet vurderet .
Ethex- laboratorier (som ikke kun producerer generiske stoffer, men også originatorer) har frivilligt trukket et parti morfin tilbage fra markedet, der sandsynligvis indeholder dobbelt så stor dosis som aktivt stof.
Endelig har den schweiziske generiske producent Sandoz (et datterselskab af Novartis-gruppen, producent af originatorlægemidler) modtaget en advarsel fra de amerikanske sundhedsmyndigheder om dens metoder til fremstilling af et lægemiddel, der anvendes i kardiologi, metoprolol; den samme advarsel blev også udsendt af Verdenssundhedsorganisationen, som identificerede 41 alvorlige mangler med hensyn til god fremstillingspraksis .