Rifampicin | |
Identifikation | |
---|---|
IUPAC navn | (7 S , 9 E , 11 S , 12 R , 13 S , 14 R , 15 R , 16 R , 17 S , 18 S , 19 E , 21 Z ) -2,15,17,27,29-pentahydroxy- 11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26 - {( E ) - [(4-methylpiperazin-1-yl) imino] methyl} -6,23-dioxo-8, 30-dioxa-24-azatetracyclo [23.3.1.1 4,7 .0 5,28 ] triaconta-1 (28), 2,4,9,19,21,25 (29), 26-octaen-13-ylacetat |
N o CAS | |
N o ECHA | 100.032.997 |
N o EF | 236-312-0 |
ATC-kode | J04 |
DrugBank | DB01045 |
PubChem | 5381226 |
SMILE |
CC1C = CC = C (C (= O) NC2 = C (C3 = C (C (= C4C (= C3C (= O) C2 = CNN5CCN (CC5) C) C (= O) C (O4) (OC = CC (C (C (C (C (C (C1O) C) O) C) OC (= O) C) C) OC) C) C) O) C) , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C43H58N4O12 / c1-21-12-11-13-22 (2) 42 (55) 45-33-28 (20-44-47-17-15-46 (9) 16- 18-47) 37 (52) 30-31 (38 (33) 53) 36 (51) 26 (6) 40-32 (30) 41 (54) 43 (8.59-40) 57-19-14- 29 ( 56-10) 23 (3) 39 (58-27 (7) 48) 25 (5) 35 (50) 24 (4) 34 (21) 49 / h11-14,19-21,23-25, 29, 34-35,39,44,49-51,53H, 15-18H2,1-10H3, (H, 45,55) / b12-11 +, 19-14 +, 22-13-, 28-20 + / t21- , 23 +, 24 +, 25 +, 29-, 34-, 35 +, 39 +, 43- / m0 / s1 / f / h45H |
Udseende | orange-brun til rød-brun pulver |
Kemiske egenskaber | |
Brute formel |
C 43 H 58 N 4 O 12 [Isomerer] |
Molar masse | 822,9402 ± 0,0429 g / mol C 62,76%, H 7,1%, N 6,81%, O 23,33%, |
Fysiske egenskaber | |
T ° fusion | 183 ° C |
Opløselighed |
1,4 g · L -1 vand eller 2,5 g · L -1 vand ved 25 ° C 100 g · L -1 DMSO |
Forholdsregler | |
Direktiv 67/548 / EØF | |
Xn Symboler : Xn : Sundhedsskadelig R-sætninger : R22 : Farlig ved indtagelse. R36 / 37/38 : Irriterer øjnene, åndedrætsorganerne og huden. S-sætninger : S26 : I tilfælde af kontakt med øjnene, skylles straks med rigeligt vand og læge kontaktes. S36 : Bær passende beskyttelsestøj. R-sætninger : 22, 36/37/38, S-sætninger : 26, 36, |
|
IARC- klassificering | |
Gruppe 3: Kan ikke klassificeres som kræftfremkaldende for mennesker | |
Økotoksikologi | |
DL 50 |
500 mg · kg -1 mus oral, 260 mg · kg -1 mus iv 621 mg · kg -1 mus sc 416 mg · kg -1 mus ip |
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet. | |
Den Rifampicin er et antibiotikum af familien af rifamyciner anvendes til behandling af en række bakterielle infektioner, herunder tuberkulose , den spedalskhed og legionærsyge i kombination med andre antibiotika. Rifampicin bruges også til at forhindre Haemophilus influenzae type b infektioner og til at forhindre meningitis hos mennesker, der er i fare for disse sygdomme. I tilfælde af langvarig behandling anbefales det at teste leverfunktionerne og blodsammensætningen hos patienterne. Rifampicin kan administreres oralt og ved intravenøs injektion.
