Specialitet | Hæmatologi |
---|
CISP - 2 | B73 |
---|---|
ICD - 10 | C91.1 |
CIM - 9 | 204.1 |
ICD-O |
M 9823/3 (CLL) 9670/3 (SCL) |
OMIM | 609630, 109543, 612557, 612559 og 612558 151400, 609630, 109543, 612557, 612559 og 612558 |
Sygdomme DB | 2641 |
MedlinePlus | 000532 |
e-medicin | 199313 |
e-medicin | med / 370 |
MeSH | D015451 |
Medicin | Uramustine ( i ) , alemtuzumab , mercaptopurin , cyclophosphamid , chlorambucil , pegaspargase ( i ) , cladribine , ifosfamid , etoposidphosphat ( d ) , prednison , bendamustin ( i ) , lenalidomid , pentostatin , nilotinib , pegfilgrastim , doxorubicin , dasatinib monohydrat ( d ) , ibrutinib , idelalisib , dexamethason , venetoclax , vincristin , rituximab , Ofatumumab , afutuzumab , chlorambucil , cyclophosphamid og venetoclax |
Den kroniske lymfocytiske leukæmi ( LLC ) er en kræftsygdom i blodet ( leukæmi ), der er kendetegnet ved spredning af lymfocytter, som placerer den i kategorien lymfoid maligniteter kronisk . Det er den mest almindelige leukæmi, der rammer mennesker over 50 år. Bortset fra et par familiære tilfælde kender vi ikke nogen faktorer, der favoriserer sygdommens debut, hvad enten de er miljømæssige, genetiske eller smitsomme. Denne hengivenhed er uhelbredelig den dag i dag, men prognosen er meget variabel fra en patient til en anden. For 60% af patienterne er det ikke nødvendigt at starte behandlingen på tidspunktet for den første diagnose af sygdommen i betragtning af dens langsomme progression.
Tidlig forskning på leukæmi stammer fra det XIX th århundrede . Lymfoid leukæmi blev individualiseret ved anvendelse af Ehrlichs cytologiske pletter i kronisk leukæmi omkring 1880.
Kronisk lymfoid leukæmi defineres ved monoklonal spredning af en moden population af B-lymfocytter (de kan være type T-lymfocytter i 5% af tilfældene); disse lymfocytter vil gradvist invadere blod , lymfoide organer og knoglemarv .,
De cellulære mekanismer, der inducerer spredning af lymfocytter, forstås ufuldstændigt. Det antages, at de involverede lymfocytter stammer fra gangliernes perifollikulære kroner, at visse omlejringer i immunoglobulingenerne inducerer type B-lymfocytter, at det er processerne med programmeret celledød , der forstyrres og ikke overekspressionen af multiplikation onkogen . Dysregulering ser ud til at påvirke en bestemt subpopulation af B-lymfocytter, der er tæt involveret i bestillingen af selvgenkendelse og tolerance. Denne selektive svækkelse forklarer sandsynligvis det store antal autoimmune sygdomme, der komplicerer kronisk lymfoid leukæmi.
Undersøgelsen af omlægningen af immunoglobulingenerne viser adskillige somatiske mutationer, som er karakteristiske for modne lymfocytter på et post-germinal stadium og ikke for naive lymfocytter. Der er også mange kromosomale abnormiteter erhvervet inden for leukæmilinjer, som kan bidrage til deres spredning, med især en sletning af en del af kromosom 13 , trisomi 12 , sletninger på kromosom 17 eller 11 . Der kan være erhvervede mutationer i visse gener, såsom i TP53 , der forårsager dysfunktion af denne vej.
Disse B-lymfocytter udtrykker normalt antigene proteiner på deres membranoverflade kaldet klynge af differentiering (CD), der er karakteristisk for B-oprindelsen: CD19 , CD20 samt unormalt CD5 (markør, der normalt udtrykkes af T-lymfocytter) og CD23 . CD5 og CD23 er undertiden til stede på B-lymfocytter under deres antigene aktivering, men ikke konsekvent. CD5 + B-celler ses også hos patienter med autoimmune sygdomme. Den leukæmiske population er således CD19 + CD20 + CD5 +.
