Acetylcholin
| Acetylcholin | ||
| ||
 | ||
| Acetylcholin | ||
| Identifikation | ||
|---|---|---|
| IUPAC navn | 2-acetoxyethyl-trimethylammonium | |
| Synonymer |
ACh |
|
| N o CAS | ||
| N o ECHA | 100.000.118 | |
| N o EF | 200-128-9 | |
| ATC-kode | S01 | |
| DrugBank | DB03128 | |
| PubChem | 187 | |
| N o E | E1001 (i) | |
| SMILE |
CC (= O) OCC [N +] (C) (C) C , |
|
| InChI |
InChI: InChI = 1 / C7H16NO2 / c1-7 (9) 10-6-5-8 (2,3) 4 / h5-6H2,1-4H3 / q + 1 |
|
| Kemiske egenskaber | ||
| Brute formel |
C 7 H 16 N O 2 [isomerer] |
|
| Molar masse | 146,2074 ± 0,0075 g / mol C 57,5%, H 11,03%, N 9,58%, O 21,89%, |
|
| Forholdsregler | ||
| Direktiv 67/548 / EØF | ||
 Xi Symboler : Xi : Lokalirriterende R-sætninger : R36 / 37/38 : Irriterer øjnene, åndedrætsorganerne og huden. S-sætninger : S36 / 37/39 : Bær passende beskyttelsesdragt, handsker og øjen- / ansigtsbeskyttelse. R-sætninger : 36/37/38, S-sætninger : 36/37/39, |
||
| Økotoksikologi | ||
| DL 50 |
11 mg · kg -1 (mus, iv ) 170 mg · kg -1 (mus, ip ) |
|
| Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet. | ||
Den acetylcholin , forkortet som ACH er en neurotransmitter , der spiller en vigtig rolle både i centralnervesystemet , hvor det er involveret i hukommelse og indlæring , som i det perifere nervesystem , især i muskel aktivitet og de vegetative funktioner . Acetylcholin er en ester produceret af enzymet cholinacetyltransferase fra acetyl-CoA , hvis virkning medieres af de nikotiniske og muskarine receptorer . ACh var genstand for banebrydende undersøgelser, der førte til formuleringen af hovedprincipperne for neurotransmission . Ja, i den første halvdel af det XX th århundrede , ACh var den første neurotransmitter findes i nervesystemet, først for sin hæmmende effekt på forretningen hjerte . Imidlertid har ACh på niveauet for det neuromuskulære kryds en exciterende virkning, og inden for centralnervesystemet kombinerer dets virkning neuromodulatoriske virkninger på synaptisk plasticitet , læring og fysiologisk aktivering .
Historisk
I 1914 var den engelske fysiolog Henry Hallett Dale den første til at isolere acetylcholin fra en organisme , rugergot . ACh var et molekyle, der allerede var kendt siden dets kemiske syntese blev udført i 1867 af den tyske kemiker Adolf von Baeyer . I 1905 demonstrerede den engelske fysiolog John Newport Langley (in) den biologiske aktivitet af ACh, som, når den påføres en skeletmuskel , får den til at trække sig sammen. Ligeledes demonstrerede Dale i 1914 den parasympatomimetiske virkning af ACh på perifere organer og væv.
I 1921 demonstrerede den tyske farmakolog Otto Loewi eksistensen af den første neurotransmitter, der nogensinde er opdaget. Loewi stimulerede parasympatiske vagusnerve (X nerve) af et isoleret frø hjerte , hvilket logisk aftog den ned. Påføring af infusionsvæsken fra dette hjerte til et andet denerveret hjerte bremsede det også. Dette beviste, at et stof, der var ansvarlig for det parasympatiske nervesystems virkning, blev frigivet (og diffunderet i dette tilfælde i perfusionsvæsken) under stimulering af vagusnerven. Dette stof, en neurotransmitter, blev oprindeligt kaldt " vagustoff " (udtryk afledt af "bølge"), fordi det først blev bestemt meget senere at det faktisk var ACh. Faktisk var det først i 1929, at Dale og hans kollega den engelske fysiolog Harold Ward Dudley (de) afslørede eksistensen af ACh i dyreorganismer ved at ekstrahere det fra milten på oksekød og hest. I 1936 viste Dale og hans kolleger, at ACh frigives ved det neuromuskulære kryds og derfor er neurotransmitteren, der er ansvarlig for den frivillige sammentrækning af skeletmuskler.
Otto Loewi og Henry Hallett Dale modtog sammen Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1936 for deres arbejde med ACh.
