Den tarmslimhinde barriere , også kendt som den intestinale barriere , refererer til egenskaben af den intestinale foring , der sikrer tilstrækkelig indeslutning af uønsket luminale indhold i tarmen samtidig bevare evnen til at absorbere næringsstoffer . Adskillelsen mellem kroppen og tarmene forhindrer ukontrolleret translokation af luminalt indhold i selve kroppen. Hans rolle i beskyttelsen af slimhindevæv og kredsløbssygdomme mod udsættelse for pro-inflammatoriske molekyler , såsom mikro - organismer , de toksiner og antigenerne er afgørende for at opretholde sundhed og velvære. Dysfunktionen i tarmslimhindebarrieren har været impliceret i mange sygdomme såsom fødevareallergi , bakterieinfektioner, irritabel tarmsyndrom , inflammatorisk tarmsygdom , cøliaki , metabolisk syndrom , NAFLD , diabetes og sepsis .
Tarmens slimhindebarriere er en heterogen enhed, der består af fysiske, biokemiske og immunelementer produceret af tarmslimhinden. Den centrale komponent er det tarmepiteliale lag , som giver den fysiske adskillelse mellem lumen og kroppen. Sekretionen af forskellige molekyler i lumenet forbedrer barrierefunktionen på den ekstraepiteliale side, mens forskellige immunceller giver yderligere beskyttelse under epitellaget.
Slimet danner et lag (eller i tilfælde af tyktarmen ), der adskiller det meste af luminalindholdet fra tarmepitelet. Slim er en stærkt glykosyleret hydreret gel dannet af mucinmolekyler udskilt af bægerceller . Slimet forhindrer store partikler i at komme i kontakt med epitelcellelaget, samtidig med at små molekyler passerer igennem. Slimet letter også glidningen af luminalindholdet mod tarmvæggen, beskytter epitelcellerne fra fordøjelsesenzymer og forhindrer direkte kontakt mellem mikroorganismer og epitellaget.
TarmepitelDen tarmepitelet er den vigtigste komponent i den intestinale mukøse barriere. Det består af laget af epitelceller, der er beklædt tarmen. Præcis kontrol af den para-cellulære vej (vej til translokation af molekyler mellem 2 nærliggende enterocytter ) er afgørende for dannelsen af en effektiv barriere. Tætheden af rummet mellem tilstødende celler medieres af forbindelseskomplekser dannet af proteinforbindelser, der er foretaget af hver enkelt celle. Ud over sin beskyttende funktion styrer tarmepitelet den selektive absorption af gavnlige ioner, næringsstoffer og andre stoffer, der er fanget i tarmens lumen og distribueres gennem kroppen via portalvenen eller lymfesystemet .
MikrobiotaForskere overvejer for tiden mikrobielle arter, der lever i tarmen, som en del af tarmens slimhindebarriere. Den mikrobiota kan direkte påvirke barrierefunktionen ved at stimulere proliferation af epitelceller og sekretionen af IL-8 og indirekte ved producerer kortkædede fedtsyrer (SCFA) eller flygtige fede syrer, såsom lactat , acetat , propionat , butyrat . Butyrat er en vigtig energikilde for kolonepitelceller.
Den galde produceret af leveren til støtte fordøjelsen af lipider har egenskaber bakteriedræbende . Den mavesyre produceret af maven kan også dræber mange mikroorganismer fra fødevarer. Galdesalte og gastrisk surhed bidrager begge til tarmbarrierefunktion, selvom de ikke produceres af tarmforingen.
DefensinsSpecialiserede sekretoriske epitelceller, kaldet Paneth-celler , udskiller rigelige mængder humane α- og β-defensiner i lumen hos raske individer.
LysozymLysozym er et andet defensivt molekyle udskilt af Paneth-celler i lumen.
Regenerering af det holmeafledte 3 gamma-protein (Reg3γ)Reg3y er et antibakterielt lektin udskilt af Paneth-celler, der forhindrer mikroorganismer i at komme i kontakt med epitellaget.
Antimikrobielle peptider (AMP'er) er en samling af forskellige molekyler, der ødelægger bakterier og svampe og udskilles af Paneth-celler i lumen.
Sekretorisk immunglobulin A (IgA'er)Sekretoriske immunoglobuliner A (IgA'er) produceres af plasmaceller af lamina propria, som er placeret ved bunden af tarmepitelet, og transporteres derefter til tarmlumenen af enterocytceller. IgA'er blokerer specifikke epitelreceptorer placeret på overfladen af patogener og forhindrer deres tilknytning til epitelceller.
Cellulær immunitetEn lang række immunceller findes i lamina propria. Disse inkluderer dendritiske celler (DC) , af makrofager , lymfocytter intraepitel (LIE), regulerende T-celler (T Regs) , CD4 + T-lymfocytter , B-lymfocytter og plasmaceller . Denne population tilvejebringer immunbeskyttelse, som er karakteriseret ved hurtig påvisning og destruktion af mikroorganismer, der kommer ind i tarmepitelet.
Integriteten af tarmbarrieren svinger, og flere mekanismer har vist sig at være i stand til at modulere tarmpermeabilitet (måling af tarmbarrierefunktion). Modulerende faktorer inkluderer cytokiner , immunceller og eksogene faktorer.