Rifampicin blev isoleret fra Amycolatopsis rifamycinica (en) for første gang i 1957, og det er blevet markedsført siden 1971. Dette antibiotikum er en del af listen over vigtige lægemidler fra Verdenssundhedsorganisationen . Det virker ved at blokere syntesen af RNA i bakterier. Rifampicin er rød-orange i farve, det forårsager en lignende farve på urin og sved hos behandlede patienter og kan forårsage leverproblemer eller allergiske reaktioner.
Rifampicin anvendes til behandling af tuberkulose . Laboratorieundersøgelser af antibiotisk monoterapi behandling af tuberkulose har vist hurtige indtræden af resistens med resistens satser på 10 -7 til 10 -10 til Koch bacilli per generation. For at begrænse udviklingen af resistens og forkorte behandlingsvarigheden administreres rifampicin til en voksen patient dagligt i kombination med andre antibiotika, pyrazinamid , ethambutol og isoniazid i 2 måneder, derefter i kombination med isoniazid i yderligere 4 måneder . For en børnepatient består kombinationsbehandlingen af rifampicin, pyrazinamid og isoniazid i to måneder, derefter rifampicin og isoniazid i de næste fire måneder.
I kombination med dapson , acedapson og clofazimin bruges rifampicin til at bekæmpe Mycobacterium leprae , som forårsager spedalskhed .
Rifampicin anvendes i kombination med streptomycin eller med clarithromycin eller moxifloxacin som erstatning for streptomycin mod Mycobacterium ulceraner , der er ansvarlig for Buruli-mavesår . En otte ugers behandling tillader remission i 80% af tilfældene.
Rifampicin anvendes til behandling af methicillin resistent Staphylococcus aureus (MRSA) i kombination med fusidinsyre , herunder for vanskelige at behandle infektioner såsom osteomyelitis og infektion af protetiske led . Rifampicin anbefales også som en alternativ behandling for infektioner med tick- patogener såsom Anaplasma phagocytophilum når doxycyklin behandling er kontraindiceret, såsom gravide kvinder eller hos patienter med en historie af allergi over for antibiotika. Tetracycliner .
Rifampicin anvendes også til profylaktisk behandling mod Neisseria meningitidis (meningokokker). Den krydser ikke blod-hjerne-barrieren, og når kimen allerede har nået meninges , ændrer den derfor ikke det kliniske billede , hvilket gør det muligt uden diagnostisk forsinkelse at behandle sygdommen med antibiotika såsom cephalosporiner på tredje niveau . generation, mere effektiv i meninges.
Rifampicin kan også bruges til behandling af infektioner med Listeria- arter , Neisseria gonorrhoeae , Haemophilus influenzae og Legionella pneumophila . I disse ikke-standardtilfælde anbefales test af følsomhed, før behandling med rifampicin påbegyndes.
I modsætning hertil er flere arter iboende resistente over for rifampicinbehandling, såsom enterobacteriaceae-arterne Acinetobacter og Pseudomonas . Kombinationen af rifampicin og amphotericin B til behandling af primær amøben meningoencephalitis forårsaget af Naegleria fowleri har været mislykket. Da rifampicin er ineffektivt mod spiroketer , bruges det som et selektivt middel til at isolere dem.
Rifampicin anvendes også i veterinærmedicin til behandling af Rhodococcus equi-infektioner hos heste, hvilket giver problemer med hensyn til resistens ved anvendelse af et sådant molekyle i veterinærmedicin.
Mikroorganisme | MIC50 (μg / ml) | MIC90 (μg / ml) | rækkevidde (μg / ml) |
---|---|---|---|
Mycobacterium tuberculosis | 0,0039 | 0,0039 | 0,002 - 0,125 |
Mycobacterium bovis | - | - | 0,0125 -? |
Mycobacterium kansasii (en) (ATCC 12478) | - | - | 0,025 -? |
Methicillin- resistent Staphylococcus aureus | ≤0,06 | ≤0,06 | ≤0,006 - 256 |
Chlamydia pneumoniae | - | - | 0,005 -? |
Den primære bivirkning af rifampicin er hepatotoksicitet . Patienter, der behandles med dette antibiotikum, skal udføre hyppige leverfunktionstest for at opdage mulig leverskade .