Kemi
Af kemiske formel CH 3 COOCH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3og molmasse af 146,2 g · mol -1 , acetylcholin er afledt af eddikesyre CH 3 COOHog cholin HOCH 2 CH 2 N + (CH 3 ) 3.
Beliggenhed
Under nerveimpulser frigives acetylcholin ved synapserne af neuroner kaldet "kolinerge" nervesystemet og transmitterer nervøs information fra en neuron til den næste. Disse synapser, der bruger acetylcholin som neurotransmitter, kaldes kolinerge synapser .
- I det vegetative perifere nervesystem er acetylcholin involveret i den preganglioniske synaps af de ortosympatiske og parasympatiske fibre såvel som i neuro-effektor-synapsen af det parasympatiske system (figur 2).
- Acetylcholin er involveret i de neuromuskulære junctions forbinder motoriske neuroner til skelet muskler .
- I centralnervesystemet blandes kolinerge neuroner normalt med andre ikke-kolinerge neuroner. De kolinerge veje er diffuse, men en gruppe af kolinerge neuroner er blevet lokaliseret i regionen af den mediale septumkerne (placeret i den nederste del af det mediale aspekt af frontallappen og under næbbet på corpus callosum). De innerverer hippocampus og menes at spille en rolle i at huske , lære og kontrollere stemningen. En anden gruppe, også placeret i septalområdet og kaldet Meynerts basale kerne , innerverer hele hjernebarken og også amygdalaen . Det ville deltage i reguleringen af adfærd og humør.
Acetylcholin er derfor involveret på det centrale niveau i mange funktioner, såsom regulering af motoriske færdigheder, forstyrret i Parkinsons sygdom eller hukommelse, forstyrret i Alzheimers sygdom.
Acetylcholin metabolisme
- Syntese :
Syntesen finder sted i nervefibren i sig selv fra cholinet og acetyl-CoA . Kolin kommer enten fra kosten eller fra endogen biosyntese fra serin . Acetyl-coenzym A er et coenzym dannet i nervecellens mitokondrier fra metabolismen af kulhydrater.
Syntesen af acetylcholin kræver energi, men det lettes af et enzym: cholin-acetyl-transferase . Dette syntetiseres i cellelegemet og migrerer derefter til nerveenden.
- Opbevaring :
Efter syntese opbevares acetylcholin i vesiklerne i den presynaptiske membran. Antallet af vesikler med en presynaptisk afslutning estimeres til at være 300.000, der hver indeholder 1.000 til 50.000 molekyler acetylcholin.
- Frigivelse :
Ankomsten af et handlingspotentiale ved en aksonal afslutning inducerer åbningen af de potentialafhængige Ca ++ kanaler . Den efterfølgende indgang af Ca ++ -ioner får vesiklerne til at smelte sammen med plasmamembranen og frigivelsen af Ach i den synaptiske kløft. ACh diffunderer derefter til den anden side af synapsen og ved binding til postsynaptiske receptorer forårsager det en ændring i membranionisk permeabilitet (via ionotrope og / eller metabotrope receptorer).
- Ødelæggelse :
ACh skal forsvinde fra denne synaps. Hvis nerveimpulsen skal producere en 100 Hz udladning (100 handlingspotentialer pr. Sekund), skal ACh destrueres på mindre end hundrededels sekund. Og faktisk gennemgår acetylcholin hydrolyse inden for millisekunder af acetylcholinesterase , et enzym til stede i den synaptiske kløft og forbundet med den ydre overflade af celler. ACh hydrolyseres til acetat og cholin, genoptages straks af det presynaptiske neuron via en selektiv 12-helix transmembrantransportør.
Dette er et af midlerne til, at mægleren stopper sin handling i synapsen. Der findes et andet middel: ACh ødelægges ikke, men diffunderer uden for synapsen.
Kolinerge receptorer
Acetylcholin binder til receptorer på overfladen af den postsynaptiske neuron. Disse receptorer er hovedsageligt af to typer: nikotin og muskarin . Førstnævnte er kationskanaler aktiveret af acetylcholin, hvilket forårsager meget hurtigt på få millisekunder depolarisering og excitation. Den anden, de muskarine receptorer, koblet til G-proteiner og derfor langsommere, kan inducere exciterende eller hæmmende reaktioner.
I det vegetative nervesystem er kolinerge receptorer:
- nikotin i ganglionen til det sympatiske og det parasympatiske;
- muscarinics ved det parasympatiske mål (fig. 2).
Muskarinreceptorer
Muskarinreceptorer tilhører familien af metabotrope receptorer med syv transmembrane domæner (7TM), ligesom adrenerge receptorer. De er bredt fordelt i kroppen og er bredt repræsenteret i hjernen (M1, M3 og M4).
