Diethylstilbestrol | |
Identifikation | |
---|---|
IUPAC navn | 4,4 '- (3E) -hex-3-en-3,4-diyldiphenol |
Synonymer |
FRA |
N o CAS |
cis + trans: |
N o ECHA | 100.000.253 |
N o EF | 200-278-5 |
ATC-kode | G03 G03 L02 |
SMILE |
CCC (= C (CC) C1 = CC = C (C = C1) O) C2 = CC = C (C = C2) O , |
InChI |
InChI: InChI = 1 / C18H20O2 / c1-3-17 (13-5-9-15 (19) 10-6-13) 18 (4-2) 14-7-11-16 (20) 12- 8-14 / h5-12,19-20H, 3-4H2,1-2H3 |
Udseende | Solid |
Kemiske egenskaber | |
Formel |
C 18 H 20 O 2 [isomerer] |
Molar masse | 268,3502 ± 0,0164 g / mol C 80,56%, H 7,51%, O 11,92%, |
Fysiske egenskaber | |
T ° fusion | 170,5 ° C |
Opløselighed |
12 mg · L -1 vand ved 25 ° C . 0,1 g · ml -1 methanol |
Forholdsregler | |
Direktiv 67/548 / EØF | |
T IKKE Symboler : T : Giftig N : Miljøfarlig R-sætninger : R45 : Kan forårsage kræft. R61 : Kan skade det ufødte barn. R36 / 37/38 : Irriterer øjnene, åndedrætsorganerne og huden. R51 / 53 : Giftig for organismer, der lever i vand; kan forårsage uønskede langtidsvirkninger i vandmiljøet. S-sætninger : S45 : I tilfælde af uheld eller hvis du føler dig utilpas, søg straks lægehjælp (vis etiketten, hvor det er muligt). S53 : Undgå eksponering - få specielle instruktioner inden brug. S60 : Dette materiale og dets beholder skal bortskaffes som farligt affald. S61 : Undgå udledning til miljøet. Se specielle instruktioner / sikkerhedsdatablad. S36 / 37/39 : Bær passende beskyttelsesdragt, handsker og øjen- / ansigtsbeskyttelse. R-sætninger : 36/37/38, 45, 51/53, 61, S-sætninger : 36/37/39, 45, 53, 60, 61, |
|
IARC- klassificering | |
Gruppe 1: Kræftfremkaldende for mennesker | |
Økotoksikologi | |
DL 50 | > 3000 mg · kg -1 mus oral, 300 mg · kg -1 mus iv 538 mg · kg -1 mus ip |
Enheder af SI og STP, medmindre andet er angivet. | |
Den diethylstilbestrol ( DES ) er en bisphenol syntese egenskaber østrogene kraftfuld. Syntetiseret i Det Forenede Kongerige i 1938 blev det først markedsført som et lægemiddel i dette land under navnet Stilbestrol-Borne , derefter i andre lande (herunder Frankrig) under navnet Distilbene eller Stilboestrol .
DES blev først ordineret af læger i 1938 til kvinder, der gennemgik gentagne spontane aborter eller for tidlige fødsler , og blev derefter set som en sikker måde at forhindre disse gentagne spontane aborter på og reducere truslen om for tidlig fødsel . Selvom gravide kvinder, der fik DES, viste sig at have den samme andel af lidelser som kontrolgruppen, blev lægemidlet fortsat bredt promoveret, markedsført og ordineret.
I de årtier, der fulgte de første recepter, er der rapporteret om et vist antal kønsanomalier hos børn født til mødre, der tog DES under deres graviditet ("DISTILBENE børn"): hos piger fra puberteten er der blevet rapporteret mere eller mindre typisk kønsmisdannelser, øget risiko for kræft i skeden og livmoderen ( adenocarcinom klar celle) og mange tilfælde af infertilitet ; hos drenge er virkningerne mindre synlige, men der er rapporteret om tilfælde af stramning af urinrøret , cyster i epididymis , misdannelser i urinrøret ( hypospadier ), testiklerne undescended ( cryptorchidism ) og tilfælde af testikelhypotrofi samt nedsat sædkvalitet ( oligospermi ).
I 1971 , i USA , den FDA forbød ordination af dette lægemiddel til gravide kvinder. Lægemidlet blev derefter forbudt, igen for gravide kvinder, i 1975 af Belgien , i 1976 af Canada , i 1977 af Frankrig , Tyskland , Østrig og Holland , i 1978 af Australien , i 1981 af Italien og i 1983 af Ungarn .
Men de skadelige virkninger af lægemidlet på afkomene var irreversible for generationen af børn, der blev udsat for DES in utero født mellem 1940 og 1980. Den reproduktive alder for disse børn er for det meste mellem 1975 og 2015: problemerne kønsorganer såvel som sterilitet problemer i forbindelse med disse børn, som er blevet voksne udgøre en reel offentlig sundhed problem .
Distilbène, der aldrig blev ordineret til gravide i udviklede lande siden 1983, ordineres stadig til patienter med metastaser af prostatacancer , hvor effektiviteten blev demonstreret i 1941 af urologer og Charles Huggins Clarence Hodges (University of Chicago).
Den systematiske søgning efter syntetisk østrogen var meget aktiv i mellemkrigstiden . Selv før 1934 havde Cook og Dodds vist østrogenaktiviteten af mindst otte former for stilbener ekstraheret fra tjære. Syntesen af DES af de britiske EG Dodds i 1938 fandt sted i sammenhæng med en debat om østrogeners kræftfremkaldende egenskaber. Adskillige indikationer, der vidnede om molekylets farlighed, og alligevel foretrak diethylstilbestrol ikke kun et andet syntetisk østrogen, der blev opdaget siden 1891 - bisphenol A - men også rensede naturlige hormoner: i modsætning til naturlige hormoner kunne diethylstilbestrol være aktiv oralt.
Derudover kunne den let produceres, billigt og i store mængder. Finansieret med offentlige midler fra Medical Research Council i Storbritannien var syntesen af diethylstilbestrol ikke genstand for noget patent, hvilket var meget attraktivt for laboratorier, især amerikanske.
Mange laboratorier indsendt til FDA - som netop havde gennemgået en større reform - anmodninger om tilladelse til specialiteter indeholdende diethylstilbestrol. Bekymret for de potentielle kræftfremkaldende virkninger af et stof med ellers meget potente østrogene virkninger reagerede FDA oprindeligt ikke positivt på anmodninger fra laboratorier. Som et resultat trak nogle laboratorier deres anmodninger tilbage. Den 19. september 1941 godkendte FDA, efter måneders undersøgelse, endelig markedsføring af stilbestrol til fordel for tolv laboratorier. Denne godkendelse, der kun var gyldig for fire indikationer - gonoreal vaginitis , atrofisk vaginitis , menopausale lidelser (den hyppigste indikation) og brystkræft - var ledsaget af forskellige forholdsregler. Diethylstilbestrol blev således det første potentielt farlige lægemiddel, der blev godkendt af FDA efter dens reform af 1938, som ikke havde til formål at redde liv, men "kun" for at forbedre dem.
Den 1 st juli 1947 igen efter måneders efterforskning, FDA i sidste ende tillade brugen af diethylstilbestrol til behandling af aborter , og hovedsagelig baseret på det arbejde Karnaky Priscilla White og George og Olive Watkins Smith (for denne indikation det var allerede ordineret off-label -off label- ).
Det er først ordineret, og dette på en helt vilkårlig måde, i visse højrisiko-graviditeter: historie spontan abort , blødninger i første trimester af graviditeten . Derefter hos diabetespatienter, under graviditetstoksæmi og endda til behandling af visse uforklarlige infertiliteter ...
I 1948 OW Smith foreslog en behandling kodificeret ved DES i alle trusler om abort : han foreslog gentagne kure i progressive doser fra 6 th til 35 th uge af amenorré (SA), de doser spænder fra 5 til 125 milligram om dagen. Denne behandling vedtages hurtigt af mange fødselslæger .
I 1953 blev en undersøgelse af WJ Dieckmann offentliggjort i American Journal of Obstetrics & Gynecology på 840 patienter behandlet med DES mod en kontrolgruppe på 800 kvinder og viser ineffektiviteten af DES i alle de indikationer, som det er ordineret til hos gravide. kvinde . Denne undersøgelse, dog særlig godt struktureret ud fra et epidemiologisk synspunkt (i øjeblikket offentliggjort, det ville opnå standardguldmærket ), vil gå ubemærket hen. (Reevalueret i 1978 af Brackbill, ville Dieckmanns undersøgelse blive udgangspunktet for flere store undersøgelser).
DES blev også brugt fra 1950'erne til 1970'erne for at forhindre, at nogle unge piger nåede en størrelse, der blev anset for stor.
