BRCA1

BRCA1
Illustrativt billede af artiklen BRCA1
Repræsentation af en human BRCA1 ( PDB  1JM7 ).
Hovedtræk
Symbol BRCA1
Synonymer Brystkræft 1 , PSCP, RNF53, PPP1R53, BRCC1, PNCA4, BRCAI, IRIS, FANCS, BROVCA1
Homo sapiens
Locus 17 q 21.31
Molekylær vægt 207 721  Da
Antal rester 1.863  aminosyrer
Links tilgængelige fra GeneCards og HUGO .
Kom ind 672
HUGO 1100
OMIM 113705
UniProt P38398
RefSeq ( mRNA ) NM_007294 , NM_007295 , NM_007296 , NM_007297 , NM_007298
RefSeq ( protein ) NP_009225.1 , NP_009228.2 , NP_009229.2 , NP_009230.2 , NP_009231.2
Sammen ENSG00000012048
FBF 1JM7 , 1JNX , 1N5O , 1OQA , 1T15 , 1T29 , 1T2U , 1T2V , 1Y98 , 2ING , 3COJ , 3K0H , 3K0K , 3K15 , 3K16 , 3PXA , 3PXB , 3PXC , 3PXD , 3PXE , 4IFI , 4IGK , 4JLU , 4OFB , 4U4A , 4Y18 , 4Y2G

GENATLAS • GeneTests • GoPubmed • HCOP • H-InvDB • Treefam • Vega

Den BRCA1 genet (forkortelse for brystkræft 1 ) er et humant gen opdaget i 1990 af Mary-Claire konge , der tilhører en klasse af tumorsuppressorgener , som opretholder genomisk integritet i for at hindre ukontrolleret spredning af bryst celler .

BRCA1-proteinet er multifaktorielt: det er involveret i reparation af DNA-skader , ubiquitination , transkriptionsregulering såvel som i andre funktioner. Variationer i genet er blevet impliceret i et antal arvelige kræftformer , såsom bryst- , ovarie- og prostatacancer .

Funktioner og virkningsmekanisme

Struktur

BRCA1-genet er placeret på den lange arm (q) i kromosom 17 i bånd 21 mellem basepar 38.449.843 og 38.530.933.

Dette gen, der består af 22  eksoner, koder via et messenger- RNA et protein bestående af 1.863  aminosyrer .

DNA-reparation

BRCA1-proteinet er direkte involveret i reparationen af beskadiget DNA . I kernen af ​​mange normale celletyper menes BRCA1-proteinet at interagere med RAD51- proteinet under reparation af DNA- dobbeltstrengsbrud , selv om detaljerne og betydningen af ​​denne interaktion stadig undersøges. Genstand for debat. Disse brud kan være forårsaget af naturlig stråling eller anden eksponering, men forekommer også, når kromosomer udveksler genetisk materiale under en bestemt type celledeling, der skaber sædceller og oocytter  : meiose . BRCA2- proteinet , som har en funktion svarende til BRCA1, interagerer også med RAD51-proteinet. Ved at handle på reparation af DNA-beskadigelse spiller disse tre proteiner en rolle i at opretholde stabiliteten af ​​det humane genom.

BRCA1-proteinet binder direkte til DNA . Denne evne til at binde til DNA bidrager til dets evne til at inhibere nukleaseaktiviteten af Mre11-Rad50-Nbs1  (en) proteinkomplekset (MRN) eller af Mre11- proteinet alene. Denne egenskab kan forklare, hvorfor BRCA1 tillader mere trofast reparation af DNA med NHEJ- systemet . BRCA1 gør det også muligt for γ-H2AX (en histon phosphoryleret på serin -139) at lokalisere reparationsfoci i dobbeltstrenget DNA , hvilket indikerer, at det kan spille en rolle i rekrutteringen af ​​reparationsfaktorer.

