Specialitet | Neurologi |
---|
OMIM | 310200 |
---|---|
Sygdomme DB | 3985 |
MedlinePlus | 000705 |
MeSH | D020388 |
Symptomer | Muskelsvaghed ( in ) , kardiomyopati og muskelatrofi |
Årsager | Mutation |
Behandling | Kortikosteroid , kirurgi , kunstig ventilation , fysioterapi , genterapi og ergoterapi |
Medicin | Eteplirsen , Déflazacort ( en ) og ataluren |
UK patient | Duchenne-muskeldystrofi |
Duchenne muskeldystrofi | |
MIM-reference | 310200 |
---|---|
Smitte | X-recessiv |
Kromosom | X p21.2 |
Ubehageligt | DMD |
Forældres aftryk | Ingen |
Mutation | Sletning , duplikering |
De novo mutation | 23% |
Forventning | Ingen |
Indvirkning | 1 ud af 3.500 fødsler af drenge - 1 ud af 100.000 fødsler af piger |
Gennemtrængende | komplet |
Genetisk forbundet sygdom | Nogen |
Prænatal diagnose | Muligt |
Liste over genetiske sygdomme med identificeret gen | |
Den Duchenne muskeldystrofi ( DMD ) er den mest alvorlige hændelser i forbindelse med et underskud på dystrofin , der får musklerne til at modstå den indsats: uden det, de muskelfibre degenerere. Det er derfor en progressiv sygdom.
Sygdommen kan påvirke nogen muskler, herunder hjertet muskler . Denne kardiomyopati er hovedårsagen til dødeligheden af denne sygdom. Når membranen er påvirket af sygdommen, forårsager den åndedrætsstop, som kan være en anden dødsårsag fra denne sygdom.
Det skylder sit navn Guillaume Duchenne , der beskrev det i 1858.
De sygdomme , der er forbundet med abnormiteter i dystrofin kaldes dystrophinopathies .
Sygdommen er forårsaget af en mutation i DMD- genet placeret på locus 21.2 i X- kromosomet, der koder for et protein kaldet dystrophin .
De genetiske modifikationer, der er ansvarlige for abnormiteterne i genets funktion, er sletninger (ansvarlig for 65% af Duchenne muskeldystrofi og 85% af Becker muskeldystrofi) og duplikationer (ansvarlig for 6% af Duchenne muskeldystrofi). Resten af de genetiske omlejringer inkluderer mikrodeletioner, substitutioner, der involverer et enkelt nukleotid , insertioner og mutationer under splejsning ( splejsmutationer ).
Disse genmutationer fører enten til et fuldstændigt underskud i dystrofinproduktion (Duchenne myopati) eller til en ændring af sidstnævnte bliver mindre funktionel (Becker myopati).
Imidlertid bevarer næsten 50% af Duchenne-myopatier sjældne muskelfibre, der syntetiserer dystrofin.
Forekomsten estimeres til at være 1 ud af 4.000 til 1 ud af 3.500 fødsler af drenge. Kun drenge er berørt (med få sjældne undtagelser), og kvinder er sendere. De kan undtagelsesvis påvirkes (kræver at være homozygote på genet).
Det manifesteres hovedsageligt af symmetrisk muskelsvaghed, der påvirker mere proximalt end distale muskler på grund af degeneration af muskelvæv, selv på grund af en mutation i dystrofingenet.
Diagnosen stilles ofte efter en alder af 2 eller 3 år, det vil sige efter udseendet af de første kliniske tegn. Vi kan opnå:
Et af de første advarselsskilte er Gowers 'tegn : det lille barn har svært ved at stå op og er nødt til at drive sig frem ved hjælp af sine arme og jorden eller ved at læne sig på sin egen bagagerum. Dette kliniske tegn skyldes insufficiens i bækkenbunden og glutealmusklerne, såsom gluteus maximus .
Ofte er der en familiehistorie af X-bundet recessiv sygdom. Tilstedeværelsen af muskel fascikulationer eller forstyrrelse i følsomhed udelukker diagnosen af myopati.
Duchenne muskeldystrofiEn kardiomyopati kan forekomme mellem 20 og 40 år og udvikler sig hurtigt til hjertesvigt . Denne DMD-afhængige kardiomyopati har ingen speciel funktion.
Værdien af blodkreatinkinase eller CPK øges konstant i myopatier relateret til en abnormitet af dystrofin. Afhængigt af patologien kan hastigheden variere:
Den elektromyografi er ikke nyttigt til diagnosticering. Det gør det muligt at skelne mellem:
De biopsi viser læsioner ikke specifikke for sygdommen. Det er ikke nyttigt ved diagnosen Becker's sygdom, hvorimod anti-dystrophin-farvning viser fraværet af proteinet i sundt væv til Duchennes sygdom.
Det er en recessiv mutation på X-kromosomet, hvorfor sygdommen primært rammer drenge. Kvinder er bærere, men kan i sjældne tilfælde også manifestere sygdommen (se mønstre med X-bundet recessiv arv ).
Det forværres gradvist: næsten alle de berørte drenge er i en kørestol i en alder af 12 år. Den forventede levealder på grund af forværrede luftvejssygdomme var i gennemsnit ca. 25 år i 2002. Den er næsten fordoblet på 30 år takket være forebyggelse (tværfaglig pleje: ortopædisk, respiratorisk, ernæringsmæssig, hjerte osv. ), Information og stigningen i assisteret ventilation og trakeotomi : det gik fra 25 år i 1981 til 41 år i 2011 ifølge en undersøgelse foretaget i Frankrig. Dødsårsagerne har også ændret sig med en stigning i hjertedødsfald fra 8% til 44%. I dag er ca. 30% af dødsårsagerne hjerte, med et kraftigt fald i dødeligheden på grund af respirationssvigt takket være brugen af invasiv ventilation og respiratorisk fysioterapi. I øjeblikket er infektioner, lungeblødning og nyresvigt også dødsårsager.