Imidlertid optrådte der i 1970 og 1971 to publikationer fra A L Herbst, der henledte opmærksomheden på den markant øgede forekomst af kræft i skeden af en bestemt type ( klar celle- adenocarcinom ) hos døtre til mødre, der havde taget DES i løbet af graviditeten . Denne type kræft var tidligere usædvanlig i den generelle befolkning. Virkningen var øjeblikkelig i USA : på mindre end seks måneder blev den gynækologiske alarm en national skandale, der blev diskuteret i pressen og retfærdiggjorde flere høringer i Kongressen; i 1971 forbød Food and Drug Administration (FDA) brugen af produktet i dets obstetriske indikationer, mens Public Health Service oprettede et nationalt overvågningsprogram. I 1971 blev registret til forskning i hormonel carcinogenese (eller Herbst-register) oprettet for at liste alle tilfælde af adenocarcinom i livmoderhalsen eller vagina, der forekommer i verden hos unge kvinder født efter 1940.
I 1973 godkendte FDA brugen af DES som en "morgen-efter-pille". FDA vil kun angive denne anvendelse i voldtægtssager.
I 1974 lancerede National Cancer Institute (NCI ) DESAD- projektet ( DES og Adenosis-projekt ). Talrige amerikanske undersøgelser, herunder befolkningen i DESAD-projektet , vil gøre det muligt at vurdere den transgenerationelle risiko forbundet med brugen af diethylstilbestrol.
I 1977 lavede Kauffmann den første beskrivelse af livmoderabnormiteter, der mistænkes for at være forbundet med eksponering for distilben i livmoderen .
I 1978 forbød FDA brugen af DES, ligesom andre østrogener, i tilfælde af brystkræft.
Siden da er det videnskabelige samfunds interesse for risikoen ved DES hos gravide kvinder steget. Og bortset fra klart celle- adenocarcinom i skeden og andre vaginale og cervikale abnormiteter , afslører flere undersøgelser, inklusive de af Y Brackbill i 1978 og Al Herbst i 1981, andre konsekvenser af eksponering. In utero til DES: uterine misdannelser , infertilitet , ektopisk graviditeter , sene spontane aborter , for tidlige fødsler og øget hyppighed af nyfødte.
I Frankrig blev det først introduceret i departementerne i Algeriet, derefter i storbyområdet Frankrig, hvor det modtog et driftsvisum fra den videnskabelige komité for specialiteter den 11. februar 1945 (ændret i august 1950) for lignende indikationer. Dem accepteret af FDA ( seksuel cyklusforstyrrelse, overgangsalder, prostatakræft). (I Belgien og Schweiz blev det bragt i omsætning fra 1948). Det blev markedsført i Frankrig under specialnavne Distilbène, Stilboestrol-Borne, Cycladiene og Hexoestrol.
I 1974 beskrev J. Henry-Suchet det første tilfælde af vaginal adenose.
I 1975, Barrat (Barrat J Leger D. Gynecology 1986 "AF eller ej?"; 37 :. 55-8) offentliggjorde 1 st franske tilfælde af vaginal klar celle adenocarcinom i pige. Offentliggørelsen ledsages af en forsigtighedsadvarsel.
I Europa forbød England DES i 1973, Belgien og Holland i 1975, Irland i 1976.
I 1976 fjernede det franske sundhedsministerium, baseret på beslutninger truffet af en lægemiddelovervågningskommission, indikationen "trussel om abort" fra Vidal- ordbogen .
Den 5. februar 1977 foreskrev det franske lægemiddelagentur i en note: "producenten skal rapportere, at specialiteten er kontraindiceret hos gravide kvinder eller sandsynligvis vil være gravid: vaginal adenose og endda vaginal kræft er rapporteret. Rapporteret hos pubescent piger og unge kvinder, hvis mødre havde taget diethylstilbestrol eller beslægtede østrogene stoffer under graviditeten ”.
I begyndelsen af 1980'erne læste en gynækolog, Anne Cabau, artikler af amerikanske forskere, der viste, at kønsdeformationer var mere almindelige hos DES-piger, og at dette kunne føre til infertilitetsproblemer og alvorlige fødselsulykker. Anne Cabau observerede denne form for misdannelse blandt sine patienter og besluttede derefter at indlede en undersøgelse blandt medlemmerne af Mutuelle Générale de l'Éducation Nationale ( MGEN ), som derefter sendte et spørgeskema til distilbene til alle dets medlemmer.
I 1983 en artikel i Le Monde , der er baseret på offentliggørelsen af D r A. Cabau sensation.
Det nøjagtige antal gravide kvinder, der har taget DES, vides ikke. Det anslås til 4 millioner i De Forenede Stater , 300.000 i Holland og 8.000 i Det Forenede Kongerige .
I Frankrig anslås dette tal til omkring 200.000 kvinder over en periode på 25 år (1951 til 1977, datoen for afskaffelse af obstetriske indikationer for DES i Frankrig) med en maksimal receptbelastning fra 1964 til 1971. aborter og perinatal dødelighed ( 20% af graviditeterne), 160.000 børn blev født, inklusive 80.000 piger og 80.000 drenge.
For det meste er den fødedygtige alder for disse børn mellem 1975 og 2015. Problemet er derfor stadig aktuelt, hvilket har fået sundhedsministerierne i flere lande til at gennemføre målrettede informationskampagner om disse børn. "Syge".
Forbudt i 1971 var det først efter højesterets afgørelse , at laboratoriet var ansvarligt, at der blev oprettet en kompensationsfond specielt beregnet til ofre for DES.
I 1991 anlagde to "DES-piger", der led af en klar celle-adenocarcinom (ACC) i vagina eller livmoderhalsen, sagsanlæg om civilretligt ansvar over for medicinalfirmaet UCB Pharma, der markedsførte diethylstilboestrol i Frankrig under navnet Distilbene. ( Forbudt i Frankrig siden 1977). Det var først efter femten års lang juridisk kamp, at kassationsretten endeligt bekræftede iMarts 2006UCB-Pharma- laboratoriets ansvar for at have distribueret dette lægemiddel anklaget for at have forårsaget titusinder af tilfælde af kræft , misdannelser og infertilitet hos unge kvinder, hvis mødre havde modtaget dette lægemiddel. Retten finder, at laboratoriet "ikke opfyldte sin forpligtelse til årvågenhed" i betragtning af, at det var klar over, at "der før 1971 og så tidligt som 1953-1954 var tvivl om DISTILBENEs uskadelighed (...), og at det desuden talrige eksperimentelle undersøgelser og kliniske observationer kontraindicerede dets anvendelse. Denne definition af en forpligtelse til årvågenhed for laboratorierne tilskyndede andre efterkommere til at indgive en civil klage over UCB Pharma- og Novartis- laboratorierne , de eneste, der har markedsført molekylet i Frankrig.
Denne første sejr vil blive fulgt af andre: således i Juni 2005, tildelte retten i Nanterre otte kvinder, der lider af kræft og misdannelser i kønssystemet, erstatning på 9.000 til 265.000 euro i erstatning. I 2009 fjernede kassationsretten behovet for at have en kendelse, der angav, hvilket laboratorium der var ansvarlig for skaden, og vendte således bevisbyrden til fordel for offeret. I en dom afsagt den 24. september 2009 udtalte Domstolen: ”Efter at have bemærket, at DES faktisk havde været den direkte årsag til tumorpatologien, var offeret derfor blevet eksponeret in utero for det omstridte molekyle, så det var derefter op til hvert af de involverede laboratorier for at bevise, at deres produkt ikke var årsagen til skaden. ” Den 26. oktober 2012 blev de to laboratorier beordret til at betale 213.000 euro i erstatning til Marie-Elise, en ung kvinde, der blev udsat for sin mors graviditet i Distilbène . Den anden klager, Sophie, blev afskediget af dommerne, der mener, at hendes infertilitetsproblem ikke ville være knyttet til Distilbene .
På trods af denne retspraksis forbliver byrden ved retssager individuel og ekstremt tung for ofrene, hvilket forklarer det relativt lave antal sager. Ifølge Anne Levadou, præsident for DES France Network- foreningen : ”Disse kvinder er primært bekymrede for at behandle deres kræft og desuden håndtere vanskelige graviditeter. Vægten af en kamp ved domstolene afholder dem fra at handle. ” Længe forgæves anmodet af specialiserede foreninger, kunne der være oprettet en kompensationsstruktur for de 80.000 franske kvindelige ofre, som den, der blev oprettet i Holland.
Forbudt i 1977 blev der oprettet en kompensationsfond .
En hollandsk undersøgelse offentliggjort i 2002 afslører, at DES fortsat forårsager misdannelser hos små drenge, hvis bedstemor er blevet behandlet .
Ser vi tilbage på omkring 55 år, kan vi se, at DES blev markedsført uden nogen indledende evaluering og uden at være patenteret. Den teratogene risiko blev ikke taget i betragtning, og opsætningen af et alarmsystem tog for lang tid. Eksemplet med DES understreger den opmærksomhed og forsigtighed, der skal udvises, når der ordineres medicin og især hormoner hos gravide kvinder .
