Et klinisk forsøg eller et klinisk forsøg eller endda et terapeutisk forsøg er en videnskabelig undersøgelse udført i human medicinsk terapi for at vurdere effektiviteten og tolerancen af en diagnostisk metode eller behandling. Målet med en prøve er ikke at give den frivillige en terapeutisk fordel. Den Internationale Komité for Medicinsk Journalredaktører definerer det som følger: "Ethvert forskningsprojekt, der prospektivt tildeler mennesker til indgreb og sammenligningsgrupper for at undersøge årsag og virkning forholdet mellem en medicinsk handling. Og udviklingen af en sundhedstilstand" .
Disse undersøgelser udføres ofte efter ikke-kliniske eksperimentelle undersøgelser (i dyre- eller cellemodeller) for at bekræfte deres relevans og sikkerhed. De kræver også samtykke fra sundheds- eller etikmyndighederne i det land, hvor de finder sted.
Afhængig af typen af undersøgelse og stadium af lægemiddeludvikling tilmelder efterforskere raske frivillige eller patienter. Undersøgelser kan være single-center med et lille antal deltagere (f.eks. Pilotundersøgelser). På den anden side kan de være multicenter og omfatte tusinder af patienter.
Pålideligheden af disse undersøgelser er baseret på en streng og dokumenteret videnskabelig metode for at begrænse enhver bias, enhver fejl i dataindsamling eller fortolkning af resultaterne. Den GCP er en international standard for bioetik , der gælder for kliniske forsøg på mennesker.
Resultaterne offentliggøres i medicinske tidsskrifter og præsenteres på konferencer. I tilfælde af stoffer bruges de til at oprette filen til validering af deres anvendelse hos nationale eller internationale organer.
Begrebet kliniske forsøg er ret gammelt, det blev introduceret og formaliseret af den muslimske filosof og læge af persisk oprindelse ( ابن سينا ) Avicenna i 1025 e.Kr. AD i hans encyklopædiske arbejde med middelalderlig medicin " كتاب القانون في الطب - Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb - (bog om medicinske love)". I dette arbejde etablerer Avicenna reglerne for lægemiddeleksperimentering, herunder en præcis guide til eksperimentel praksis for at opdage og bevise effektiviteten af stoffer og stoffer. Således kan de syv love om medicin, der er foreskrevet af Avicenna i andet bind af Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb, anføres:
Frederick Akbar Mahomed (1849-1884), der arbejdede for Guy's Hospital i London, lykkedes gennem sine kliniske forsøg med at adskille patienter med kronisk nefritis (med sekundær hypertension) fra patienter, der har det, der nu kaldes en arteriel hypertension . Han grundlagde også British Medical Association Collective Register of Investigators, som indsamler data fra læger, der praktiserer uden for hospitaler. Det er forløberen for samarbejdende kliniske forsøg.
Et af de mest berømte kliniske forsøg var James Lind, der i 1747 demonstrerede, at citrusfrugter kan helbrede skørbug . Han sammenlignede virkningerne af forskellige stoffer, lige fra eddike til cider, på grupper af sømænd med skørbug. Han finder ud af, at gruppen, der modtog appelsiner og citroner, kom sig efter skørbug inden for 6 dage.
Fordelingen af patienter mellem "behandlet" og "ubehandlet" har varieret over tid. Det blev oprindeligt gjort efter upræcise kriterier, hvor efterforskeren spiller hovedrollen i udvælgelsen. I XIX th århundrede, dybest set det gjort skiftevis (én patient i gruppen behandlet efter i den ubehandlede gruppe, og en sådan dag indtagelse svarer til en fremgangsmåde og sådan anden dag ikke). Et af de første randomiserede forsøg (ved "tossing") blev offentliggjort i 1937, men har været isoleret, det første randomiserede kliniske forsøg og teoretiseret som sådan blev offentliggjort i 1948 (evaluering af streptomycin til behandling af tuberkulose ).
Metodisk blev testene udviklet i 1920'erne af engelske statistikere. Fra etisk synspunkt er forsøgene blevet indrammet siden 1947 af Nürnberg-koden .
I 2016 var USA det land med de fleste kliniske forsøg med lægemidler.
