Erythropoietin | |
Erythropoietin | |
Identifikation | |
---|---|
N o CAS |
α) (epoetin |
(epoetin
ATC-kode | B03 |
DrugBank | DB00016 |
Kemiske egenskaber | |
Brute formel |
C 809 H 1301 N 229 O 240 S 5 [isomerer] |
Molar masse | 18 235,702 ± 0,881 g / mol C 53,28%, H 7,19%, N 17,59%, O 21,06%, S 0,88%, |
Fysiske egenskaber | |
T ° fusion | 53 ° C eller 326 K |
Volumenmasse | g cm −3 |
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet. | |
Den erythropoietin ( EPO ) er et hormon karakter glycoprotein ( protein bærer en kulhydrat ). Dette hormon er et cytokin til erythrocytforløbere i knoglemarven (det er en vækstfaktor ). Det medfører derfor en stigning i antallet af røde blodlegemer i blodet. Der er derfor en risiko for arteriel hypertension og en stigning i blodets viskositet (mere hjertearbejde er derefter nødvendigt).
Syntetisk erythropoietin er tilgængelig som et dyrt terapeutisk middel opnået ved rekombinant DNA-teknologi .
Det var i 1905 og ved præsentation27. august 1906at Clotilde-Camille Deflandre under vejledning af Paul Carnot , hendes specialedirektør, opdagede, at injektionen af serum fra anæmiske kaniner i normale kaniner signifikant øgede produktionen af røde blodlegemer i sidstnævnte. Udtrykket "hæmopoietin" anvendes derefter, før det erythropoietin er fremherskende. Dens nyresyntese blev opdaget i 1957 . Den genet for molekyle blev identificeret og klonet i 1985 , hvilket tillader dens industriel fremstilling. Dens medicinske anvendelse blev godkendt i USA i 1989 .
I medicin , er det anvendes i følgende tilfælde: kronisk nyresvigt , hæmatologiske sygdomme , cancere , faste tumorer , maligne lymfomer eller myelomatose , autologe transfusion programmer, der er planlagt større ortopædiske kirurgi , blodtab.
Erythropoietin udskilles af nyrebarken (næsten 90% af produktionen). Det er blevet vist, at leveren (især fosteret), hjernen og livmoderen også producerer den. Produktionen af erythropoietin stimuleres af faldet i ilt i nyrearterierne.
Fald i det delvise iltryk ( lever i højden ), fald i antallet af erytrocytter (røde blodlegemer) forårsaget af blødning eller overdreven ødelæggelse, øget iltbehov i væv fører til øget udskillelse af erytropoietin. Tværtimod nedsætter overskydende ilt i en organisms væv dets sekretion. Dens virkning udføres på erytroblastcellerne i knoglemarven (dvs. forløbercellerne til de røde blodlegemer) via specifikke receptorer.
Erythropoietin vil stimulere proliferation af precursor stamceller af røde blodlegemer (eller røde blodlegemer) i knoglemarven , hvilket øger produktionen af disse i en til to uger.
Dens gen udtrykkes i andre organer end de steder, hvor hormonet syntetiseres. Dette er tilfældet i cellerne i centralnervesystemet, hvor det ser ud til at spille en beskyttende rolle.
Da nyrerne er den vigtigste kilde til erythropoietin, resulterer kronisk nyresvigt normalt i svækkelse og derfor hypoplastisk anæmi . Syntetisk erythropoietin blev oprindeligt designet til dette formål.
Der er mange syntetiske EPO-molekyler, som kun adskiller sig lidt: i længden af de glycosylerede kæder eller / og i nogle få aminosyrer. Denne type molekyle kaldes RHuEPO på fransk som på engelsk, hvilket står for rekombinant humant erythropoietin .
Fremstillingsteknikken involverer introduktionen af det humane EPO-gen i en dyrecellelinie, som derefter producerer proteinet, i dette tilfælde kaldet epoetin , som kan isoleres. Dens største ulempe er hyppigheden af injektioner, der kræves for at være effektive (flere gange om ugen).
NESP (på engelsk : roman erythropoiesis stimulerende protein ) betragtes som den bedst kendte rHuEPO og er også kendt for darbepoetin alfa (Aranesp handelsnavn). Det adskiller sig fra epoetin ved at erstatte fem aminosyrer, der muliggør samling af fem glykosylerede kæder i stedet for tre.
Jo mere glykosyleret molekylet er, desto mindre affinitet er der mellem EPO og EPOR (dets receptor). Så NESP har en lavere linkhastighed med EPO end EPO.