Leukæmiske B-lymfocytter udtrykker med lav intensitet det samme immun- eller λ-lette kæde- immunglobulin og type M tung kæde (undertiden type D), som karakteriserer deres monoklonale karakter (IgG og IgA i 10% af tilfældene).
Disse B-lymfocytceller er immunkompetente og er derfor ikke i stand til at reagere på antigene stimulation for at producere antistoffer og forsvare organismen mod aggression. De udtrykker på en reduceret måde, især membranreceptorerne, som er til stede i stort antal på normale B-lymfocytter. Dette underskud synes ikke at være på grund af en syntese-defekt, men på en foldende anomali, der forhindrer deres ekspression på cellemembranen.
Disse monoklonale B-lymfocytter præsenterer ofte adskillige mutationer såvel som kromosomale abnormiteter, uden at den nøjagtige rolle for sidstnævnte i dannelsen af leukæmi kan fastslås.
Hypotesen om reduceret apoptose (programmeret celledød) er blevet foreslået som en mulig årsag til spredning af modne lymfocytter: ekspressionen af visse gener relateret til inhiberingen af apoptose synes at være forøget i visse tilfælde.
De er dårligt forståede og sandsynligvis ofte multifaktorielle (kan sjældent være genetiske, fordi der er rapporteret om familiære tilfælde). Som med andre sygdomme med en autoimmun komponent nævnes miljøfaktorer, især ved en case-control-undersøgelse udført i 3 franske regioner. Dette arbejde ledte efter risikofaktorer for udvikling af ikke-Hodgkin lymfom (lymfoide hæmopatier, som de er blevet observeret i flere årtier). Ved 298 patienter sammenlignet med og 276 kontroller); de undersøgte faktorer var forbruget af tobak og alkohol , brugen af hårfarver , eksponering for solen og røntgenstråler , indflydelsen af allergiske , infektiøse og ikke-infektiøse sygdomme, stoffer , vacciner , sundhed og nærhed til dyr i barndommen . Undersøgelsen (baseret på immunophenotyping fra blodprøver ) beskrev markører for celleproliferation og apoptose for denne sygdom, og det rejser spørgsmålet om den hygiejniske hypotese og "TH1 / TH2-paradigmet."
I kronisk lymfocytisk leukæmi er forholdet mellem mand og kvinde 2/1, og frekvensen topper omkring 65 år. CLL er usædvanlig før 40 år, påvirker en patient over 50 i 90% af tilfældene og over 60 i 66%.
Det er den mest almindelige kroniske leukæmi i vestlige lande, dens forekomst anslås til 3,5 nye tilfælde pr. 100.000 mennesker om året i USA.
Det er sjældnere i Fjernøsten .
Der synes undertiden at være en familiær disposition med en risiko multipliceret med tre, hvis et medlem af søskende er påvirket, med undertiden mulige forvirrende faktorer.
Eksponering for et affaldsfrit pesticid, Agent Orange (eller de dioxinrester, det indeholdt), kan øge risikoen for sygdommen. Risikoen øges også hos dem, der bor på en gård.
Ligeledes forbliver bestrålings potentierende rolle kontroversiel.
Gentagne infektioner, især i lungerne, ser ud til at udgøre en risikofaktor for sygdommen, dog sandsynligvis på grund af gentagen stimulering af immunsystemet.
Nogle essenser kan også indeholde forbindelser, der kan forårsage denne form for sygdom.
Den diagnose er ofte mistanke om udseendet i en ældre genstand for talrige overfladiske lymfeknuder tilgængelige for palpation ( lymfadenopati ). Oftest mistænkes diagnosen af en stigning i antallet af lymfocytter ( lymfocytose ) med blodtællingen til mere end 4000 / µl . I alle tilfælde bekræftes denne stigning ved flere undersøgelser.