Land | Antal kliniske forsøg
i 2016 |
---|---|
Forenede Stater | 2306 |
Tyskland | 532 |
UK | 499 |
Canada | 463 |
Spanien | 384 |
Frankrig | 336 |
I Europa og i mange lande ( USA , Japan , osv ), de kliniske data, der kan bruges til at opnå en markedsføringstilladelse skal tilladelse (MA) er blevet opnået i forsøg opfylder den god klinisk praksis . De prækliniske (eller prækliniske) sikkerhedsdata, det vil sige, at det er muligt at vurdere dyrets potentielle toksicitet for det testede element, skal være opnået i test, der overholder god laboratoriepraksis (dekret af 14. marts 2000) .
Etiske kriterier er essentielle i ethvert klinisk forsøg. Frivillige, der deltager i kliniske studier, skal informeres og give deres informerede samtykke til inkludering i forsøget. De skal advares fuldt ud om mulige risici. Bioethics International offentliggør en indikator på det etiske niveau for kliniske forsøg med farmaceutiske virksomheder for at beskytte deltagerne.
I Frankrig er udtalelsen fra et udvalg til personlig beskyttelse obligatorisk. Dette udvalg vil afgive sin udtalelse ved at kontrollere undersøgelsens videnskabelige og medicinske interesse, dets mulige risiko / forventede fordel-forhold, overholdelse af god praksis for metoden, især med hensyn til sponsor og hovedundersøgelse af undersøgelsen og tilstedeværelsen forsikring for at kompensere for studiedeltagere i tilfælde af skade.
Finansielle forbindelser mellem efterforskere og undersøgelsessponsorer, når de findes, skal afsløres. Interessekonflikter bør undgås.
Et kvalitetselement i et klinisk forsøg skal være prospektivt. Det er et spørgsmål om at definere inden starten af denne test:
Omvendt vil en såkaldt retrospektiv undersøgelse fokusere på at finde forbindelser mellem en nuværende sundhedstilstand og en tidligere begivenhed. Det er baseret på brugen af dokumenter, hvis pålidelighed ikke kan garanteres og er tilbøjelige til at udvælge bias.
I en sammenlignende undersøgelse evalueres resultaterne af den administrerede behandling ved sammenligning med resultaterne opnået i en kontrolgruppe, som ikke modtager denne behandling, men en placebo eller en referencebehandling. Placebo gør det muligt at bestemme effekten af den undersøgte behandling i forhold til, hvad der anses for at være fravær af en effekt (fordi eventuelle observerede effekter med placebo ikke kan tilskrives stoffet). Standardbehandlingen kan bruges i stedet for placebo af etiske årsager: når en effektiv behandling er kendt, kan patienter ikke fratages den i forbindelse med et eksperiment, og undersøgelsen sigter mod at afgøre, om den undersøgte behandling har fordele i forhold til standardbehandlingen .
En kontrolgruppe er vigtig for at validere effektiviteten af en procedure. Følgende eksempel forklarer hvorfor: Hvis en undersøgelse af et lægemiddel viser helbredelse af 50%, kan en hurtig tilgang konkludere, at det klart er effektivt. Men hvis andelen af helbredelser i kontrolgruppen i denne undersøgelse er 100%, betragtes stoffet tværtimod som skadeligt.
I alle tilfælde skal de forskellige grupper bestå af populationer, der har de samme overordnede egenskaber, uanset om det er karakteristika, der er specifikke for den undersøgte tilstand (sværhedsgrad, avancement) eller ej (alder, køn, højde, vægt osv. ), Så at ved afslutningen af undersøgelsen kan eventuelle observerede forskelle kun tilskrives behandlingen. De relevante karakteristika bør bestemmes inden undersøgelsens start for at undgå skævhed.
Fordelingen mellem kontrolgruppen og gruppen, der modtager interventionen, skal ske tilfældigt. Dette kaldes en randomiseret eller randomiseret undersøgelse , hvilken som helst anden metode, der inducerer selektionsforstyrrelse.
