Specialitet | Medicinsk genetik |
---|
ICD - 10 | R79,0 |
---|---|
CIM - 9 | 275,03 |
Sygdomme DB | 5581 |
MedlinePlus | 000327 |
MeSH | D019190 |
Den hæmokromatose (undertiden angivet genetisk eller primitive ) er en gruppe af arvelige sygdomme autosomal , recessiv i langt de fleste tilfælde, om jern metabolisme og karakteriseret ved en overbelastning af jern ( hemosiderosis ) i kroppen. Disse sygdomme kan behandles godt, men de opdages ofte sent.
De såkaldte sekundære hæmatokromatoser repræsenterer alle de andre jernoverbelastninger, generaliserede eller lokaliserede.
For udseendet af den genetiske mutation i den neolitiske periode, se:
Hæmokromatose blev først beskrevet af Armand Trousseau i 1865. Han beskriver hos visse diabetikere en garvet teint (bronzeret diabetes) forbundet med skrumpelever (pigmentcirrhose). Derefter viser anatomo-patologiske undersøgelser vævsjernoverbelastning, især i leveren.
I 1889 gav Von Recklinghausen denne sygdom navnet "hæmokromatose".
I 1935 var Joseph Harold Sheldon (1893-1972) den første til at forsvare hypotesen om en medfødt fejl i jernmetabolisme , hvilket gjorde "primær eller idiopatisk hæmokromatose" til en familie og arvelig sygdom, der skelnes fra "hæmokromatose. Sekundær" på grund af andre årsager.
Eksistensen af en arvelig form for hæmokromatose har længe været kontroversiel. I 1960'erne havde teorien om, at hæmokromatose var en sygdom, der primært var knyttet til alkoholisme, stadig stærke tilhængere.
I 1975 var idiopatisk hæmokromatose forbundet med vævsantigener i HLA-systemet . Der var derfor en genetisk markør for sygdommen. I 1976 var det ansvarlige gen placeret på den korte arm af kromosom 6 .
I 1996 blev dette såkaldte HFE- gen identificeret med præcision, og dets mutationer blev gradvist klassificeret. Fra 2000'erne blev andre meget sjældnere genetiske former (involverende andre gener) identificeret.
Den Forekomsten verdensplan af sygdommen er ukendt. Den type 1 hæmokromatose er den mest almindelige genetiske sygdom blandt den slags mennesker kaukasiske . Det havde en prævalens på 1 ⁄ 300 til 1 ⁄ 500 individer.
Genetisk hæmokromatose har tilnavnet "Keltisk sygdom", fordi den især rammer mennesker i det nordvestlige Europa, især Irland, hvor 1 ud af 83 personer er homozygote bærere af den genetiske mutation. Derfra varierer prævalensen i en faldende nord / syd og vest / øst gradient. Denne europæiske mutation findes efter migration i de hvide befolkninger i Nordamerika, Sydafrika og Australien. I Frankrig er omkring en person ud af 300 bærer af mutationen (det er den mest almindelige genetiske sygdom i Frankrig, men alligevel ofte ukendt).
Dette betyder ikke, at alle homozygote bærere af mutationen er eller vil blive syge, da penetrans er ufuldstændig og ekspressivitet variabel. Kun et mindretal af dem (en ud af fire til fem) vil faktisk udvikle sygdommen.
Primær hæmokromatose er genetisk oprindelse . Der er flere typer, der hver især er relateret til det berørte gen .
Den hyppigst fundne mutation er C282Y-mutationen af HFE-genet ( kromosom 6 ), udtrykt i homozygot tilstand (95% af tilfældene). H63D-mutationen findes også i mindre grad enten udtrykt i den homozygote tilstand eller i den sammensatte heterozygote tilstand (H63D og C282Y).
Heterozygote bærere af en mutation i HFE-genet har i gennemsnit et let forhøjet hæmoglobinniveau sammenlignet med mennesker uden denne mutation og er mindre modtagelige for jernmangel. Imidlertid viser de aldrig en overbelastning af jern. Kun de homozygote for C282Y og heterozygote individer, der bærer den sammensatte genotype, kan udvikle klinisk hæmokromatose.