I omkring en tredjedel af tilfældene er der intet klinisk tegn på sygdommen. Dette opdages ofte under en blodprøve (inklusive et hæmogram), der systematisk kræves. Den hyppigste kliniske form forbliver patientens opdagelse eller under en undersøgelse af overfladisk lymfadenopati eller en splenomegali ( forstørret milt). Mere sjældent stilles diagnosen ved en smitsom komplikation eller en autoimmun manifestation. Tilstedeværelsen af feber, nattesved eller en ændret generel tilstand bør føre til en undersøgelse af en underliggende infektion, transformation af CLL til højgradigt lymfom ( Richters syndrom ) eller kræft, der påvirker andre organer.
Når diagnosen er mistanke, vil den diagnostiske oparbejdning systematisk at inddrage en hæmogram med blodudstrygning , en immunfænotypisk undersøgelse af blodlymfocytter ved flowcytometri , en karyotype , elektroforese af serum -proteiner suppleret med immunelektroforese, mere følsom, en test Coombs og en kiste x- stråle.
Den immunfænotypebestemmelse af blodlymfocytter (løbende) er den vigtigste diagnostiske test. det bekræfter tilstedeværelsen af en monoklonal proliferation af B-lymfocytter (CD19 + CD20 +), der samtidig udtrykker CD5 +, den sædvanlige markør for T-lymfocytter . Den monoklonale karakter er kendetegnet ved ekspressionen af en enkelt κ eller λ let kæde.
Immunophenotyping er tilstrækkelig til diagnose, det tillader beregning af Matutes-scoren, der fastslår diagnosen CLL, hvis den er lig med 4 eller 5:
Point | 1 | 0 |
---|---|---|
Immunoglobulin på overfladen | Svagt udtryk | Stærkt udtryk |
CD5-udtryk | + | - |
CD23-udtryk | + | - |
CD79b udtryk | Lav eller nej | Stærk |
Ekspression af FMC7 | - | + |
Den blodtælling konsekvent vil vise et lymfocyttal på over 4000 / ul ( lymfocytose ). Denne lymfocytose er afgørende for diagnosen. Den er variabel og når undertiden meget høje værdier (> 200.000 / µl ). Den anæmi og trombocytopeni (lavt antal blodplader), er ikke systematisk og er karakteristiske for mere alvorlige former. Årsagerne til anæmi og trombocytopeni er multifaktoriel: autoimmunitet, autoimmun erythroblastopeni, splenomegali, defekt i knoglemarvsproduktion på grund af invasion af marven og betændelse.
Blodudstrygningen viser ofte ændrede celler og nøgne kerner, kaldet "Gümprechts skygge".
Proteinelektroforese detekterer hypogammaglobulinæmi (i 30 til 60% af CLL). Immunoelektroforese kan afsløre tilstedeværelsen af monoklonal immunoglobulinæmi (i 10% af CLL-tilfælde). Endelig kan Coombs-testen vise anti-erytrocyt autoimmunisering.
Den cytogenetiske undersøgelse ( karyotype ) af cellerne i lymfocytstammen er ikke afgørende for diagnosen, men synes at have en vigtig prognostisk værdi. Den karyotype finder kromosomafvigelser i 50% til 80% af tilfældene. De hyppigst fundne abnormiteter er sletning af den lange arm af kromosom 13 (13q sletning) og trisomi af kromosom 12. Visse abnormiteter har en dårlig prognose, såsom sletninger af kromosomer 11 og 17 (17p med tab af tumorundertrykkelsesgenet P53 ) såvel som abnormiteter i den lange arm af kromosom 11 (11q23).
Valgfri balanceDa udviklingen af immunophenotyping er myelogrammet , der kræver en punktering af knoglemarven, ikke længere afgørende for diagnosen. Knoglemarv eller lymfeknudebiopsi kan være nyttigt i visse vanskelige diagnoser, eller når der er mistanke om transformation til højgradigt lymfom ( Richters syndrom ).
En moderat monoklonal proliferation af B-lymfocytter (mindre end 5000 elementer pr. Mm3 uden klinisk tegn betragtes som en tidlig form for sygdommen kaldet ”monoklonal B-lymfocytose.” Dens risiko for progression er lav, og dens transformation til leukæmi berettiger til behandling. af størrelsesordenen 1% om året.