Transkription

Det er blevet vist, at BRCA1 associeret med det humane RNA- polymerase II- holoenzym kan rense ekstrakter fra HeLa- kulturer , hvilket antyder, at det er en komponent i holoenzymet . Imidlertid har efterfølgende forskning modsagt denne hypotese ved at vise, at hovedkomplekset, der indeholder BRCA1-proteinet i HeLa-celler, er et 2  megadalton- kompleks, der indeholder proteinkomplekserne SWI / SNF (en), der tjener til at modernisere kromatin . Kunstig binding af BRCA1-proteinet til kromatin har vist sig at dekondensere heterochromatin, skønt tilstedeværelsen af SWI / SNF- kompleks ikke er nødvendig for denne rolle. BRCA1 er i kombination med underenheden NELF-B ( COBRA1 (in) ) af proteinkomplekset NELF (en) (negativ forlængelseskompleks transkriptionel eller N egativ EL ongation F- aktør ).    

Andre roller

Forskning tyder på, at generne til BRCA1- og BRCA2-proteinerne regulerer aktiviteten af ​​andre gener og spiller en afgørende rolle i embryonal udvikling. BRCA1-proteinet interagerer sandsynligvis med mange andre proteiner, herunder tumorundertrykkere og organismer, der regulerer celledelingscyklussen.

Mutationer og brystkræft

Visse variationer i BRCA1-genet fører til en øget risiko for brystkræft. Forskere har identificeret mere end 600 mutationer i BRCA1-genet, hvoraf mange er forbundet med en øget risiko for kræft.

Disse mutationer kan være ændringer i et eller et lille antal DNA -basepar . Disse mutationer kan identificeres ved PCR- og DNA- sekventering .

I nogle tilfælde modificeres store DNA- segmenter . Disse modifikationer kan være en deletion eller en duplikering af en eller flere exoner af genet. Konventionelle metoder til påvisning af mutationer (sekventering) er ikke i stand til at afsløre disse mutationer, og man skal bruge andre metoder til at analysere dem: kvantitativ PCR , MLPA ( Multiplex Ligation -afhængig probeforstærkning ) og QMPSF ( Kvantitativ Multiplex PCR af fluorescerende fragmenter ). Nye metoder er for nylig blevet foreslået: HDA  (in) ( heteroduplex analyse ) ved multikapillær elektroforese også array CGH ( Comparative Genomic Hybridization-array ) baseret på komparativ hybridisering af genomet eller Molecular Combing, der er baseret på den fysiske kortlægning af et "sundt" gen og dets sammenligning med det studerede muterede gen.

Normalt resulterer et muteret BRCA1-gen i et protein, der ikke fungerer korrekt, fordi det er unormalt kort. Forskere mener, at defekte BRCA1-proteiner ikke er i stand til at blokere mutationer, der forekommer i andre gener. Disse defekter ville ophobes og kunne give celler mulighed for at reproducere sig ukontrollabelt for at danne en tumor.

Udover brystcancer kan mutationer i BRCA1 genet også øge risikoen for ovariecancer og prostatacancer . Derudover er præ-cancerøse læsioner ( dysplasi ) i æggelederen blevet knyttet til mutationer i BRCA1-generne.

Kontrovers over genpatentet

Genene BRCA1 og BRCA2 var genstand for en patentansøgning fra firmaet Myriad i løbet af 1980 ⇔ 1990 , hvor sidstnævnte faktisk havde monopolet på mutationer, der testede på disse gener på bekostning af mange universitetslaboratorier. Myriads tests er dog anerkendt som ufuldkomne, men virksomheden afviste forskellige forskningsinstitutters forslag og blokerede enhver innovation, der ikke kom fra sit eget laboratorium, og udviklede en ny version af sin test til en øget pris, der tillod at frigøre betydelige overskud. Det29. marts 2010, annullerer en dommer ved Federal Federal of the United States en del af de patenter, der er indgivet på disse gener.