Fremkom ti år efter thalidomidaffæren førte Distilbene-affæren forskere til at genoverveje deres forståelse af fostermiljøet: indtil da blev moderkagen betragtet som en ukrænkelig barriere.
DES's ansvar i dannelsen af disse forskellige patologier vil blive diskuteret i lang tid, og det forbliver det; i betragtning af den signifikante statistiske skævhed, der skæmmer de fleste af de undersøgelser, der er afsat til dette emne men visse patologier , såsom kønsdeformationer og infertilitet , vil utvivlsomt forblive knyttet til dette produkt.
Efter spørgsmålene fra flere andre medicinske skandaler undersøges Distilbene-affæren af sociologi fra vinklen til konstruktion og formidling af viden som et eksempel på gentagne fiaskoer.
Alle kønsanomalier, der forekommer hos døtre til mødre, der har indtaget DES under deres graviditet, er beskrevet i den medicinske verden under navnet “DES-syndrom”.
Eksponering for DES kan forårsage to typer kønsforstyrrelser hos det kvindelige foster : cervikale og vaginale epitelafvigelser (godartede eller ondartede) og misdannelser i livmoderen og tuberne . Den patofysiologi af disse uregelmæssigheder er hovedsageligt blevet studeret under dets kliniske og epidemiologiske aspekt , der lidt arbejde blevet viet til dyreforsøg.
Embryologi i den kvindelige kønsorganI al menneskelig foster (og dette uanset deres "genetiske sex", det vil sige deres genotype før 9 th uge af fosterudvikling (ED), sameksistere to typer af konstruktioner: de mullerian kanaler, i lige tal, som vil give fødsel (i fosteret af genotype 46, XX) til størstedelen af de kvindelige kønsorganer; og Wolffs kanaler, også i lige antal, som vil føde (i fosteret med genotype 46, XY) de fleste af de mandlige kønsorganer. Udviklingen af den kvindelige kønsorgan udføres Lad os huske skematisk i fire faser:
De undersøgte dyr er mus, rotte, hamster og makak. De godartede læsioner, der er beskrevet i den menneskelige art, findes i alle de undersøgte dyr, mens klar cellekræft i vagina kun findes hos mus.
Tre DES-handlinger er blevet individualiseret:
En undersøgelse udført af R. Wordinger i 1991 viste eksistensen hos mus udsat for DES af en hypertrofi af de overfladiske epitelceller i livmoderhulen samt en for tidlig dannelse af livmoderkirtlerne i den første uge af livet. Det skal bemærkes, at ingen eksperimentel undersøgelse har været afsat til virkningen af DES på uterin vaskularisering .
Virkninger af DES in vitroToksiciteten af DES (og især dets kræftfremkaldende virkning, som er påvist in vitro ) menes at være på grund af dens virkning eller dens metabolitter på det genetiske materiale i målceller: kromatinudveksling , DNA-syntese- abnormiteter , kromosomafvigelser ... Enzymatiske ændringer er også blevet demonstreret, hvilket kan forklare de funktionelle abnormiteter ( cervikal inkompetence , tubal abnormiteter ).
Foreslåede hypoteserDenne hypotese har fordelen ved at forklare misdannelser i livmoderhulen , men giver ikke en forklaring på de cervikale og vaginale anomalier , og især for forskydningen af krydszonen (zone for møde mellem det squamøse epitel og epitelet. Kirtel. på livmoderhalsen ) til skeden .
Ifølge HN Minh, en tilhænger af den rene sinus teori om vaginal embryogenese , er det den overdrevne udvikling af den kaudale del af de Mülleriske kanaler (som vil give anledning til den uterovaginale kanal), der forklarer både de cervikale abnormiteter og de kropslige abnormiteter ( abnormiteter i livmoderen ). Således vil denne hypertrofi af den kaudale del af de Mülleriske kanaler bestemme blokeringen af stigningen i den vaginale plade (og derfor forskydningen af krydszonen mod skeden ) og fraværet af modellering af livmoderhalsen (hvilket ville forklare de mange abnormiteter i form af livmoderhalsen ). Men også denne hypertrofi af de kaudale dele skubber de midterste dele af de Mülleriske kanaler opad. Men disse midterste dele, ”fastholdes af, mesenkym af den bageste mesenterium og ved deres fastgørelse til de ingvinale ledbånd ”, er tvunget til at divergere vandret (hvilket forklarer T-formen af disse uteri , men også deres lille størrelse (hypoplasi)) .
Dosiseffekter og tidseffekterBegyndelse af eksponering | Uterine abnormiteter | Cervikale abnormiteter | Vaginal adenose |
---|---|---|---|
Før 12 uger | 71% | 75% | 64% |
13-18 uger | 62% | 62% | 87% |
Efter 19 uger | 40% | 40% | 20% |
I virkeligheden er tingene mindre enkle:
Afslutningsvis kan vi meget skematisk bevare tre typer handlinger af DES på målvæv :
Cervicovaginale adenosis er defineret ved unormal tilstedeværelse af en glandulær epitel (kaldet "ektopisk") på exocervix og på skeden , samt strukturelle abnormiteter i livmoderhalsen og vagina hyppigt forbundet.
Det anslås til 30% af de udsatte forsøgspersoner (dvs. ca. 60.000 kvinder i Frankrig) og ville nå op på 60% af forsøgspersonerne, når der er symptomer forbundet med denne adenose. Risikoen for adenose synes primært at være forbundet med tidligheden af behandling med DES mere end varigheden, som vist af AL HERBST, som finder en skadelig virkning af DES, når den blev ordineret mellem 6 og 17 ugers behandling. Graviditet, mens han finder ikke adenose, da receptet blev udstedt efter 18 uger (i modsætning til RH KAUFMAN, der fandt 20% adenose efter 18 uger).
Det ser ud til, at den blandede sinuso-mullerian teori (ifølge hvilken de øverste fire femtedele af skeden er foret med en Mullerian glandular epitel , der følger af uterovaginal kanal, og den nedre femtedel af en sinus pladeepitel , der stammer fra det urogenitale sinus ) er mindre og mindre optaget.
Det er i øjeblikket den rene sinus-unicistiske teori, der hersker. Ifølge denne teori er hele vagina og den intravaginale del af livmoderhalsen foret med sinus squamous epitel . Der ville eksistere under indflydelse af DES en udsving i den sinus-Mülleriske afgrænsningslinje. Den Sinus pladeepitel ville blive skubbet tilbage af glandulær epitel af endocervix der ville så høj grad "kolonisere" den ectocervix og en mere eller mindre vigtig del af skeden .
Klinisk og kolposkopisk :
Adenose giver normalt ikke symptomer, men det kan vise sig som leukrose eller ved metrorragi . Det sidder på livmoderhalsen og vagina i sin øvre tredjedel, meget sjældent i de nederste to tredjedele.
To former er blevet beskrevet:
- Rene kirtelformer :
Disse former observeres sjældent (dette skyldes den metaplastiske reparation, der begynder meget tidligt i vagina ). Disse former findes i livmoderhalsen ("medfødt ektropion") og i vaginal fund . Ved kolposkopi resulterer adenose i et rødt, udvidet område med et kuperet udseende, der bliver hvidt efter påføring af eddikesyre, samtidig med at det holder en klar kant, og som ikke bliver farvet ved påføring af koncentreret iod (Lugol).
- Ændrede kirtelformer :
Langt den mest hyppige er de faktisk en måde at udvikle adenose på. Aspekter varierer afhængigt af arten og progressionen af den metaplastiske reparationsproces , som udvikler sig på en centripetal måde. Denne reparation vil resultere i en hvid farve efter påføring af eddikesyre, hvis konturer er helt klare og frembringer et område med "atypisk klasse 1-transformation" i henhold til navnet colposcopic .
Til sidst kan dette område blive til et pladeepitel eller udvikle sig til keratose.
Tilstedeværelsen i smear , celler og kirtelceller af metaplast , med eller uden slimdråber af intra cytoplasmatisk , tyder på adenose. (Undtagen naturligvis forurening med endocervixceller ).
Den biopsi er ikke afgørende for diagnosen. Det kan undertiden endda være vildledende ved at overvurdere læsionernes sværhedsgrad. (Det bliver dog vigtigt i tilfælde af cytologiske abnormiteter og mistanke om colposcopy ). Hvis det udføres, vil det let bekræfte diagnosen.
Regression :
Det er en hyppig udvikling. Procentdelen af regression varierer ifølge forfatterne mellem 29% og 75%, og dette fra 3 til 5 år efter den indledende diagnose. Fuldstændig forsvinden af adenose er også mulig i 32% af tilfældene 4 til 5 år efter den første diagnose.