Tarmpermeabilitet er et mål for barrierefunktionen i tarmslimhinden og defineres som "den lethed, hvormed tarmepitelet passerer molekyler gennem uformidlet passiv diffusion ". Permeabiliteten i denne henseende er hovedsageligt relateret til den målbare passage af ioner og inerte små molekyler. Standardmålemetoder inkluderer vævets elektriske modstand til in vitro-test og bestemmelse i urin af indtagne inerte molekyler med specifikke molekylvægte til in vivo-test. F.eks. Består in vivo-test ved anvendelse af lactulose / mannitol af indtagelse af 5 g lactulose og 2 g mannitol og derefter bestemmelse af urinkoncentrationerne af lactulose og mannitol fem timer efter indtagelse. Procentdelen af lactuloseudskillelse og lactulose / mannitol-forholdet i urinen beregnes og anvendes som et mål for tarmpermeabilitet.
Cytokiner
Immunceller
Eksogene regulatorer
En forstyrret tarmslimhindebarriere kan tillade mikrober, mikrobielle produkter og fremmede antigener at passere gennem slimhinden, før de spredes gennem kroppen. Dette kan føre til aktivering af immunsystemet og udskillelsen af inflammatoriske mediatorer . Visse immunrespons kan igen forårsage celleskader, der fører til yderligere dysfunktion af barrieren. Defekter i tarmens slimhindefunktion ledsaget af translokation af mikrober, deres toksiske sekreter og nedbrydningsprodukter er blevet knyttet til en række tilstande, hvoraf nogle menes at kræve genetisk disposition . Der kan opstå både tarm- og ekstra-tarm autoimmune lidelser. Dysfunktion i tarmbarrieren menes at være en forudsætning og skærpende faktor for mange autoimmune og inflammatoriske tilstande, herunder fødevareallergi , inflammatorisk tarmsygdom ( Crohns sygdom og colitis ulcerosa ), cøliaki og diabetes .
Dysfunktion af tarmbarrieren er en kritisk faktor for udviklingen af sensibiliseringer over for madantigener og den anafylaktiske effektorfase af IgE / mastceller af fødevareallergier. Udviklingen af fødevareallergier afhænger af antigenets kontakt med komponenterne i slimhindens immunsystem. Dette fører til antigensensibilisering og produktion af CD4 + Th2- celler og IgE, der er specifikke for forskellige madantigener. Hypotesen er, at dysfunktionen i tarmbarrieren tillader madantigener at krydse tarmbarrieren, komme i kontakt med slimhindens immunsystem og fremkalde et antigenspecifikt immunrespons.
Hyperpermeabilitet i tarmforingen korrelerer med sværhedsgraden af symptomer, der opleves af mennesker med fødevareallergi. Oral udfordring med det involverede allergen fører til en stigning i forholdet lactulose / mannitol, der findes i urinen (måling af tarmpermeabilitet).
En ny model for inflammatorisk tarmsygdom (IBD) patogenese postulerer tre forudsætningsfaktorer: 1) nedbrydning af tarmbarrierefunktion, 2) translokation af luminalt indhold i lamina propria og efterfølgende eksponering for cellernes immunsystem og 3) et upassende immunrespons. Selvom dysfunktion i tarmbarrieren tydeligt er impliceret i udviklingen af inflammatorisk tarmsygdom, er det uklart, hvad der initierer cyklen med selvforevisning, der fører til forværring af sygdommen. Ikke desto mindre antyder en voksende mængde bevis øget tarmpermeabilitet som en væsentlig etiologisk faktor i patogenesen af inflammatorisk tarmsygdom.
Nedsat tarmbarrierefunktion kan spille en rolle i udviklingen af cøliaki. Ved at lade gliadin , det forårsagende middel til cøliaki, krydse tarmbarrieren, kan upassende aktivering af immunsystemet forekomme. Mennesker med cøliaki har vist sig at have høj tarmpermeabilitet og nedsat stramme kryds. Derudover vedvarer disse forstyrrelser hos patienter, der med succes opretholder en glutenfri diæt . Der er også data, der viser, at en stigning i tarmpermeabilitet er til stede før cøliaki begynder.
En kombination af genetik, dereguleret tarmbarrierefunktion og upassende immunrespons er blevet antaget at spille en rolle i type 1-diabetes . Høj tarmpermeabilitet er blevet observeret hos patienter ved sygdommens begyndelse. Den resulterende øgede eksponering for antigener kan føre til autoimmun ødelæggelse af betaceller i bugspytkirtlen .
Mangler i tarmslimhindebarrierefunktionen har også været impliceret i irritabel tarmsyndrom , metabolisk syndrom , ikke-alkoholisk fedtleversygdom og septisk shock .
Den stress psykologisk eller fysisk kan inducere forskellige ændringer af tarmfunktionen. Disse inkluderer ændringer i tarmmotilitet, tarmpermeabilitet, ionstrømning, vandbalance og slimudskillelse. Derudover har undersøgelsen af både akutte og kroniske belastninger i dyremodeller vist deres evne til at forårsage en signifikant nedbrydning af tarmbarrierefunktionen. Psykologisk stress kan påvirke det kliniske resultat af inflammatorisk tarmsygdom og irritabel tarmsyndrom . Kronisk stress har vist sig at være forbundet med tilbagefald af ulcerøs colitis .
Cummings vedtog udtrykket slimhindebarriere i 2004 for at beskrive den "komplekse struktur, der adskiller det indre miljø fra det luminale miljø". For nylig har gastroenterologer, immunologer og mikrobiologer brugt tarmbarrieren til at understrege den tarmkomponent, der beskytter kroppen mod mikroorganismer og deres toksiner.