Noter og referencer

  1. Værdierne for massen og antallet af rester, der er angivet her, er værdierne for proteinforløberen, der er resultatet af translationen af genet , før posttranslationsmodifikationer og kan afvige væsentligt fra de tilsvarende værdier for funktionelt protein .
  2. (da) BRCA 1 .
  3. (in) SJ Boulton , "  Cellular features of the BRCA tumor-suppressor proteins  " , Biochemical Society Transactions , Vol.  34, nr .  5,2006, s.  633–645 ( PMID  17052168 , DOI  10.1042 / BST0340633 ).
  4. (en) TT Paull , D. Cortez , B. Bowers , SJ Elledge og Mr. Gellert , "  Direct DNA binding by Brca1  " , Proceedings of the National Academy of Sciences , bind.  98,2001, s.  6086–6091 ( PMID  11353843 , DOI  10.1073 / pnas.111125998 ).
  5. (in) ST During og JA Nickoloff , "  God timing i cellecyklussen til præcis DNA-reparation med BRCA1  " , Cell Cycle , Vol.  4, nr .  9,2005, s.  1216–1222 ( PMID  16103751 )
  6. (en) Q. Ye , YF Hu , H. Zhong , AC Nye , AS Belmont og R. Li , ”  BRCA1-induceret storstilet chromatin udfoldning og allelspecifik virkninger af cancer-prædisponeringsmutationer  ” , The Journal of Cell Biology , bind.  155, nr .  6,2001, s.  911–922 ( PMID  11739404 , DOI  10.1083 / jcb.200108049 ).
  7. (in) LM Starita og JD Parvin , "  De mange nukleare funktioner i BRCA1: transkription, ubiquitination og DNA-reparation  " , Current Opinion in Cell Biology , Vol.  15, nr .  3,2003, s.  345–350 ( DOI  10.1016 / S0955-0674 (03) 00042-5 ).
  8. (i) R. Scully , SF Anderson , DM Chao , W. Wei , L. Ye , RA Young , DM Livingston og JD Parvin , "  BRCA1 er en komponent af RNA polymerase II holoenzym  " , Proceedings of National Academy of Sciences , bind.  94, nr .  11,1997, s.  5605 ( PMID  9159119 , DOI  10.1073 / pnas.94.11.5605 ).
  9. (in) DA Bochar , L. Wang , H. Beniya , A. Kinev , Y. Xue , WS Lane , W. Wang , F. Kashanchi og R. Shiekhattar , "  BRCA1 er forbundet med en human SWI / SNF-relateret Complex Linking Chromatin Remodeling to Breast Cancer  ” , Cell , bind.  102, nr .  22000, s.  257–265 ( DOI  10.1016 / S0092-8674 (00) 00030-1 , læst online , adgang til 5. maj 2008 ).
  10. (in) S. Mazoyer , "  Genomiske omlejringer i BRCA1- og BRCA2-generne  " , Hum Mutat , vol.  25, nr .  5,2005, s.  415–422 ( PMID  15832305 , DOI  10.1002 / humu.20169 ).
  11. (i) M. Barrois et al. , "  Realtids-PCR-baseret genassayassay til påvisning af BRCA1-omlejringer i familier med bryst-æggestokkræft  " , Clin Genet , bind.  65, nr .  22004, s.  131–136 ( PMID  14984472 , DOI  10.1111 / j.0009-9163.2004.00200.x ).
  12. (en) FB. Hogervorst et al. , “  Store genomiske deletioner og duplikationer i BRCA1-genet identificeret ved en ny kvantitativ metode  ” , Cancer Res , vol.  63, nr .  7,2003, s.  1449–1453 ( PMID  12670888 ).
  13. (en) F. Casilli et al. , “  Hurtig påvisning af nye BRCA1-omlejringer i højrisiko-bryst-æggestokkræftfamilier ved anvendelse af multiplex-PCR af korte fluorescerende fragmenter  ” , Hum Mutat , vol.  20, nr .  3,2002, s.  218–226 ( PMID  12203994 , DOI  10.1002 / humu.10108 ).
  14. (en) E. Rouleau et al. , "  Oligonukleotid-array med høj opløsning-CGH anvendt til påvisning og karakterisering af store omlægninger i det arvelige brystcancergen BRCA1  " , Clin Genet , vol.  72, nr .  3,2007, s.  199–207 ( PMID  17718857 , DOI  10.1111 / j.1399-0004.2007.00849.x ).
  15. (i) Guld ER J Carbone, "  Myriad Genetics: I orkanens øje politik  " Genet Med . 2010; 12: S39-S70. PMID 20393310 .
  16. (da) Matloff T, Brierley KL, ”  Dobbeltspiralen afsporede: historien om BRCA-patentet  ” Lancet , 2010; 376: 314-315. PMID 20674708 .
  17. (i) USA District Court. Association for Molecular Pathology et al. mod US Patent and Trademark Office et al. , Dokument 255 , arkiveret 03/29/2010 [PDF] .

Se også

Relaterede artikler

Eksternt link