Antal associeringshændelser mellem to molekyler pr. Tidsenhed:
k on = 5,0 × 10 8 M -1 min -1 for NESP;
k on = 1.1 × 10 8 M -1 min -1 for EPO.
Med k on = associeringshastighedskonstant i M -1 min -1
hvor min betyder minut og M er en koncentration i mol l −1
EPO er omtrent fem gange hurtigere end NESP for at samarbejde med EPO. Da EPO har en hurtigere associeringshastighed, er der mere internaliseret EPO pr. Tidsenhed, og derfor er nedbrydningshastigheden af EPO pr. Tidsenhed højere end NESP.
Dens halveringstid er omvendt proportional med associeringshastigheden, som afhænger af glycosylerede kæder og sialinsyrer.
Halveringstiden er proportional med antallet af sialinsyrer og procenten af glycosylering af molekylet.
Internaliseringshastigheden er den samme for begge ligander. Liganden efter internalisering genudskilles 60% intakt og nedbrydes til 40% i begge tilfælde.
I praksis kræver brugen af NESP kun en ugentlig injektion (eller endnu mindre) sammenlignet med flere for epoetin.
Flere atleter bruger EPO:
CERA (på engelsk : Continuous erythropoietin receptor activator ) er et erythropoietin konjugeret til en kæde af polyethylenglycol ( PEGylering ), der næsten fordobler dens vægt. Dens halveringstid er meget lang, hvilket muliggør en månedlig injektion. Det blev oprindeligt udviklet af det schweiziske farmaceutiske laboratorium La Roche til behandling af anæmi ( Mircera ).
Châtenay-Malabry- laboratoriet , medlem af AMA , opdagede cyklisters brug af CERA ved otte lejligheder:
Der er mange andre typer under udvikling.
En særlig klasse er de erythropoietin-efterlignende peptider, der virker på erythropoietinreceptoren, og hvis aminosyresekvens ikke har noget at gøre med sidstnævnte. Det første sådant molekyle, kaldet et hæmatid , er et modificeret oligopeptid produceret af bakterier. Dens anvendelse testes i øjeblikket. En anden er peginesatide .
Det anvendes i tilfælde af kronisk anæmi på grund af utilstrækkelig udskillelse af erythropoietin, hovedsageligt ved kronisk nyresvigt, men også i andre tilfælde (f.eks. I visse kræftformer , selvom en undersøgelse har tendens til at vise en øget risiko for dødelighed i tilfælde af kræft i ENT-sfæren behandlet med strålebehandling, og flere andre undersøgelser er en skadelig rolle, når EPO kombineres med kemoterapi). Det anvendes under visse aplasiante kemoterapi (det vil sige, der ødelægger stamcellerne i knoglemarven), fordi dette hormon har en beskyttende virkning over for erytrocyt stamceller.
EPO er blevet en vigtig behandling i forvaltningen af meget for tidlige babyer. På grund af dets virkningsmekanisme har EPO imidlertid ikke en øjeblikkelig virkning på anæmi og kan ikke erstatte blodtransfusion, når et for lavt hæmoglobinniveau kompromitterer transporten af ilt i blodet. Barnets krop, hvilket kan forårsage alvorlige neurologiske følgevirkninger. Det er især effektivt til forebyggelse af sekundær anæmi, der gradvist bundfældes hos premature babyer på grund af deres umodenhed.
Tidlig anæmi er anæmi med et lavt niveau af reticulocytter (røde blodlegemer friske fra marven), som ledsages af en uhensigtsmæssig reaktion af erythropoietinsekretion, hvilket resulterer i behovet for flere transfusioner af disse børn. For at reducere antallet af transfusioner anvendes EPO til for tidlige babyer sammen med jerntilskud. Talrige kliniske studier har vist effektiviteten af EPO til behandling af anæmi hos det meget tidlige barn. Men hvis denne behandling gør det muligt at reducere antallet af blodtransfusioner, når den træder i kraft, det vil sige to uger efter den første indgivelse, gør den det ikke muligt at eliminere dem fuldstændigt. Faktisk er behovet for transfusion hos børn i meget lav graviditetsalder eller lav fødselsvægt stadig stort.
På grund af dets virkningsmekanisme er det på ingen måde en behandling for akut anæmi, som i sig selv kræver blodtransfusioner .