Den væsentligste forskel på kronisk lymfatisk leukæmi diagnostik kan være hyperlymphocytosis infektiøse, den non-Hodgkin lymfom , den kappecellelymfom , en leukæmi prolymphocytes , den hårcelleleukæmi , den Waldenström makroglobulinæmi .
I nogle tilfælde er der en monoklonal proliferation af lymfocytter, men hvis antal forbliver under tærsklen, for hvilken diagnosen CLL stilles. Denne enhed, kaldet monoklonal type B-lymfocytose, kunne være en præleukæmisk form, men dette forbliver diskuteret.
Den hyperurikæmi (forøgelse af urinsyre i blodet) er ikke usædvanligt.
Richters syndrom forekommer i 10% af tilfældene, kendetegnet ved et tumorsyndrom, der er knyttet til invasionen af kroppen ved en multiplikation af B-lymfocytceller, der kan efterligne et ikke-Hodgkins maligne lymfom : det er faktisk immuncelle-lymfom med stor celle.
Den knoglemarvsinsufficiens kan skyldes invasionen af knoglemarven, der kommer begrænse sin produktion af blodlegemer. Faldet i produktionen af røde blodlegemer ( erytrocytter ) fører til blodmangel , blodplader til trombocytopeni og hæmoragiske syndromer , at polymorfonukleære neutrofiler ( granulocytter ) fremmer bakterielle infektioner .
Det humorale immunitetsunderskud er i vid udstrækning knyttet til hypogammaglobulinæmi, som vil blive bekræftet ved vægttest af IgG, IgM og IgA. Infektionerne er hyppigere og påvirker ENT og lungesfæren.
Den autoimmunitet, der i sjældne tilfælde udvikler sig, kan føre til hæmolytiske anæmi med en positiv direkte Coombs-test (og fald i haptoglobin ).
Den prognose af kronisk lymfatisk leukæmi er yderst variabel afhængig af patienten. Prognostiske klassifikationer er blevet udviklet for at tilpasse behandlingen til sygdommens hastighed. Den hyppigst anvendte er den Rai klassifikationen i den USA og klassificering Binet i Europa .
Klassificering af Binet | ||||
Stadioner | Prognose | Definitionskriterier | Fordeling af LLC'er i% | median overlevelse (i måneder) |
Trin A | God prognose | Lymfocytose, hæmoglobinniveau> 100 g / l og antal blodplader> 100 G / l, mindre end tre lymfeknudeområder berørt |
63% | > 120 |
Trin B | Mellemliggende prognose | Lymfocytose, hæmoglobinniveau> 100 g / l og antal blodplader> 100 G / l, mere end tre lymfeknudeområder berørt |
30% | 70 |
Trin C | Dårlig prognose | Lymfocytose, hæmoglobinniveau <100 g / L eller blodpladetal <100 G / L, uanset antallet af berørte lymfoide områder |
7% | 40 |
Lymfoide områder kan være livmoderhals, aksillær, lyske (enten ensidig eller bilateral), milt eller lever. Disse abnormiteter bestemmes ved palpation under klinisk undersøgelse.
RAI-klassifikation (udgivet i 1975 revideret i 1980) | |||
Stadioner | Definitionskriterier | Prognose | median overlevelse (i måneder) |
Trin 0 | Isoleret blod / L og knoglemarvslymfocytose uden lymfadenopati eller splenomegali | God prognose | > 120 |
fase I | Trin 0 (hyperleukocytose) og lymfadenopati uden splenomegali eller hepatomegali | mellemliggende prognose | > 100 |
Trin II | Trin 0 og splenomegali og / eller lymfadenopati og / eller hepatomegali | 70 | |
Trin III | Trin 0 og anæmi (Hb <11 g / dl) uanset om der er lymfadenopati eller splenomegali eller hepatomegali | Dårlig prognose | 24 |
Trin IV | Trin 0 og trombocytopeni (Plaq <100.000 / mm3) uanset om der er lymfadenopati eller splenomegali eller hepatomegali |
Disse klassifikationer er tilstrækkeligt præcise til at karakterisere de alvorlige former. Der er dog nye biologiske markører, der gør det muligt bedre at forstå prognosen for CLL. Visse biologiske parametre har en pejorativ prognostisk værdi såsom:
Alle disse faktorer er blevet integreret i et nyt indeks for at forudsige former med en dårlig prognose.