Hjerteinddragelse er mulig med fibrose i hjertemusklen og detekteres ved ekkokardiografi i omkring halvdelen af avancerede tilfælde. Prognosen afhænger hovedsageligt af nedsat systolisk funktion.
Duchennes muskeldystrofi skal skelnes fra svær Becker muskeldystrofi og bælte muskeldystrofi .
Behandling med kortikosteroider forbedrer muskelformen på mellemlang sigt (to år). Det reducerer risikoen for, at hjerteskader opstår såvel som den samlede dødelighed.
Luftvejssvækkelse kan behandles ved at sætte på mekanisk ventilation , hvilket muliggør en forlængelse af forventet levetid på flere år. Det kan hjælpes ved kirurgi for at korrigere abnormiteter i rygsøjlestatikken.
Systematisk anvendelse af perindopril , en konverterende enzymhæmmer , fra barndommen, før en hvilken som helst hjerteinddragelse, nedsætter den samlede dødelighed.
En tidlig, koordineret og langsigtet tværfaglig styring af patienten muliggør en forøgelse af hans forventede levetid. De berørte områder er:
- behandling af neuromuskulære lidelser: af en neurolog eller en fysiater for at fastlægge diagnosen og overvåge sygdommen
- rehabilitering hos en fysioterapeut
- endokrinologi, især i puberteten
- ernæring
- pulmonologi for at opretholde lungefunktion
- kardiologi til forebyggelse og påvisning af mulig kardiomyopati
- ortopædi: screening for skoliose og forebyggelse af ledstivhed
- knoglesundhed af en specialist i neuromuskulære sygdomme for at overvåge knogles skrøbelighed
- psykosocial hjælp: socialrådgiver om at henvise patienten, men også familien til psykologisk hjælp, hvis det er nødvendigt
- forvaltning af primærpleje og nødsituationer: hjælper med at opretholde et godt helbred på lang sigt
- uddannelse og støtte i overgangsperioder: hjælp til uddannelse, uafhængighed, adgang til boliger eller udvikling af sociale bånd.
I genterapi er eksperimenter startet på mus, hvor forskere håber, at ved at indføre genet, der koder dystrophin i en persons krop, kan dette protein oprettes normalt af det berørte individ. Imidlertid kunne den således syntetiserede dystrofin muligvis forårsage en immunologisk reaktion fra kroppen og dermed gøre fordelen meget mindre klar.
En anden lovende rute er exon-springningsteknikken (kodende del af DNA). Den består i at splejse (eller "springe over") den muterede exon ved at tilføje tråde af antisense-oligonukleotider i cellen, som maskerer splejsningsstederne i eksonerne omkring den muterede del. Resultatet er en dystrofin krympet af nogle få aminosyrer, men alligevel funktionel.
I 2014 annoncerede franske forskere succeserne med genterapi baseret på sygdommens hundemodel.
Fire år senere, i midten af 2018, tillod en genterapi-behandling testet på tre børn i USA dem at genvinde mindst 38% af det normale niveau af dystrofin ifølge Forbes, så en af dem hurtigt kunne klatre op ad en trappe, når han har tidligere været nødt til at klatre et trin ad gangen (ifølge en video præsenteret af en investor ved Sarepta Therapeutics i Cambridge, Massachusetts). De to andre gennemgår lignende behandling, der tilbydes af to andre virksomheder (Solid Biosciences; Pfizer), og en af disse to patienter klarer sig godt ifølge Derek Lowe på bloggen In the Pipeline, udgivet af AAAS .
Den 17. marts 2021 modtager en lille dreng for første gang en første dosis GNT 0004 genterapi på Trousseau hospitalet i Paris.
Arvemåden siges at være recessiv og bundet til DMD-genet i X-kromosomet . Dette betyder, at sygdommen starter hos personer, der ikke har en funktionel allel til dette gen. Da mænd kun har et X-kromosom, har de kun en allel: alle mænd, der bærer en skadelig mutation af dette gen, påvirkes derfor. Kvinder har to X-kromosomer: kvinder, der bærer en mutation, påvirkes ikke, fordi de har en anden ikke-muteret allel. I meget sjældne tilfælde udvikler nogle kvinder dog sygdommen ud over at være bærere af den. Sygdommen udvikler sig ikke hos kvinder på samme måde som hos mænd.
Da de mandlige bærere alle er berørt, er det umuligt for en muteret allel at blive overført fra en uskadet far til hans efterkommere. På den anden side har kvindelige bærere en 50% risiko for at overføre den muterede allel til deres afkom: Sønner af en bærer kvinde har en 50% risiko for at blive ramt, og piger har en 50% risiko for at være bærere. Bemærk, at neomutationshastigheden er høj (estimeret mellem 23% og 33%). Dette betyder, at i 2/3 af tilfældene er mødre til berørte børn bærere, og i 1/3 af tilfældene arves ikke mutationen, men opstod under produktionen af en forældrenes gamet. En mutation kan ikke overføres fra et ikke-skadet menneske, hvilket skal tages i betragtning ved vurderingen af risikoen for pårørende. For eksempel har moderens tante til et berørt barn en risiko for at være bærer, der anslås til 22%, mens farens tante har en risiko meget tæt på 0%: den for den generelle befolkning.