Rifampicin er en stærk enzyminduktor, det stimulerer overekspression af enzymer i den hepatiske cytochrom P450- superfamilie (såsom CYP2C9 og CYP3A4), hvilket fremskynder nedbrydningen af mange andre lægemidler, der elimineres i leveren. Rifampicin kan forårsage en række bivirkninger, når det tages samtidig med anden medicin. F.eks. Bør patienter, der gennemgår langvarig antikoagulantbehandling med coumaphen , være særlig forsigtige og øge deres dosis coumaphene for at undgå risikoen for tromboembolisme.
Rifampicin fremskynder metabolismen af leverhormon, reducerer effektiviteten af hormonel prævention, da der er rapporteret utilsigtede graviditeter hos brugere af orale svangerskabsforebyggende midler, der tager rifampicin selv i kort tid (for eksempel som profylakse mod eksponering for bakteriel meningitis ).
De mest almindelige bivirkninger forbundet med at tage rifampicin er feber, mave-tarmkanal, udslæt og immunreaktioner. Rifampicin får rifampicin-behandlede patienter til rødlige orange i kropsvæsker såsom urin og tårer. Denne farvning kan også bruges til at overvåge den effektive absorption af lægemidlet (hvis lægemidlets farve ikke er synlig i urinen, bør patienten forsinke at tage lægemidlet længere fra måltider eller mælkeforbrug). Farven på sved og tårer er ikke direkte synlig, men sved kan plette tøj en let orange farvetone, tårer kan permanent plette bløde kontaktlinser. Da rifampicin kan udskilles i modermælken, bør amning undgås under behandlingen.
Bivirkningerne af rifampicin er:
Allergireaktioner over for rifampicin kan forekomme karakteriseret ved udslæt, kløe, hævelse i tungen eller halsen, svær svimmelhed og åndedrætsbesvær.
Rifampicin inducerer mange enzymer i cytokrom P450- superfamilien inklusive CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP3A5 og CYP3A7. Det hjælper med at fremskynde stofskiftet af stoffer, der metaboliseres af et af disse enzymer i kroppen. Rifampicin forårsager derefter et kraftigt fald i halveringstiden for lægemidler, der metaboliseres af disse enzymer: østrogen - gestagener , anti-vitamin K , antiepileptika , kortikosteroider , ciclosporin , tacrolimus , betablokkere , thyroxin , antiretrovirale midler .
Rifampicin virker ved at binde specifikt til bakteriel RNA-polymerase og derved hæmme transkriptionen af messenger-RNA'er .
Krystallografiske strukturdata og biokemiske data indikerer, at rifampicin binder til bakteriel RNA-polymerase på et sted ved siden af det aktive centrum af RNA-polymerase, der er afsat til RNA-syntese. Rifampicin blokerer fysisk dannelsen af phosphodiesterbinding i RNA-rygraden og forhindrer forlængelse af RNA-molekyler ud over en længde på 2 til 3 nukleotider .
Resistens over for rifampicin stammer fra mutationer, der modificerer resterne af bindingsstedet for rifampicin til RNA-polymerase, hvilket fører til et fald i affiniteten for rifampicin. De fleste af disse resistente mutationer er placeret på rpoB- genet af RNA-polymerase, der koder for beta-underenheden. I Escherichia coli findes størstedelen af mutationer, der fører til rifampicinresistens, i 3 klynger på rpoB-genet. Gruppe I svarer til aminosyrer 509 til 533, gruppe II til aminosyrer 563 til 572, og gruppe III svarer til aminosyre 687.