Håndteringen af kronisk lymfocytisk leukæmi har været genstand for offentliggjorte anbefalinger . Den fra den "internationale workshop om kronisk lymfocytisk leukæmi" er fra 2018.
Behandling afhænger naturligvis af sygdomsstadiet. Ifølge Binets klassifikation er der ingen indikationer i dag til behandling af patienter på trin A, hvilket svarer til 65% af patienterne; på den anden side er det nødvendigt at behandle patienter i trin B eller C. Behandlingen er baseret på oral eller injicerbar kemoterapi . De målrettede terapier har tendens til at have forrang, i det mindste i de mest alvorlige former. I form af dårlig prognose kan det foreslås en intensiv behandling i form af en intensiv kemoterapi efterfulgt af en knoglemarvstransplantation ; det kan være en autotransplantation (donoren er patienten selv) eller en allogen transplantation (donoren er medlem af sine søskende eller en frivillig knoglemarvsdonor).
Progressive komplikationer behandles på en bestemt måde.
Kemoterapiprodukter, der anvendes til intensiv behandling af lymfocytisk leukæmi, er chlorambucil, der anvendes alene, fludarabin anvendt alene, de månedlige behandlingsforløb med CHOP-kemoterapi (sammenslutning af fire stoffer: Cyclophosphamid- (H) adriamycin-Oncovin (vincristin) - Prednison).
Målrettet terapiDa leukæmiceller er CD20 +, kan et anti-CD20 (et monoklonalt antistof, der specifikt genkender CD20) anvendes under behandlingen. Den rituximab (MabThera), forbundet med fludarabin og cyclophosphamid er således en del af det terapeutiske arsenal, som udgør standard kemoterapi for sygdommen. En anden CD20 anti, obinutuzumab anvendes sammen med chlorambucil .
Et andet mål er Brutons tyrosinkinase , hvis ekspression øges i leukæmiceller. Den Ibrutinib , en inhibitor af dette enzym, hvilket resulterer i apoptose (død) af leukæmiceller, indeholder mere langvarig remission, selv i ildfaste eller tilbagevendende former. Den acalabrutinib er også overlegen i forhold til konventionel behandling i recidiverende eller refraktær.
Den idelalisib blev også testet (det forårsager apoptose) i tilfælde af deletion eller mutation 17p TP53; dog er kliniske forsøg med det stoppet på grund af overdreven dødelighed på grund af infektioner. Den duvelisib , den samme virkningsmekanisme, er aktiv på formularerne réfracatires eller tilbagevendende.
Den venetoclax , en inhibitor af Bcl-2 , gør det muligt at have visse reaktioner i ildfaste former.
CelleterapiDen adoptive overførsel af celler målrettet mod CD19 udgør en forskningslinje.
Behandling af autoimmune komplikationerAutoimmune komplikationer behandles med kontinuerlig systemisk kortikosteroidbehandling . I anden hensigt tillader den intravenøse injektion af immunglobuliner en forbigående forbedring. Den strålebehandling af milten eller endda kirurgisk fjernelse af sidstnævnte ( splenektomi ) er nyttige som en sidste udvej.
Behandling af infektiøse komplikationerDer er i øjeblikket enighed om ikke at behandle patienter med fase A CLL.
Trin B og C i BinetDen nuværende guldstandard er kombinationen af fludarabin + cyclophosphamid + rituximab . Hos ældre patienter kan kombinationen bendamustine + rituximab , som tolereres bedre, tilbydes.
VedligeholdelsesbehandlingForskellige behandlinger tilbydes for at minimere risikoen for tilbagefald: alemtuzumab , ofatumumab eller rituximab opnår dette mål med dog variabel toksicitet.
TilbagefaldDen Ibrutinib eller idelalisib kan anvendes. Den knoglemarvstransplantation kan også blive foreslået i den unge emne.