Risiko for dysplasi :
Resultaterne af undersøgelser om dette emne er ret uoverensstemmende, men det ser ud til, at dysplasi i livmoderhalsen og vagina er mere almindelig hos DES-patienter. Robboy i 1981, studerede 4589 patienter ved cytologi af cervix , og fundet 1,8% af dysplasier (ikke statistisk signifikant forskellig fra kontrollen befolkning). Mens NC FOWLER, samme år, studerede 325 patienter ved colposkopi og biopsi , fandt 16,2% af dysplasier . Dette vil blive bekræftet af SJ ROBBOY i 1984 i en undersøgelse, der involverede 3980 patienter (ved colposkopi og histologi ), hvor han fandt 15,7% af dysplasier mod 7,9% hos vidnerne. Disse uoverensstemmelser kan muligvis forklares ved prøveudtagning af patienter i de forskellige undersøgelser, men også af patienternes alder på tidspunktet for undersøgelsen. Desuden adenosis synes at være en disponerende faktor for infektion med humane papillomavirus , som vist ved J. Bornstein i 1987, som fandt HPV 16 i genomet af atypiske celler af fem kvinder, som havde udviklet dysplasi. Den vagina , mens de blev overvåget som del af undersøgelsen.
Risiko for klart celle adenocarcinom ?
Hypotesen om en filiering mellem adenose og klar celle- adenocarcinom i skeden er hævet mange gange, især af SJ ROBBOY i 1984. Ingen undersøgelser har hidtil etableret en formel sammenhæng mellem disse to abnormiteter og forskellen i hyppighed (30% for adenose mod 1/1000 for clear cell adenocarcinoma ) argumenterer ikke for denne filiering. Spørgsmålet er den dag i dag ubesvaret ...
På grund af den spontant gunstige udvikling af adenose anbefales enkel årlig monitorering ved hjælp af cytologi og colposkopi . Husk den øgede risiko for dysplasi (hvilket vil føre til at tage biopsier, hvis der er tvivl). Behandlingen er i det væsentlige lokal fra sag til sag ved hjælp af antiinfektiver og lokale trofiske midler i tilfælde af prævention med p-piller. Vi skal afstå fra enhver fysisk behandling (elektrokauteri, kryoterapi, LASER), som kan føre til sklerose i livmoderhalsen , sporstenose (unormal indsnævring) uden at mindske risikoen for dysplasi .
Strukturelle cervicovaginale abnormiteterDette er anatomiske abnormiteter, der påvirker selve livmoderhalsens eller vaginaens udseende .
Ifølge forfatterne observeres disse anomalier hos 22 til 58% af de eksponerede patienter; de kan være forbundet med adenose eller isoleret i tilfælde af senere eksponering fra 20 ugers graviditet .
Forskellige aspekter er blevet beskrevet:
Disse strukturelle læsioner har tendens til at regression spontant og endda forsvinde med tiden, men forsinkelsen ville være længere end for adenose: DA Antonioli observerer en delvis sletning af hætten i 52,8% af tilfældene og en forsvinden i 28% af tilfældene. Og AL HERBST, der observerede 56% af de tværgående toppe hos 338 DES-patienter, fandt kun 24% fire år senere.
Imidlertid ser disse læsioner ikke ud til at have nogen negative konsekvenser i sig selv, og der tilbydes generelt ingen behandling.
Klar celle adenocarcinom (ACC) i skedenDet var i 1970, at AL HERBST foreslog rollen som DES i dannelsen af klar celle- adenocarcinom (ACC) i vagina , i en case-control-undersøgelse af 8 tilfælde af ACC matchet med 32 kontrolsager. 7 ud af 8 patienter var blevet eksponeret in utero for DES. Et register over ACC-observationer blev oprettet i 1972, og de registrerede tilfælde blev samlet af AL HERBST og hans team. Antallet af registrerede sager steg indtil 1975 og begyndte derefter at falde. Denne udvikling er parallel med 20 års forsinkelse med DES-salg. Den gennemsnitlige alder for patienter i 1991 var 20 år med ekstremer fra 7 til 34 år. I 1991 omfattede dette register næsten 600 tilfælde, hvoraf to tredjedele forekom hos DES-patienter. Faktisk offentliggjorde AL HERBST i 1987 en opdatering af 519 patienter: i 60% af tilfældene var der tegn på udsættelse for DES, og i 12% af tilfældene var andre hormoner også blevet ordineret under graviditet. ( Østrogen og / eller gestagen ). I 30% af tilfældene blev ingen hormonbehandling ordineret. Andre undersøgelser har siden bekræftet hypotesen om, hvilken rolle DES (hvis kun som en kofaktor) i ACC'ernes ansvar, som vist af JR DELPERO og D. DARGENT.
Nedenstående tabel (ifølge DELPERO) viser antallet af patienter med ACC (ifølge tre undersøgelser), afhængigt af om deres mødre tog DES eller ikke under deres graviditet :
Forfatter | Udstillet på DES | Ikke udsat for DES |
---|---|---|
HERBST | 7 | 1 |
GREENWALD | 6 | 0 |
HENDERSON | 6 | 1 |
Risikoen for at udvikle ACC estimeres til at være omkring 1/1000 hos DES-patienter. Når vi ved, at antallet af disse kvinder anslås til 1.700.000 i USA , forventes der 1.700 ACC i dette land indtil 2010. I Frankrig anslås antallet af DES-patienter til 80.000 (hvilket sandsynligvis er en undervurdering), vi derfor ”Forvent” mindst 80 ACC indtil 2010 (vel vidende at der i 1991 var blevet opført omkring 30 sager).
Der er stort set fire typer kræft i skeden :
ACC'er kan selv komme i fire forskellige former:
Det ser ud til, at prognosen er bedre for de tubulocystiske former end for de andre tre former, og dette på en statistisk signifikant måde.
Diagnosen fremkaldes af metrorrhagi eller leucorrhoea uden en bestemt karakter, undertiden også før dyspareuni for nylig (smerte under samleje), men denne diagnose stilles i 20% af tilfældene under den systematiske overvågning af DES-patienter. Den gennemsnitlige alder ved diagnose er 20 år. ACC præsenteres klassisk i form af en tumor i den øverste tredjedel af vagina på dens bageste overflade (men andre placeringer er mulige) og oversvømmer i 50% af tilfældene på livmoderhalsen . I store tumorer kan flere steder eksistere sammen (dette kaldes en multifokal tumor ). Spredningen af tumorceller under foring af skeden er fælles. Volumenet varierer fra mikroskopiske tumorer til masser, der overstiger 10 cm i diameter, polypoid (der ligner en polyp ) og nodulær i udseende , men undertiden flad (vi taler om flade tumorer) eller sårdannelse . De kan i nogle tilfælde være usynlige ved colposkopi . Deres dybe infiltration er generelt begrænset. Diagnosen ACC stilles i 70% af tilfældene på et tidligt stadium (trin I) mod mindre end 10% på et avanceret stadium (trin III og IV) (Se tabel over klassificeringen af International Federation of Gynecologists- Fødselslæger (FIGO) af kræft i vagina nedenfor). Desværre har 15 til 20% af trin I og 30 til 50% af trin II allerede metastaser i lymfeknuderne .
FIGO Stadium | Beskrivelse |
---|---|
0 | Carcinoma pre-invasive ( carcinoma in situ ) |
jeg | Tumor begrænset til skeden |
II | Tumor nå væv sub-vaginal ( "paravagina"), men uden at udvide til væggen af bækkenet :
Underinddelt i IIa (uden invasion af cervikale ledbånd ("parameter")) og IIb (med invasion af cervikale ledbånd ("parameter")). |
III | Tumor, der strækker sig til bækkenets foring. |
IVa | Tumor, der strækker sig til slimhinden i blæren og / eller endetarmen , og / eller strækker sig ud over bækkenet. |
IVb | Spredning i fjerne organer ( metastaser ). |
ACC hos DES-patienter er kendetegnet ved en generelt gunstig prognose : 80% remission efter 5 år, alle stadier kombineret og 90% for trin I. Denne gode prognose tillader så vidt muligt behandling, der sigter mod at beskytte æggestokkene og deres funktion, såvel som livmoderen og reproduktive funktion.
I lang tid udelukkende kirurgisk (baseret på ablation af livmoderen , livmoderhalsen , dens ledbånd og den øverste del af vagina ("forstørret colpohysterektomi") forbundet med ablation af lymfeknuder i bækkenet ) har behandlingen af ACC nydt flere og flere fremskridt inden for strålebehandling .
Protokollen foreslået af FIGO for trin I til III er som følger: Undersøgende laparotomi til at udføre evaluering af lymfeknuderne og til at udføre en ovarietransposition (forskydning af æggestokkene højere end bækkenet for at undgå deres bestråling ved tidspunkt for strålebehandling ):
Kirurgisk behandling af uterus og / eller vaginal ablation er forbeholdt sekundære tilbagefald.