Det foretrækkes, når det er muligt, at emnet ikke ved, hvilken gruppe han er tilknyttet, og om han f.eks. Modtager et aktivt molekyle eller en placebo . Vi taler derefter om en simpel blind mand . Når eksperimentatoren heller ikke ved, hvilken gruppe emnet er tildelt, kaldes dette en " dobbeltblind " undersøgelse. Overholdelse af disse kriterier gør det muligt at undgå fortolkningsforstyrrelser afhængigt af hovedpersonernes "intime overbevisning". Det er først i slutningen af undersøgelsen, når alle observationer er afsluttet, at gruppernes sammensætninger afsløres for at analysere resultaterne af den statistiske behandling.
Når både patienten og eksperimentatoren ved, at de tilhører gruppen, kaldes det en åben undersøgelse .
Den multicentriske karakter, det vil sige det faktum, at undersøgelsen finder sted samtidigt flere forskellige steder, er også en kvalitetskarakteristik, der gør det muligt at studere en større prøve og begrænse bias for geografisk valg, klimatisk eller etnisk.
Alle undersøgelsesdeltagere forbliver undersøgt i den gruppe, som de er blevet tildelt, selvom de ikke fuldt ud har afsluttet protokollen, for at undgå en slidstyrke, dvs. en "forsvinden" fra undersøgelsen af emner, der af forskellige årsager afbrød protokollen. især tolerance. I det modsatte tilfælde, hvor patienter udelukkes fra analysen, når den oprindelige protokol ikke respekteres fuldstændigt, taler vi om analyse pr. Protokol .
Resultaterne af en undersøgelse kan gives både ved intention om at behandle og pr. Protokol , hvor den første analyse er tættest på virkeligheden, den anden af en undersøgelse under ideelle forhold.
En dataovervågningsgruppe (på engelsk Data Monitoring Committee DMC eller Data Safety and Montoring Board DSMB ) gruppe af uafhængige eksperter mener, at der kan oprettes en evaluering af dataene fra patientens sikkerhed og effektiviteten af behandlingen under midlertidige analyser. Han skal muligvis anbefale, at retssagen standses. Det er især beregnet til multicenter internationale undersøgelser, for hvilke overvågning kan vise sig at være kompleks.
Bias er en potentiel årsag til fejl i resultaterne af en statistisk analyse relateret til metoden for eksperimentet.
De skyldes forskelle mellem de oprindelige grupper og de endelige grupper, der er knyttet til tilbagetrækning fra forsøg eller afbrydelser i behandlingen.
Lad f.eks. To lige store grupper på 100 deltagere indledningsvis behandle gruppe A, gruppe B, der får placebo. I gruppe A er der 50 udgange for intolerance, 25 forbedringer, 25 stagnationer, i gruppe B, 0 udgange, 25 forbedringer, 75 stagnationer. Hvis vi ikke analyserer de patienter, der forlod forsøget, har vi en forbedring på 50% i gruppe A mod 25% i gruppe B. På den anden side, hvis vi analyserer efter hensigt at behandle , observerer vi ikke længere nogen forskel.
Den forvirring forspænding er forbundet med en urigtig vurdering mellem virkningerne af den undersøgte behandling og konsekvenserne af sygdommen behandles. Risikoen for forvirrende bias mindskes ved brug af en kontrolgruppe.
Det er knyttet til en forskel i sammensætning mellem den behandlede gruppe og kontrolgruppen. Hvis kontrolgruppen for eksempel består af patienter fra det foregående år, er der enhver chance for, at den medicinske ledelse har ændret sig mellem de to grupper. På den anden side, hvis markeringen foretages på objektive kriterier (fødselsdato, konsultationsdag osv. ), Vil eksperimentatoren være i stand til at gætte til hvilken gruppe patienten tilhører, og dobbeltblind er ikke længere mulig. Randomisering eller trækning af lod er den eneste måde at undgå valgforstyrrelser på.
Det er knyttet til forskelle i ledelse på niveauet for den behandlede gruppe og kontrolgruppen. For eksempel, hvis dobbeltblindet ikke respekteres, er det sandsynligt, at eksperimentatoren ikke følger de samme bivirkninger, som den patient, der får placebo, viser.
Evalueringsforstyrrelse opstår, når slutpunktet ikke søges på samme måde i de to grupper. Risikoen for evalueringsforstyrrelse elimineres, hvis forsøget er dobbeltblindet .