Patienter med klinisk signifikant jernoverbelastning er 80-85% homozygote for C282Y, mens ca. 5% af hæmokromatosepatienter er til stede med H63D / C282Y sammensat heterozygositet.
Flere mennesker er ofte berørt i samme familie, familieundersøgelsen kan derfor være en diagnose for diagnosen. At finde en sag bør tilskynde til testning i resten af familien, hvis det aldrig er gjort.
En bevist jernoverbelastning i fravær af homozygositet for C282Y eller den sammensatte H63D / C282Y-genotype kan være et potentielt tegn på andre former (arvelig eller ikke) af hæmokromatose.
Den følgende tabel opsummerer de forskellige typer primær hæmokromatose.
Almindeligt navn | Andre navne | Udbredelse | Smitte | Gennemtrængende | Ubehageligt | Kromosom | Protein involveret | OMIM |
---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Klassisk hæmokromatose | Type 1-hæmokromatose | 1 ud af 300 | Recessiv | Lav | HFE (humant hæmokromatoseprotein) | 6p21.3 | Klasse I HLA ukonventionel | 235200 |
Juvenil hæmokromatose | Hæmokromatose type 2A | Sjælden | Recessiv | HJV ( in ) | 1q21 | Hemojuvelin | 602390 | |
Juvenil hæmokromatose | Hæmokromatose type 2B | Sjælden | Recessiv | Hamp ( i ) | 19q13 | Hepcidin | 606464 | |
Hæmokromatose ved TFR2-mutation | Type 3-hæmokromatose | Meget sjælden (mindre end 20 kendte tilfælde) | Recessiv | 100% | TFR2 ( i ) | 7q22 | Transferrin 2- receptor | 604250 |
Type 4 hæmokromatose | Dominant arvet hæmokromatose | Meget sjælden | Dominerende | SLC40A1 | 2q32 | Ferroportin | 606069 |
Cirka 99% af de genetiske mutationer, der er ansvarlige for hæmokromatose, er kendt, men for den samme genetiske abnormitet præsenterer patienter mere eller mindre alvorlige symptomer, hvilket antyder, at der er skærpende faktorer i miljøet eller adfærd, som vi forsøger at identificere ved at studere mange patienter. Forbruget af alkohol eller andre abnormaliteter (af kulhydrat og lipid metabolisme for eksempel) kan interagere med virkningerne af genet underskud eller forværre læsionerne ( hepatiske i særdeleshed). Denne hypotese er genstand for undersøgelser.
Andre jernoverbelastninger, undertiden kaldet sekundær hæmokromatose, er en del af den differentielle diagnose af hæmokromatose. Dette er følgende patologier.
Overskydende jernindtagOralt jernindtag er usandsynligt alene at producere overbelastning på grund af begrænset jernabsorption. Imidlertid ernæringsmæssige hemosiderosis er blevet observeret af øget forbrug af jern (linser, vin, etc.) eller endog blandt Bantuerne , ved traditionel alkoholisk drik fremstillet i jern beholdere.
Jernoverbelastning kan forekomme ved gentagne blodtransfusioner (posttransfusion hemochromatosis).
Forstyrrelser i produktionen og modningen af røde blodlegemerI denne situation ledsages anæmi af et overskud af jernabsorption, der vedvarer på trods af den efterfølgende jernoverbelastning. Dette er tilfældet med thalassæmi , sideroblastisk anæmi, myelodysplasi og aplastisk anæmi .
Metaboliske sygdommeDisse er ofte kroniske leversygdomme ledsaget af jernoverbelastning (dysmetabolisk hepatosiderose). Disse er alkoholisk og ikke-alkoholisk skrumpelever , kronisk hepatitis .
Andre metaboliske lidelser er sjældnere: aceruleoplasminemia , porphyria cutanea tarda ...