De samme korrespondancer findes i de andre arter, der har resistens over for rifampicin. I tilfælde af Kochs bacillus er størstedelen af mutationer, der fører til resistens over for rifampicin, placeret i gruppe I og mere specifikt på aminosyre 531. En mutation af et TCG-codon i TTG forårsager ændringen af en leucin til serin . Anden resistens fra Kochs bacillus over for rifampicin er knyttet til mutationer i gruppe III i rpoB-genet.
Når rifampicin administreres oralt, observeres maksimale plasmakoncentrationer to til fire timer efter indtagelse. Kombinationen med 4-aminosalicylsyre (et andet lægemiddel mod tuberkulose) reducerer imidlertid signifikant absorptionen af rifampicin, hvilket resulterer i lavere topkoncentrationer. Hvis disse to lægemidler ordineres til behandling af tuberkulose , skal de indtages separat med et interval på otte til 12 timer mellem administrationen.
Rifampicin absorberes let fra mave-tarmkanalen ; den esterfunktionelle gruppe hydrolyseres hurtigt i galden . Denne hydrolyse katalyseres ved en høj pH og ved tilstedeværelsen af esteraser, der er specifikke for substratet. Efter seks timer deacetyleres næsten alt lægemidlet. I denne deacetylerede form er rifampicin stadig et stærkt antibiotikum, men det kan ikke længere genabsorberes af tarmen, det elimineres derefter fra kroppen. Kun ca. 7% af det administrerede lægemiddel udskilles uændret i urinen. Urineliminering tegner sig kun for ca. 30% af lægemiddeludskillelsen, ca. 60% til 65% udskilles i afføringen.
Halveringstiden for rifampicin er mellem 1,5 og 5 timer, hos patienter med leverinsufficiens vil halveringstiden øges markant. At tage rifampicin sammen med et måltid hæmmer absorptionen af rifampicin fra mave-tarmkanalen og fører til øget eliminering. Den maksimale blodkoncentration reduceres med 36%. Faldet i rifampicinabsorptionen fra mad er undertiden tilstrækkelig til markant at påvirke urinfarven , som kan bruges som en markør for, hvorvidt en dosis af lægemidlet faktisk er blevet absorberet.
Lægemiddelfordelingen er høj i kroppen, rifampicin når effektive koncentrationer i mange organer og kropsvæsker, herunder cerebrospinalvæske . Da selve stoffet er rødt, forårsager en høj koncentration af rifampicin den rød-orange farve af spyt , tårer , sved , urin og afføring . Omkring 60% til 90% af lægemidlet er bundet til plasmaproteiner.
Rifampicin hæmmer bakteriel RNA-polymerase , dette antibiotikum bruges almindeligvis til at hæmme syntesen af værtsbakterielle proteiner under ekspressionen af rekombinante proteiner i bakterier. Faktisk transskriberes RNA'et, der koder for det rekombinante gen, sædvanligvis fra DNA'et med en viral T7 RNA-polymerase, dets ekspression påvirkes derefter ikke af tilstedeværelsen af antibiotikumet.
I 1957 opdagede en gruppe italienske forskere ledet af Maria Teresa Timbal (1925-1969) og Piero Sensi (it) fra farmaceutisk forskningslaboratorium Lepetit i Milano i en jordprøve fra en fyrreskov på Côte d 'Azur, en ny bakterie, der producerer en ny klasse af molekyler med antibiotisk aktivitet. Sensi, Timbal og deres team var glad for film, herunder den franske detektivfilm " Du rififi chez les hommes ", besluttede at navngive denne nye klasse af molekyler "rifamyciner" som hyldest til den franske film. Det tager yderligere to år at opnå mere stabile halvsyntetiske forbindelser. Et af molekylerne med høj effektivitet og god tolerance blev identificeret i 1959 og kaldet "rifampicin". Det blev markedsført i 1971.
Rifampicin er på Verdenssundhedsorganisationens liste over essentielle lægemidler (listen opdateret iapril 2015).