Selvom vi ikke kan tale strengt i en bias, har kliniske studier andre begrænsninger:
Udviklingen af et nyt lægemiddel eller en ny vaccine til en given terapeutisk indikation finder oftest sted i fire ”faser” forud for en såkaldt præklinisk fase. Hver "fase" kan omfatte flere tests.
Lægemiddelopdagelsesfasen og den prækliniske fase udgør 31,9% af de samlede F & U- omkostninger for farmaceutiske grupper. De kliniske forsøgsfaser, hovedsageligt antaget af de store farmaceutiske grupper, repræsenterer 41,2% af de samlede omkostninger ved F & D.
Det består af studiet af molekylet, dets struktur, dets virkning på celler, dets virkning på dyr på adfærdsmæssigt og biologisk niveau, undersøgelse af målorganer. Det udføres in vitro og derefter in vivo på modeller af dyr, gnavere (mus, rotter og gerbiler) og ikke-gnavere: hunde (mindre og mindre anvendte), svin for deres "biologiske nærhed" til mennesker eller primater (når en molekyle har vist sin interesse).
Fra disse undersøgelser bestemmer vi den maksimale tolererede dosis (MTD), der repræsenterer den maksimale dosis, som forsøgsdyret kan tåle, dosen uden observerbar effekt (på engelsk intet observeret effektniveau , NOEL) og dosen ingen observerbar toksisk effekt (på engelsk : intet observerbart negativt effektniveau , NOAEL).
For at beregne den første maksimale sikre dosis, der skal anvendes til mennesker, konverteres dosen uden observerbar toksisk effekt til den humane ækvivalente dosis (HED). For at opnå HED multipliceres NOAEL opnået fra rotten med 0,16, mens NOAEL fra hunden multipliceres med 0,54. Den første maksimale anbefalede eller maksimale anbefalede startdosis (MRSD) til mennesker beregnes ud fra den mindste opnåede HED. Den mindre HED divideres derefter med 10 for at give MRSD.
En fase I- undersøgelse er indledningen til undersøgelsen af et lægemiddels effektivitet. Det finder sted efter den prækliniske fase. Det er et spørgsmål om at evaluere tolerancen og fraværet af uønskede virkninger hos forsøgspersoner, der ofte er raske frivillige, kompenseret (og ikke aflønnet) for dette. Nogle gange kan disse forsøg tilbydes patienter med en terapeutisk blindgyde , for hvem den undersøgte behandling er den eneste chance for at overleve.
Denne fase gør det også muligt at undersøge kinetikken og metabolismen hos mennesker af det undersøgte stof.
De undersøgte grupper er normalt små (20 til 80 deltagere).
Visse medikamenter, der af natur er kendt for at være toksiske (for eksempel kræftlægemidler), er muligvis ikke genstand for fase I og går direkte ind i fase II .
Fase II eller pilotundersøgelse består i at bestemme den optimale dosis af lægemidlet og dets mulige bivirkninger. Støtteberettiget befolkning: syg (ofte mindre end 500). Det er opdelt i to faser: fase II a og II b.
Fase II a estimerer effektiviteten af molekylet på et begrænset antal (fra 100 til 200) patienter, mens fase II b bestemmer den terapeutiske dosis af molekylet i større skala (fra 100 til mere end 300 patienter).
Fase III eller "pivotal study" er den faktiske sammenlignende effektundersøgelse. Hvis det er positivt, fører det til en ansøgning om markedsføringstilladelse . Den sammenligner behandlingen med enten placebo eller en standardbehandling. Grupperne er store, ofte flere tusinde deltagere. Disse er ekstremt dyre programmer , hvis finansiering kan være offentlig eller privat (farmaceutiske virksomheder). I betragtning af den økonomiske indsats er visse etiske misbrug fordømt. Resultaterne kan være mindre overbevisende end under fase II (med bibeholdelse af en grad af betydning) eller undertiden ugyldige fase II- undersøgelsen .
Fase IV (eller efter markedsføring) er den langsigtede opfølgning af en behandling, mens behandlingen er godkendt på markedet. Det skal gøre det muligt at opdage sjældne bivirkninger eller sene komplikationer. Denne fase er laboratoriets ansvar.