Indgivelse af erythropoietin kan forårsage nogle uønskede virkninger: arteriel hypertension , dannelse af blodpropper ( flebitis eller lungeemboli ) ... Det kan også have en negativ indflydelse på udviklingen af visse kræftformer.
Et par sjældne tilfælde af resistens over for produktet er blevet bemærket på grund af produktionen af anti-erythropoietin- antistoffer hos patienter, der er behandlet i lang tid. Konsekvensen er alvorlig, da den resulterer i ildfast anæmi, hvor patienten er resistent over for sit eget erythropoietin, hvilket kræver iterative transfusioner. Ordination af et syntetisk peptid ( hæmatid ), der binder til erythropoietinreceptorer, kan derefter være en løsning.
Dens anvendelse i anæmi letter perioperativ pleje, herunder ortopædi hvis hofte og knæ udskiftning , etc. for hvilken frygt for hypertensivt skub og flebitis uden at kommentere andre komplikationer (neoplastisk skub) utvivlsomt er overdreven brug.
EPO's bidrag i det mindste i denne sammenhæng med fælles protese synes stort med mindst to fordele: den samlede kraft af den opererede og reduktionen af septisk risiko forbundet med homolog immunsuppression efter transfusion. Det tillader også mindre brug af blodtransfusion i en sammenhæng med mangel på bloddonationer.
Erythropoietin er kendt for at blive brugt som dopingmiddel af visse atleter for at øge deres udholdenhed og ydeevne. Forbedringen i hastighed og / eller udholdenhed for atleter, der bruger EPO, anslås undertiden til at være omkring 10%. Denne type dopingpraksis kan have alvorlige konsekvenser, nogle gange endda fatale. Faktisk øger injektionen af syntetisk erythropoietin mængden af røde blodlegemer hos et individ og kan øge hæmatokrit fra 45% (normal figur) til 65% (figur for høj) (se artiklen polycytæmi ). Under en langvarig fysisk indsats ser den hensynsløse atlet, der har benyttet sig af en sådan procedure, sit blod omdanne til en tyktflydende og tyk pasta (blodhyperviskositet), der kan føre til dannelse af blodpropper og blodpropper. Under disse forhold er slagtilfælde ikke ualmindelige, og hjertesvigt kan endda forekomme. Det er også muligt, at brugen deraf bredere fører til forskellige hjerteproblemer, hvilket ville forklare det stigende antal dødsfald som følge af hjertestop hos atleter på højt niveau i de senere år.
Anden generation af NESP-typen blev fortrængt i 2008 af en tredje generation EPO, CERA ( kontinuerlig erythropoietinreceptoraktivator ), en rekombinant EPO-forsinkelse (PEG-EPO). Denne tredje generation, som har den fordel, at den er effektiv over en periode på tre uger i stedet for en, har også været påviselig siden 2008. Dens opdagelse under Tour de France 2008 gjorde det muligt at forvirre cyklisterne Riccardo Riccò , Leonardo Piepoli og Stefan Schumacher såvel som Bernhard Kohl og Manuel Beltrán . Rashid Ramzi , atlet på 1500 m vinder af de olympiske lege i Beijing i 2008 på samme afstand, er blevet kidnappet sin titel efter at have testet positivt for EPO CERA .
Denne teknik involverer identifikation af den syntetiske EPO, som er fremstillet i kulturer af ovarieceller fra kinesisk hamster, og denne EPO adskiller sig i meget små detaljer fra sin proteinstruktur.
Disse forskelle fremhæves af en IEF-test (= isoelektrofokusering).
Problemet med sidstnævnte er, at det er meget dyrt, en test er mindst 150 € værd og kræver 3 dages arbejde for maksimal pålidelighed, der gør det muligt at specificere procentdelen af syntetisk EPO og procentdelen af naturlig EPO. Men disse tests kan ikke udføres i stor skala.
Den epoetin delta , den fjerde af epoetiner syntetisk, er produceret af en human cellelinje.
BlodprøvenI 1997 indførte International Cycling Union regelmæssige blodprøver, meget billigere end urinprøver og anvendt i stor skala: cyklister har forbud mod at have en hæmatokrit større end 50%. Men denne grænse omgåes af visse cyklister, der styrer deres hæmatokrit ved nøjagtige doser eller ved injektioner, der fortynder blodet.
Derudover kan forskere ikke bevise, at de tager EPO med en hæmatokrit, der er større end 50%, fordi hæmatokrit mellem 40% og 54% kan findes hos mennesker, der ikke behandles med EPO.
Hæmatokrit bestemmes ved hjælp af cytometri .