Naturligvis kræver nogle tilfælde sandsynligvis stadig første eller eksklusiv kirurgisk behandling. Denne operation er mere eller mindre omfattende afhængigt af tumorens stadium med efterfølgende muligheder for at rekonstruere vagina ved forskellige teknikker.
De 5-årige overlevelsesrater, afhængigt af scenen, er som følger: 88-90% for trin I, 76% for trin II, 30% for trin III og 20% for trin IV.
Tilbagefald ses hovedsageligt i de første tre år efter behandling, deres hyppighed estimeres til 28%, og mere end halvdelen af disse tilbagefald forekommer i vagina eller i bækkenet.
To faktorer bestemmer prognosen for ACC i skeden : tumortrinet på diagnosetidspunktet og status for lymfeknuder (invaderet eller ikke invaderet).
Utero-adnexale abnormiteterAllerede i 1977 henledte RH KAUFMAN opmærksomhed på livmoderlæsioner hos kvinder udsat for DES in utero . Andre undersøgelser, der er offentliggjort siden, vil understøtte denne hypotese. I 1981 beskrev AH DECHERNEY tubal abnormiteter hos disse kvinder, hvilket kunne forklare forekomsten af sterilitet eller graviditet uden for livmoderen .
Uterine abnormiteterDeres hyppighed estimeres til 70% af kvinderne, der blev eksponeret i utero for DES, ifølge RH KAUFMAN, baseret på observation af 267 hysterografier . Det ser ud til, at risikoen for livmoderhalskræft abnormiteter er knyttet til tidlig behandling med DES, og ikke til den totale dosis absorberes af moderen, som det fremgår af RH KAUFMAN der fundet 73% af uterine abnormiteter når eksponeringen DES begyndte før 12 th uge af graviditet , 66% når produktet blev indgivet mellem 13 og 18 uger og 45% efter 19 th uge. Disse uterine anomalier forekommer hyppigere i tilfælde af cervikale og vaginale abnormiteter (se tabel nedenfor (ifølge B. BLANC)), som demonstreret af RH KAUFMAN, men 50% af dem forbliver isolerede.
Abnormaliteter i vagina | Ingen vaginale abnormiteter | Cervikale abnormiteter | Ingen cervikale abnormiteter | |
---|---|---|---|---|
Uterine abnormiteter (%) | 82% | 44% | 86% | 56% |
For at få større klarhed handler dette kapitel separat om størrelsesanomalier ( uterin hypoplasia ) og formanomalier (uterine misdannelser, der kan tilskrives DES), idet de ved, at de ofte forbindes. "Inkompetence" i livmoderhalsen behandles i kapitlet om udviklingen af graviditeter.
Den hypoplasi uterin konventionelt defineret ved en afstand mellem de to uterushornene mindre end 4 cm og en inversion af forholdet "længde Endometriets / længde livmoderhalsen " (som normalt er større end 1), disse to parametre bliver måles ved hysterography , ultralyd , eller MR . I ekstreme tilfælde taler vi om hypotrofi af livmoderen (afstanden mellem den indre åbning af livmoderhalsen og livmoderen fundus mindre end 2,5 cm ).
Hyppigheden af denne uterin ”lillehed” på grund af DES vurderes forskelligt i undersøgelser: 44% af kvinderne udsat i henhold til A. CABAU og kun 9% for RH KAUFMAN, men dens egenskaber er særlige. Faktisk viste A. HANEY, at kun afstanden "indre åbning af livmoderhalsen - bunden af livmoderhulen" blev reduceret, mens afstanden mellem de to uterine horn var lig med eller større end 4 cm , det vil sige. til normal uteri (dette kan forklares ved udseendet af livmoderen "T", der ofte ses hos kvinder udsat for DES). Han konkluderer, at det totale overfladeareal af endometrium (livmoderslimhinden) ikke er reduceret hos disse kvinder sammenlignet med kvinder med en normal livmoder.
Mærkeligt nok viste en undersøgelse af PP HORNSBY vedrørende virkningerne af DES på menstruationscyklussen og involverede 542 patienter en menstruationsperiode forkortet med en og en halv dag i gennemsnit sammenlignet med den generelle befolkning samt en gennemsnitlig overflod af strømmen. menstruationsreduktion (uden at der er konstateret abnormiteter i cyklussen). Dette fald i menstruationsstrømmen, som alligevel synes at tilskrives et fald i endometriumets overfladeareal, findes også af L. COUSINS.
GN VISCOMI var i 1980 den første til at udføre en ultralydsundersøgelse af “DES uteri” hos 18 kvinder udsat for DES (sammenlignet med en kontrolgruppe på 20 ikke-eksponerede kvinder). Han målte for hver kvinde længden af livmoderen (L), dens bredde (W) og dens tykkelse (D), hvilket gjorde det muligt for ham at beregne det samlede uterinvolumen med formlen: V = 4 / 3π x L / 2 x D / 2 x W / 2. Alle de målte parametre (uterinlængde, bredde og tykkelse) såvel som det beregnede uterinvolumen blev signifikant reduceret i gruppen af kvinder udsat for DES (se nedenstående tabel).
"Normal" gruppe (n = 20) | DES-gruppe (n = 18) | |
---|---|---|
Livmoderlængde | 8,1 cm +/- 0,77 | 6,8 cm +/- 0,4 |
Livmoderbredde | 5,1 cm +/- 2,75 | 4,6 cm +/- 1,9 |
Uterin tykkelse | 4,3 cm +/- 1,10 | 3,1 cm +/- 0,6 |
Uterine volumen | 90 cm 3 +/- 22 | 49,4 cm 3 +/- 25,5 |
Alle disse data fører til visse konklusioner vedrørende livmoders "lillehed" på grund af DES: det samlede uterinvolumen reduceres på bekostning af livmoderkroppen (inversion af forholdet mellem krop og livmoderhals), men overfladen af livmoderhulen ville ikke blive reduceret (selv om dette emne stadig er åbent for diskussion).
Flere typer af uterine misdannelser er beskrevet i den medicinske litteratur. Deres patofysiologi forstås kun delvist, hovedsageligt baseret på anomalier i fusionen af Müller-kanaler. Deres hyppighed vurderes forskelligt i henhold til forfatterne (69% af udsatte kvinder ifølge KAUFMAN ( inklusive hypoplasi )).
De hyppigst fundne misdannelser er som følger:
Ofte er forskellige abnormiteter forbundet med den samme livmoder. Hyppigheden af disse foreninger, forskelligt vurderet ifølge forfatterne, er rapporteret her som et eksempel:
DECHERNEY beskrev abnormiteter i den distale del af røret hos 16 kvinder : udtyndet væg, hypoplasi i pinna , phimosis . BELAÏSCH rapporterer om særlige aspekter inden for hysterosalpingografi : rør "strakte" nedad (som om trækkraft havde fundet sted under fostrets liv). Disse abnormiteter kan være årsagen til ektopisk graviditet .
HERBST har rapporteret om en øget hyppighed af øvre kønsinfektioner ( salpingitis ) hos DES-kvinder.
Reproduktionsforstyrrelser hos DES-døtre eller barnebarn eller barnebørn er blevet meget mindre undersøgt end risikoen for tumor eller hypospadier, men det erkendes, at flere abnormiteter, der involverer kønssystemet hos kvinder udsat for DES in utero , hovedsageligt vil manifestere sig gennem deres konsekvenser for fertilitet og forløbet af graviditeter . Det er disse konsekvenser, som ofte fører kvinden til at konsultere en gynækolog .
Konsekvenser for fertilitet Forekomst af infertilitet hos kvinder DESDet er i øjeblikket veletableret, at kvinder, der er udsat for utero for DES, har en højere grad af infertilitet end i befolkningen generelt. BIBBO rapporterede i 1977 en graviditetsrate på 18% hos DES-kvinder mod 33% hos ikke-eksponerede kvinder. Dette fund blev bekræftet af HERBST i 1981: 75% af graviditeterne hos DES-kvinder mod 92% i den ikke-eksponerede befolkning. Endelig gennemførte SENEKJIAN i 1988 en undersøgelse, der omfattede 408 udsatte kvinder mod 388 ikke-eksponerede kvinder ved at sammenligne antallet af primær og sekundær sterilitet . Resultaterne er opsummeret i følgende tabel:
Udstillet på DES | Ikke udsat for DES | |
---|---|---|
Primær sterilitet | 33% | 14% |
Sekundær sterilitet | 23% | 15% |
Dette er den første undersøgte faktor. Den mest komplette undersøgelse om emnet synes at have været den af RH KAUFMAN i 1986, som omfattede 632 DES-patienter: 16 af disse kvinder havde ingen seksuel aktivitet og havde ingen hysterosalpingografi , og 616 havde a. Regelmæssig seksuel aktivitet: 367 af dem havde ingen prævention og planlagde at blive gravid . Disse 367 kvinder havde alle et hysterosalpingogram og forsøgte alle at opnå graviditet i mindst et år. Nogle blev fulgt i tre år. De følgende to tabeller opsummerer resultaterne af denne undersøgelse.