Forskellige statistiske tests bruges til at udnytte de rå resultater af testene afhængigt af arten af de undersøgte parametre (diskrete eller kontinuerlige variabler), størrelsen af prøverne og formålet med undersøgelserne. Anvendelsen af egnede tests er grundlæggende, en uegnet test kan give helt forkerte konklusioner.
Resultatet er generelt en sammenligning mellem grupperne med en p-værdi, der gør det muligt at vurdere den observerede forskels mere eller mindre signifikante karakter. For eksempel, hvis vi siger, at "I den behandlede gruppe er overlevelsen signifikant højere ( p <0,01)", betyder det, at chancen alene ville have haft mindre end en chance i hundrede for at producere en sådan forskel mellem patienterne. . Et p større end 0,05 skal afvise forskellens betydning, men det tillader heller ikke den konklusion, at der ikke er nogen forskel. Dette kaldes derefter en ikke-signifikant forskel .
Den software (i) er tilgængelige for udviklere og efterforskere til forvaltning og overvågning af kliniske forsøg.
Relevansen af en klinisk undersøgelse er stigende:
Medicinsk videnskab udvikler sig gennem kliniske forsøg med lægemidler, test af nye enheder og undersøgelser af innovative interventioner. Men vi kender ikke alle resultaterne, fordi en tredjedel af forsøgene er aldrig rapporteret i en videnskabelig artikel, og de, der er, er ikke altid fuldstændigt. Dette udgør typisk en bias.
Dette er grunden til, at registrering af forsøg i de senere år, så snart deres protokol er oprettet, har tendens til at blive obligatorisk for visse større undersøgelser.
Den Internationale Komité for Medical Journal Editors , hvor de største medicinske tidsskrifter sidder, accepterer kun at offentliggøre resultaterne af en undersøgelse, hvis den oprindeligt blev registreret. Denne politik er blevet opdateret, især for at præcisere, at offentliggørelse af et abstrakt på mindre end 500 ord eller en resultattabel ikke overtræder den tidligere regel om ikke-offentliggørelse.
Den amerikanske regering kræver frigivelse af alle forsøg med lægemidler, biologiske stoffer og udstyr, der skal godkendes af Food and Drug Administration . Dette skal gøres i en database, der er tilgængelig på internettet. Fra september 2008 skal undersøgelsesfilen beriges med de opnåede resultater inden for et år efter interventionen med det sidste "emne". Denne database indeholder mere end 52.000 undersøgelser udført i mere end 150 lande (30% kommer uden for USA).
Samtidig fodrer den amerikanske medicinalindustri en anden database, som også er tilgængelig via Internettet, og som indeholder resultaterne af kliniske undersøgelser udført for lægemidler på markedet.
De canadiske institutter for sundhedsforskning anmoder på deres side om registrering med de " nuværende kontrollerede forsøg ", som tildeler et internationalt standard randomiseret kontrolleret forsøgsnummer (ISRCTN) .
I takt med at registre vokser, har Verdenssundhedsorganisationen konsolideret dem i sit internationale kliniske forsøgsregistreringssystem, som er porten til alle igangværende forsøg rundt om i verden. Det giver adgang til et halvt dusin primære registre (de strengeste) og til flere andre såkaldte associerede virksomheder.
Mangfoldigheden af disse databaser gør det vanskeligt for en ikke-professionel at få adgang til information. Selvom det ikke er indlysende, kan søgningen udføres med MeSH, som automatisk brydes ( eksploderer ). Spørgsmålene finder også synonymer, hvilket er interessant, når de testede molekyler endnu ikke har et officielt navn. Processen kan udføres i omvendt retning: gå tilbage fra en Medline- reference til den originale forskningsprotokol.
Siden september 2009 har ANSM (tidligere AFSSAPS ) sat "Public Directory of Clinical Trials of Medicines" online på sin hjemmeside. Dette svarer til et kort resumé af undersøgelsen, der er sendt af sponsoren, for alle kliniske forsøg udført i Frankrig, og som den oprindelige anmodning blev fremsat efter den 22. maj 2009.