De er opdelt i fem klasser (M1 til M5), afledt af forskellige gener, alle klonet.
- M1-, M3- og M5-receptorer er koblet til Gq / 11-proteiner og har exciterende aktivitet . M1-receptorer ( centralnervesystemet , mave og ganglier ), M3 og M5 aktiverer en phospholipase C (PLC), der, afhængigt af væv, kan forårsage muskelsammentrækning, frigivelse af adrenalin eller modulering af neurons ophidselse.
- M2- og M4-receptorer er hovedsageligt koblet til Gi-proteiner og er hæmmende . M2-receptorer ( hjerte , glatte muskler) og M4 hæmmer adenylatcyclase via aktivering af alfa-underenheden af et Gi- protein . De er også ansvarlige for at åbne kaliumkanaler, der skaber hyperpolarisering af den postsynaptiske membran.
Nikotinreceptorer
Nikotinreceptorer er en del af den ionotrope receptorfamilie . De er til stede i hjernen , rygmarven , ganglier i det ortosympatiske og parasympatiske nervesystem og i synapsen mellem motorneuroner og effektorer . Disse pentameriske receptorer (to α-underenheder, en β, en δ og en γ eller ε) med en molekylvægt på 280 kDa danner en kanal med en diameter på 6,5 Å , som først åbner efter binding af to acetylcholinmolekyler til α underenheder. De to α-underenheder ændrer derefter deres konformation for at tillade passage af ioner i ionkanalen. Acetylcholin nedbrydes derefter hurtigt af acetylcholinesteraser for at lukke ionkanalen og stoppe nerveimpulser. I 2009 var 17 underenheder kendte og sekventerede: α1 til α10, β 1 til β 4, γ, δ og ε. Af det temmelig betydelige antal mulige pentamerer er kun omkring ti i øjeblikket karakteriseret.
Aktivering af neuronale nikotiniske N1-receptorer (centralnervesystemet og perifere ganglier) åbner kanaler, der er permeable for natrium Na + og kalium K + -ioner . Den store indgang af natriumioner i den postsynaptiske neuron skaber hurtig depolarisering af membranen og sikrer udbredelse af nerveimpulser.
De nikotinreceptorer af muskeltype N2 placeret ved de neuromuskulære kryds er koblet til natriumkanaler. Deres aktivering forårsager indgangen til Na + , som producerer en lokal depolarisering kaldet motorpladepotentialet (PPM). Denne PPM åbner de spændingsstyrede Na + -kanaler og udløser et klassisk handlingspotentiale. Dette bevæger sig gennem muskelfibren og kommer ind i den tværgående tubuli, hvor den vil stimulere frigivelsen af calcium indeholdt i det sarkoplasmatiske retikulum. Forøgelsen i den intracellulære koncentration af calciumioner forårsager sammentrækning af skeletmusklerne.
Syntese af virkningen af acetylcholin
| Stof | Effekt af acetylcholin | Modtagere involveret |
| Nervesystemet | Memorisering og læring | M1 |
| Hjerte | Nedsat hjertefrekvens | M2 |
| Fartøjer | Vasodilatation, blodtryksfald | M3 |
| Lunge | Sammentrækning af bronkier, sekretion | M3 |
| Tarme , mave | Sammentrækninger, sekreter | M3 |
| Spytkirtler | Sekretion | M3 |
| Øje | Elevens sammentrækning, tårer | M3 |
| Binyremedalje | Hæmmer udskillelsen af adrenalin (som ikke længere er)
stimuleret af det ortosympatiske system) |
IKKE |
| skelet muskel | Sammentrækning | IKKE |
Farmakologi
- Kolinerge receptoragonister
- Acetylcholinesterasehæmmere
- Kolinerge receptorantagonister
Noter og referencer
- beregnet molekylmasse fra " Atomic vægte af elementerne 2007 " på www.chem.qmul.ac.uk .
- (in) " Acetylcholin " på ChemIDplus Adgang til 8. februar 2009
- Yves Landry, Jean-Pierre Gies, Pharmacology Fra mål til terapeutisk indikation , Dunod, 2009 (2. udgave)
- " Malathion - Tilbagetrækning af markedsføringstilladelsen. » , DEN FRANSKE REPUBLIKS OFFICIELE TIDSTEGN.
- Bruneton, J. Farmakognosi - Phytochemistry, lægeplanter, 4 th udgave, revideret og udvidet. , Paris, Tec & Doc - International Medical Publishing,2009, 1288 s. ( ISBN 978-2-7430-1188-8 )
eksterne links
- Schweizisk lægemiddelkompendium: Medicin indeholdende acetylcholin