HFE- proteinet , normalt bundet til cellemembranen , tillader binding af beta-2 mikroglobulin og transferrin i tarmkrypterne . Fraværet af dette kompleks ved genetisk mutation betyder, at kationtransportøren DMT-1 ( en ), der ligger i børstens kant af enterocytten, som tillader indføring af jern , ikke længere er reguleret.
Overdreven absorption af jern fører til en akkumulering af hæmosiderin (produkt fra nedbrydning af hæmoglobin ) i cellerne af parenkym og i bindevæv . Det kan lokaliseres eller generaliseres.
Jernoverbelastning påvirker flere organer , hovedsageligt leveren, bugspytkirtlen , hjertet og hypofysen . På lang sigt forårsager disse jernaflejringer irreversibel anatomisk og funktionel skade. Sygdommen udvikler sig derfor langsomt og udvikler sig klassisk i tre faser:
Indtil 1970'erne og 1980'erne blev diagnosen oftest stillet på dette stadium af komplikationer foran en klassisk triade:
Siden 1980'erne, det vil sige siden demonstrationen af dets genetiske karakter, og stort set takket være sammenslutninger af patienter, har behovet for en tidligere diagnose været fremherskende. Dette er for at muliggøre initiering af behandling inden komplikationer begynder.
Siden denne periode, hæmokromatose er mere og mere ofte mistænkt på et tidligere trin, nemlig kronisk asteni og ledsmerter, typisk i 2 nd og 3 rd metacarpophalangeal (men kan berøre andre fælles). Denne involvering af fingrene resulterer i et "smertefuldt håndtryk".
I 2010'erne forblev diagnostisk forsinkelse eller vandring stadig i størrelsesordenen 6 til 10 år.
Orienteringsdiagnosen består af en blodprøve på doseringen af ferritin, der giver information om en mulig jernoverbelastning og om transferrinmætning, der afspejler en mulig hyperabsorption af jern.
Efter eliminering af andre mulige årsager (se afsnit sekundær hæmokromatose) stilles den bekræftende diagnose ved at lede efter mutationer i HFE-genet. I tilfælde af negativitet ser vi efter sjældnere mutationer af andre gener af jernmetabolisme.
Der foretages en vurdering inden behandlingen for at vurdere sygdommens indvirkning på målorganerne. MR vurderer blandt andet vævsjernoverbelastning, dets fordeling og omfang og leverstatus (risiko for skrumpelever, carcinom).
Uden behandling kan patienten udvikle skrumpelever, diabetes, hjerteproblemer, knogle- og ledskader og smerter (som kan vare ved på trods af vellykket behandling) og undertiden osteoporose , hormonelle lidelser ( impotens hos mænd, tidlig menopause hos kvinder) ...
De hepatiske manifestationer udviklede sig til cirrose, i princippet isoleret (uden portalhypertension eller leverinsufficiens i fravær af en associeret alkoholisme). Forløbet kan føre til hepatocellulært carcinom .
Jernoverbelastningen i bugspytkirtlen førte til diabetes først uden symptomer og derefter af den insulinafhængige type .
Disse lidelser kan ledsages af smertefulde abdominale kriser, der simulerer medicinske og kirurgiske nødsituationer.
Faldet i kønshormoner er almindeligt. Det var undertiden for tidlig (forsinket og ufuldstændig pubertet ved ung hæmokromatose), oftere sent omkring 35-40 år, fra faldet i libido til impotens, testikelatrofi og hårfjerning.
Andre endokrine skader er meget sjældnere (få eller ingen manifestationer på trods af anatomisk skade - jernoverbelastning -).
Disse er arytmier og brystsmerter. Der er intet højt blodtryk. Disse lidelser udvikler sig til global hjertesvigt. Ved juvenil hæmokromatose var denne insufficiens hurtig begyndende.
Behandlingen er fortsat domineret af blødning.