NORMAL hysterosalpingografi | ABNORMAL hysterosalpingografi | TOTAL | |
---|---|---|---|
Antal kvinder (og%) | 97 (26%) | 270 (74%) | 367 (100%) |
Har forsøgt at blive gravid i op til et år | |||
Fik en graviditet | 59 (61%) * | 167 (62%) * | 226 (62%) * |
Har ikke opnået graviditet | 2 (2%) * | 5 (2%) * | 7 (2%) * |
Har haft svært ved at blive gravid i mere end et år | 36 (37%) * | 98 (36%) * | 134 (36%) * |
Fik en graviditet | 21 (58%) # | 55 (56%) # | 76 (57%) # |
Mellem 1 og 3 år | 16 (76%) § | 25 (45%) § | 41 (54%) § |
Efter 3 år | 5 (24%) § | 30 (55%) § | 35 (46%) § |
Har ikke opnået graviditet | 15 (42%) # | 43 (44%) # | 58 (43%) # |
Har prøvet 1 til 3 år | 9 (60%) ° | 24 (56%) ° | 33 (57%) ° |
Har prøvet mere end 3 år | 6 (40%) ° | 19 (44%) ° | 25 (43%) ° |
(*) = Procentdel af undersøgte kvinder. (#) = Procentdel af kvinder, der havde svært ved at blive gravid (over et år). (§) = Andel af kvinder, der havde svært ved at blive gravid, men som fik graviditet. (°) = Andel af kvinder, der havde svært ved at blive gravid, men som ikke opnåede graviditet.
Denne første serie af resultater antyder, at tilstedeværelsen af en uterin abnormitet ikke er en faktor, der bidrager til infertilitet . Antallet af kvinder med et normalt hysterosalpingogram og med et unormalt hysterosalpingogram, der havde svært ved at blive gravid, er det samme. Og omvendt er hyppigheden af normale og unormale hysterosalpingogrammer den samme hos kvinder, der har haft svært ved at blive gravid .
Undersøgelsen er derfor interesseret i sammenhængen mellem vanskelighederne ved at blive gravid og de typer misdannelser, der findes på hysterosalpingografi :
Frekvens (%) | Hysterosalpingografi | Relativ risiko |
---|---|---|
Unormal (alle abnormiteter kombineret) | 1.02 | |
50 | T-formet livmoder | 1.49 |
26 | Indsnævring over livmoderen | 2.26 |
22 | T-formet livmoder med indsnævring over livmoderen | 2,63 |
Denne anden række af resultater viser, at tilstedeværelsen af en indsnævring over livmoderhalsen såvel som tilstedeværelsen af en "T" -muskulatur med indsnævring over livmodermusen synes at være relateret til en mere høj frekvens af sterilitet .
Disse data er bekræftet af andre publikationer. L. BOUBLI rapporterer for eksempel en hyppighed på 46% af graviditeterne hos kvinder med unormal hysterosalpingografi mod 45% hos dem med normal hysterosalpingografi . Det ser derfor ud til, at uterine abnormiteter ikke er en faktor i sterilitet hos disse kvinder.
Strukturelle cervicovaginale abnormiteter: For L. COUSINS har tilstedeværelsen af abnormiteter i livmoderhalsen og vagina ingen indflydelse på sterilitet (41% sterilitet i tilfælde af abnormiteter, 46% uden abnormiteter og 46% i en kontrolgruppe). Andre forfattere har ikke de samme konklusioner. L. BOUBLI rapporterer således en hastighed på 77% af steriliteten i tilfælde af anomalier i vagina alene og 61% i tilfælde af anomalier i livmoderhalsen og vagina . På nuværende tidspunkt ser det ud til, at de undersøgelser, der er udført om dette emne, ikke tillader en endelig konklusion.
Abnormiteter i livmoderhalsslimhinden: ROSENFELD og BRONSON rapporterede en højere hyppighed af dårlige postkoitale tests hos DES-kvinder (75%) med negative konsekvenser. Denne opfattelse rapporteres også af A. CABAU. Under alle omstændigheder ville der ikke være nogen specifik undersøgelse, der er afsat til dette emne.
Denne sterilitetsfaktor antydes allerede intuitivt af de aspekter, der opstår i hysterosalpingografi fra de første publikationer om DES-kvinder: Den del af rørene, der kaldes "isthmus", er vandret, og rørene strækkes nedad. Nyere publikationer bekræfter eksistensen af en tubal- relateret sterilitetsfaktor hos DES-kvinder, enten på grund af tubalobstruktion eller på grund af eksistensen af tubal endometriose . L. BOUBLI citerer tallet på 42% af tubal abnormiteter hos DES-kvinder efterfulgt af infertilitet. Så vidt vi ved, er der endnu ikke offentliggjort nogen specifik undersøgelse, der er afsat til tubal åbenhed hos DES-kvinder.
Forstyrrelser i hormonal funktion af æggestok var allerede blevet nævnt af M. BIBBO i 1977. En undersøgelse af MR Peress (ved D. dArgent også går i denne retning dommen: denne forfatter studerede 32 kvinder udsat for, og 18 ikke er udsat (inklusive 9 ikke - lurvet og godt justeret og 9 lurvet og dårligt justeret ). Hirsutisme findes i 72% af tilfældene og menstruationsforstyrrelser i 50% af tilfældene hos kvinder udsat for DES (hvilket forresten i modsætning til offentliggjorte undersøgelser om menstruationscyklus hos disse kvinder. Niveauerne af testosteron , delta-4-androsten-dion, TBG og LH målt hos udsatte kvinder svarer til dem i ikke-eksponerede ansatte kvinder og signifikant højere end for ikke-eksponerede ikke- lurvede kvinder . DHEA-niveauer er på den anden side lavere i gruppen af udsatte kvinder. Dette antyder, at hyperandrogenismen hos kvinder udsat for DES (så længe den enten er reel!) er af ovarieoprindelse . Dette er blevet bekræftet af andre undersøgelser, og vi skal være meget forsigtige med virkeligheden af hormonelle abnormiteter hos kvinder udsat for DES.
L. BOUBLI rapporterer 38% af ægløsningssygdomme hos kvinder udsat for DES mod 56% i en kontrolgruppe (ikke signifikant). A. CABAU (citeret af I. BURESI) insisterer på den anden side på hyppigheden af ovulatoriske lidelser . Denne opfattelse, der normalt accepteres, er dog aldrig blevet videnskabeligt bevist, og publikationerne vedrørende ovariesvaret på ægløsningsstimuleringsbehandlinger (JONES) har en tendens til at afvise det. (JONES fundet 44,5% præ- ovulatoriske oocytter , 26,7% umodne oocytter , og 28,7% degenerative oocytter i DES kvinder, der modtog ovulation stimulation , hvilket svarer til tallene fundet i patienter, der ikke er udsat for DES.
J. BERGER bemærkede (med statistisk signifikans) en højere frekvens af endometriose hos kvinder udsat for DES (64% mod 40% i kontrolgruppen). A. CABAU insisterer også på denne frekvens. STILLMAN fandt imidlertid en højere frekvens, men ikke signifikant (50% versus 39% i kontrolgruppen).
For lidt over ti år, flere forfattere, herunder os selv, har sat fokus på uregelmæssigheder i livmoderen vaskularisering i visse perioder af menstruationscyklus , at disse anomalier bliver sandsynligvis spille en skadelig rolle i implantation af det befrugtede æg i endometriet. Værdien af forebyggende behandling med aspirin er blevet nævnt af flere forfattere, og denne behandling er nu en del af det klassiske arsenal af behandlinger, der tilbydes kvinder udsat for DES.
I sidste ende gør videnskabelige studier det ikke muligt klart at specificere en eller flere faktorer for infertilitet hos kvinder udsat for DES. Hver sag forbliver unik, og hvert par skal drage fordel af en "sædvanlig" sterilitetsvurdering, der undertiden gør det muligt at finde årsagen (erne) til steriliteten. Der opstår dog visse forestillinger om infertilitet hos kvinder udsat for DES:
Kvinder udsat for DES in utero , når de også er gravide, er signifikant mere udsat end befolkningen for visse komplikationer af graviditeten.