Den gamle moderniserede blødning udføres ved regelmæssig prøveudtagning af 400 til 500 ml blod, tilpasset patientens vægt, alder og tilstand. Dette indebærer at tage røde blodlegemer (rige på jern) og tvinge kroppen til at trække på sine egne reserver for at genopfylde disse blodlegemer. Det er simpelt og veltolereret. Blødningen er ikke smertefuld, bortset fra fornemmelsen på bidstidspunktet. Bivirkninger kan være vagalt ubehag eller træthed. Det varer 5 til 15 minutter og skal udføres med en stor målenål: nål fra et bloddonationssæt eller fistelnål. Slangen åbnes enten på en pose (bloddonationssæt) anbragt i en skala eller i en redon (gradueret krukke brugt i de kirurgiske afdelinger) under sifring. I vestlig sammenhæng skal sprøjteaspirationer undgås af åbenlyse grunde til hygiejne, tid, risiko for udsættelse for blod, smerte og bevarelse af venøs kapital.
ModaliteterDer skelnes mellem angrebsfasen af behandlingen (fra et par måneder til tre år) fra vedligeholdelsesfasen (gennem hele livet). I starten er blødningerne meget hyppige; flere pr. uge i flere måneder generelt, derefter bredt fordelt (op til en pr. kvartal) afhængigt af patientens analyser, især transferrinmætningskoefficienten. Dette er for at opnå en ferritinæmi (ferritinniveau i blodet) generelt mellem 50 og 100 ng / ml eller mindre end 50 μg / L ifølge andre.
Det udtagne blod kan gemmes og genbruges som en bloddonation (se nedenfor).
Behandlingen af ledsmerter er fortsat vanskelig: analgetika , fysioterapi , termisk kur ...
Hvis der er en kontraindikation for blødning (for eksempel i en anæmisk patient , eller hjerte-), jern chelateringsmidler anvendes, men med mange og vigtige bivirkninger .
Der er ingen specifik diæt: alt er tilladt uden overskud. Det anbefales højst at begrænse eller endog forbyde alkoholholdige drikkevarer og kosttilskud i vitamin C.
Terapeutisk fremskridt forventes i fremtiden, såsom det, der vil bestå i at give hepcidin (proteinmangel hos patienter).
I Frankrig kan en person, der lider af hæmokromatose, donere blod til transfusion, hvis det er et fast indsamlingssted for det franske blodselskab . Denne patient skal også fremvise et certifikat om, at der allerede er udført 5 terapeutiske blødninger i en plejestruktur; en recept på mindre end et år med angivelse af det volumen, der skal trækkes (420 ml, 450 ml eller 480 ml), hyppigheden og målet, der skal nås og selvfølgelig respektere donorudvælgelseskriterier.
Dette er en forholdsregel relateret til sikkerheden for donoren, der har hæmokromatose, idet hans blod ellers anses for ikke at være skadeligt for modtageren.
Rådet for Højere Sundhed har udsendt en videnskabelig udtalelse om "accept af bærere af mutationer i HFE-genet for hæmokromatose som bloddonorer". For bestyrelsen bør tre situationer overvejes: (1) personer, der er fuldstændig asymptomatiske, (2) personer med jernoverbelastning, der kræver indledende behandling, og (3) personer med jernoverbelastning, der kræver behandling.
Endelig kunne håndteringen af mennesker med genetisk hæmokromatose forbedres ved den tidlige diagnose ved at lede efter den vigtigste mutation ved slægtsforskning i de berørte familier. CSS vil gerne rapportere her erfaringerne fra Nederlandene: sådan genetisk screening gjorde det muligt at omskrive alle de berørte grene af tyve store familier og forhindre, at der ophobes jern hos disse mennesker, som ville have krævet terapeutisk blodudgange, og udseendet af irreversible kliniske symptomer.
I 2013 accepterede Canada, Irland, New Zealand, Det Forenede Kongerige ligesom Frankrig (nogenlunde de samme betingelser i princippet) bloddonation fra mennesker med hæmokromatose. De Forenede Stater accepterer det også, men ved at bede om en specifik markering af donationen (oprindelseshæmokromatose).
Ligesom Belgien anvendes bloddonation (ved terapeutisk blødning) ikke med undtagelse af videnskabelige formål i Holland.