AL HERBST, i 1981, i en undersøgelse, der omfattede 338 patienter udsat for DES in utero (inklusive 150 som var gravide for første gang ("primigravidae") sammenlignet med en kontrolgruppe på 298 kvinder (inklusive 181 "primigravidae"), lagde vægt på en øget forekomst af spontane aborter , ektopisk graviditeter og for tidlige fødsler i gruppen af DES-kvinder (hvad enten det er i den "førstefødte" eller i alle graviditeter tilsammen). Denne vigtige undersøgelse er opsummeret i de to tabeller nedenfor:
Tabel 1: Graviditetens skæbne hos primigravidae:
DES-patienter (n = 150) | Kontrolgruppe (n = 181) | s | |
---|---|---|---|
Abort | 32 | 43 | |
Graviditeter i gang | 4 | 8 | |
Tvilling graviditeter | 0 | 2 | |
Evaluerbare graviditeter | 114 | 128 | |
Fuldtids levering | 59 (52%) | 106 (83%) | |
For tidlig levering | 23 (20%) | 8 (6%) | |
Spontan abort inden for 15 uger (3 måneder) | 19 | 12 | |
Spontan abort mellem 16 og 28 uger | 5 | 2 | |
I ALT aborter | 21% | 11% | <0,001 |
Ektopisk graviditet | 8 (7%) | 0 | <0,005 |
Tabel 2: Skæbne med alle graviditeter:
DES-patienter | En gruppe vidner | |
---|---|---|
Antal kvinder med "evaluerbare" graviditeter | 122 | 141 |
Antal "evaluerbare" graviditeter | 212 | 254 |
Fuldtids levering | 110 (52%) | 205 (81%) |
Levende fødsler (inklusive termfødsler og for tidlige fødsler) | 142 (67%) | 213 (84%) |
"Tabte" graviditeter (perinatale dødsfald og spontane aborter) | 58 (27%) | 40 (16%) |
Ektopisk graviditet | 12 (5,7%) | 1 (0,3%) |
RH KAUFMAN studerede i 1984 676 DES-patienter, som alle havde haft hysterosalpingogram , hvoraf 327 skulle starte en graviditet. Det viser, at eksistensen af abnormiteter ved hysterosalpingografi er positivt korreleret med et "dårligt" graviditetsforløb ( spontane aborter , præmaturitet , ektopisk graviditet .
Andre undersøgelser, der blev offentliggjort mellem 1980 og 1995, vil identificere problemet med obstetrisk patologi på grund af eksponering for DES. De vigtigste patologier er anført nedenfor.
Spontane aborterRisikoen for aborter tidligt spontane (før 15 th uge af drægtigheds- eller 15 uger) og sent (16 til 28 uger) er afgjort steget i populationen af kvinder DES, som det fremgår af de fleste af de undersøgelser, der er sammenfattet i nedenstående tabel:
Frekvens af spontane aborter (% af graviditeter ) hos DES-patienter:
Forfatter | DES-patienter | En gruppe vidner |
---|---|---|
FÆTRE | 18.5 | 20.5 |
HERBST | 21.6 | 12.6 |
KAUFMAN | 22.3 | 8.2 |
FÅREHYRDE | 48.4 | |
SCHMIDT | 24.2 | |
BARNES | 25.9 | 16.1 |
SANDBERG | 22.0 | 7,0 |
MANGAN | 18.3 | 8.4 |
PONS | 42,0 | 10,0 |
EF SANDBERG har ved at kombinere flere undersøgelser vist, at antallet af spontane aborter er konstant fra den første graviditet . Han viste også, at tilstedeværelsen eller fraværet af cervico - vaginale anomalier ikke tillader os at bestemme en befolkning, der specifikt er truet af aborter (13/46 eller 28% i bærere af abnormiteter, mod 10/55 eller 18% hos ikke-bærere ).
RH KAUFMAN finder heller ikke specifikke forudsigelige elementer af aborter i hysterografidataene vedrørende formen på livmoderhulen , men han fandt en positiv sammenhæng mellem tilstedeværelsen af uregelmæssige kanter i hulrummet og antallet af aborter .
Ektopisk graviditetDe er også flere i DES-patienter, som vist i nedenstående tabel (ektopisk graviditetsrate (i% af den samlede graviditet)):
Forfatter | DES-patienter | En gruppe vidner |
---|---|---|
FÆTRE | 7.4 | 0,0 |
HERBST | 5.7 | 0,3 |
KAUFMAN | 3.5 | 0,0 |
FÅREHYRDE | 4.8 | |
SCHMIDT | 7.7 | |
BARNES | 2.8 | 1.0 |
SANDBERG | 4.9 | |
MANGAN | 4.9 | 0,03 |
PONS | 15,0 | 2.0 |
Ved at kombinere resultaterne af studierne HERBST, BARNES, KAUFMAN og SANDBERG er den relative risiko for en kvinde udsat for DES at have en ektopisk graviditet 1/24 sammenlignet med 1/141 for den ikke-eksponerede befolkning. Denne risiko er ikke korreleret med cervicovaginale abnormiteter, på den anden side finder RH KAUFMAN [61] en særlig risiko hos patienter med abnormiteter i livmoderhulen (livmoderen i "T", supra-istmisk dilatation).
For tidlige leverancerBortset fra de problemer, der blev stødt på i starten af graviditeten, er der utvivlsomt en højere grad af for tidlige fødsler hos disse patienter, som det fremgår af de forskellige undersøgelser, der er afsat til dette emne, opsummeret i nedenstående tabel (Frekvens for tidlige fødsler (i% af den samlede graviditeter)):
Forfatter | DES-patienter | En gruppe vidner |
---|---|---|
FÆTRE | 30,0 | 0,0 |
HERBST | 15,0 | 6.3 |
KAUFMAN | 10.8 | 4.5 |
FÅREHYRDE | 13.0 | |
SCHMIDT | 16.0 | |
BARNES | 2.8 | 1.0 |
SANDBERG | 16.5 | |
MANGAN | 7.3 | 2.3 |
PONS | 6.0 | 6.0 |
LEVINE | 9.2 |
Til disse tal, ganske vist forskellige, men som viser en større forekomst af for tidlige fødsler (PA) hos udsatte patienter, må vi tilføje et par bemærkninger: KAUFMAN ud af 327 DES-patienter bemærker en signifikant højere risiko for PA hos dem, der præsenterer hysterografiske abnormiteter , hvad enten de er abnormiteter i form af hulrummet (17% mod 6%) eller intrauterine defekter (17% mod 7%). En sammenhæng med cervicovaginal abnormiteter er sværere at studere på grund af kohorternes heterogenitet. EC SANDBERG [79] finder en højere sats for graviditetsperioder i fravær af cervikale abnormiteter, mens han bemærker ingen sammenhæng med vaginale abnormiteter. Dette er i tråd med konklusionerne fra WH MICHAELS, som ikke fandt nogen signifikant forskel hos patienter, der har gennemgået colpectomy. PA-ætiologien og den sene FCS rejste problemet med cervikal "inkompetence" (udtrykket åben bid er ukorrekt, som demonstreret af RH KAUFMAN og BARNES, der ikke fandt nogen radiologisk bevist åben bid henholdsvis i 210 og 289). Siden undersøgelserne foretaget af MS SINGER i 1977 og af DP GOLDSTEIN i 1978 er denne forestilling om cervikal "inkompetence" blevet hævdet, skønt dens hyppighed er forskellig, som vist i nedenstående tabel (Cervikal inkompetence hos kvindelige patienter). FRA):
Forfatter | ikke | % |
---|---|---|
BERGER-GOLDSTEIN | 8/46 | 17.4 |
SCHMIDT | 2/75 | 2.7 |
HERBST | 5/82 | 6.1 |
SANDBERG | 7/167 | 4.2 |
Årsagen til denne "inkompetence" er fortsat dårligt forklaret: Fald i kollagenkvoten og stigning i glat muskulatur for BUCKINGHAM, isoleret stigning i glat muskulatur for COUSINS, fald og desorganisering af kollagenkvoten alene for LUDMIR. Denne forestilling havde fået sidstnævnte forfatter til at foreslå en systematisk omsnørring. En undersøgelse, som han offentliggjorde i 1987, så ud til at give gode resultater: Procentdelen af fuldtidsgraviditeter var 88%, da han havde udført systematisk cerclage, 75%, da cerclagen var blevet gjort "hot", og 70%, når der ikke havde været nogen strapping. Denne opfattelse deles langt fra alle, som vi vil se senere.
Andre spørgsmålEn undersøgelse foretaget af JM THORP, offentliggjort i 1990, analyserede (blandt andet) arbejdskraften i 49 fødsler hos 45 DES-patienter (hver sammenlignet med 3 kontrolgraviditeter). 16 af disse patienter havde hysterografiske abnormiteter.
DES-patienter | En gruppe vidner | s | |
---|---|---|---|
Kunstig levering | 16/36 (44,44%) | 20/110 (18,18%) | <0,05 |
Blodtab> 400 cm 3 (lav kanal). | 31/36 (86,11%) | 54/110 (49,09%) | <0,004 |
Blodtab> 1000 cm 3 (kejsersnit). | 1/13 (7,69%) | 0/16 (0%) | NS |
Gennemsnitligt blodtab (i cm³) (lave veje). | 513,6 | 382,0 | <0,026 |
Gennemsnitligt blodtab (i cm³) (kejsersnit). | 938,5 | 952,9 | NS |
Sekundær postpartum blødning | 4/49 (8,16%) | 0/126 (0%) | <0,05 |
RU LEVINE rapporterede i 1993 i en undersøgelse, der omfattede 120 graviditeter hos 50 DES-patienter, en gennemsnitlig varighed af arbejdskraft (ekskludering ekskluderet) på 12,48 +/- 6 timer hos førstegangsfødte og 8,08 +/- 6 timer blandt flere arbejdstagere (hvilket kan sammenlignes med den gennemsnitlige arbejdstid i befolkningen generelt). Kejsersnitssatsen i denne undersøgelse var 27,2% (hvilket er signifikant højere end den "ligefremme" kejsersnitssats på amerikanske barselshospitaler).
Fosterprognose og neonatal overlevelseEn korrekt analyse af dette emne gøres vanskelig ved udtryk for resultater brugt af forskellige forfattere, nogle analyserer "fostertab" ( fostertab ), anden perinatal dødelighed, andre "neonatal overlevelse" ... Vi har forsøgt at skematisere resultater af de forskellige undersøgelser i de følgende tre tabeller:
Overvågning af graviditeter hos kvinder udsat for DES i uteroI Frankrig kan kvinder, der er udsat for utero for DES siden dekretet af 2. juli 2006, drage fordel af barselsorlov inden den officielle start af barselsorlov eller patologisk orlov. De dagpenge, der betales af socialsikringen, er faktisk højere i tilfælde af barselsorlov end i tilfælde af sygeorlov. En bestemt form skal udfyldes af en læge, der er specialiseret i gynækologi eller gyneko-obstetrik.
I 1983 viste Vessey, at hos piger og sønner, der blev udsat for DES i livmoderen , er angst og depression dobbelt så almindelige som hos børn, der ikke blev udsat for det.
I 2000 understregede D r Hélène Verdoux behovet for at gennemføre undersøgelser af neurologiske udviklingsmæssige konsekvenser af eksponering for syntetisk østrogen.
I 2011 krævede INSERM-forskere , der gennemgik forskellige epidemiologiske undersøgelser, mere forskning inden for dette område.
Mistanker (der kræver yderligere undersøgelser) vedrører en stigning i psykologiske / psykiatriske patologier
I begyndelsen af 2000'erne fremhævede D r Newbold og andre nogle transgenerationelle virkninger induceret på laboratoriemus ved eksponering af bedsteforældre deraf til DES (nettoforøgelse i tumorrisiko kønsorganer, blandt andre med tredje generation).
I årene 2000-2010 begyndte dataene om den tredje menneskelige generation at være rigelige nok til at producere statistisk signifikante undersøgelsesresultater.
I 2001 den amerikanske NCI (National Cancer Institute i USA) skaber en gruppe bestående af 966 kvinder fra 3 th generation ældre end 18 og født 763 mødre eksponeret for DES i livmoderen, og at en kontrolgruppe af 815 kvinder født til ikke-eksponerede mødre.
I 2010 levede 25.000 "Distilbène-piger" i alderen 33 til 40 år i Frankrig med graviditeter forventet indtil omkring 2020.
I 2013 den 3 rd blev generation består af kvinder og mænd i alderen under 43, som vil være frugtbar i hvert fald indtil 2020, hvilket betyder, at dette emne forbliver aktuelt og en kilde til bekymring for disse kvinder., Og disse mænd i 2010'erne og derefter.
Epidemiologiske undersøgelser gøres imidlertid komplekse på flere mulige måder:
Med hensyn til kræft skal vi vente, indtil tredje generationens børn har haft tid til at vokse op.
Vedrørende genitale misdannelser erhvervet i livmoderen de synes generelt hyppigere blandt piger 3 th eller 4 th generation end andre enten som diethylstilbestrol effekt fades eller forsvinder i 3 th generation, bliver 5, 58% for piger med en mor eller bedstemor behandlet med distilbene og andre.
Stigningen i antallet af hypospadier (åbning af urinåbningen under penis og ikke i slutningen) er generel, men hyppigere hos "DES-barnebørn" født af kvinder udsat for DES in utero , en kendsgerning bekræftet af flere undersøgelser, rapporteret af mindst 5 undersøgelser siden 2002.
Stoll et al. rapporterede i 2003 en øget risiko for medfødt døvhed hos børn af mødre, der blev udsat for DES in utero , men undersøgelsen er baseret på et lille antal tilfælde og genkender forspændinger, der kan maskere et tilfælde.
En hollandsk undersøgelse fra 2007 fandt for børnebørn en øget risiko for visse former for alvorlig spiserørsmisdannelse : esophageal atresia , muligvis ledsaget af tracheoesophageal fistula (TEF), sygdomme, der normalt er meget sjældne (påvirker ca. 0,03% af nyfødte for atresia). I dette tilfælde kan syntetiske lægemidler eller hormoner være involveret eller co-faktorer. Denne risiko blev ikke påvist af Titus-Ernstoff et al. (2010) i USA, men blev bekræftet af den franske undersøgelse fra 2014 med “en stigning i antallet af esophageal atresias (obstruktion): 14 rapporterede tilfælde og ingen i kontrolgruppen” .
Data offentliggjort i 2010 giver også indikationer på en øget risiko hos piger og børnebørn af hjertefejl hos børnebørn og drenge, men forfatterne er fortsat forsigtige med at estimere, at pigerne i deres kontrolpopulation kunne have underrapporteret deres puls. Hjertemisdannelser, fordi de var medicinsk overvåges med mindre opmærksomhed, og fordi spørgeskemaerne ikke specificerede typen af involverede hjerteabnormiteter eller deres sværhedsgrad. Derudover angiver pædiatriske optegnelser kun de misdannelser, der kan påvises ved fødslen, og giver ikke adgang til dem, der kan vises senere.
En anden undersøgelse i 2012 nævner en øget risiko for " misdannelser i hænder eller fødder ": en kategori, der grupperer "forskellige anomalier såsom hænder eller køller, fraværet af en hånd, en morfologisk anomali i karpal eller metakarpaler, en anomali af musklerne. palmarfoldninger " , hvis mekanisme ikke er forklaret - DES kan være en kilde til genetiske og epigenetiske modifikationer ( epimutationer over flere generationer), men også til forkert placering af fosteret i livmoderen . Denne risiko skal bekræftes på grund af undersøgelsens statistiske styrke og manglen på præcision i de pædiatriske filer, der beskriver anomali i hænder eller fødder.
I november 2014 en undersøgelse konkluderede, at risikoen for induktion af "genital anomalier" ved fødslen ikke er steget i 3 th generation af piger »om fra "datter eller søn af '' , men i 3 th generation risiko for genital abnormiteter vedvarer for drenge (især hypospadier og kryptorchidisme ).
En øget risiko for esophageal atresia , og at "der er også den 3 th generation og en stigning i børn med cerebral parese (BMI), som kan være knyttet til en højere tidlige fødsler" . Der er mistanke, der kræver yderligere undersøgelser vedrørende den øgede risiko for kardiovaskulære misdannelser.
Disse børn er stadig for få i 2014 til, at epidemiologer har robuste statistiske indekser, men ifølge Anne Levadou, præsident for DES France-netværksforeningen " Historien om DES er ikke forbi . "
I 1942 godkendte FDA, under visse betingelser, brugen af DES inden for veterinærområdet til terapeutiske formål .
FDA godkendte det til brug som tilsætningsstof i dyrefoder i 1947 til fjerkræ. I samme år tillades desuden DES-implantater til fjerkræ. Diethylstilbestrol (som hexoestrol) havde ingen indflydelse på væksten af fjerkræ eller på assimilering af foderrationer; på den anden side, ved at øge fedtindholdet, gav det et smukt udseende til slagtekroppene og øgede dermed deres markedsværdi. Hertil kommer, at brugen af DES, som havde den virkning at "feminisere" cockerellerne (man taler forkert om "kemisk kastration"), opdrætter opdrætteren omkostningerne ved kirurgisk kastrering. I 1959 krævede FDA , afhængig af den nyligt vedtagne Delaney-klausul , en frivillig fratagelse af landmænd fra fjerkræ, men også af lam, af DES i alle dens former; de fjerkræ fabrikanter derefter bragt retssag mod FDA, som kun lykkedes i 1966. Denne ophør af brugen af DES i fjerkræavl fandt sted på trods af en ændring af klausulen Delaney i 1962 - kendt som diethylstilbestrol (DES) Proviso der igen givet tilladelse til anvendelse af stoffer, der er anerkendt som kræftfremkaldende i dyrefoder, forudsat at deres rester i kødet ikke overstiger en bestemt tærskel. FDA nåede sit mål baseret på resultater, der kvantificerede DES-rester i kyllingekød.
FDA godkendte brugen af DES som fodertilsætningsstof til kvæg i 1954 og senere til får.
Med hensyn til implantater på kvæg gav FDA sin tilladelse i 1957. Det første offentliggjorte eksperiment, der vidner om den vækststimulerende effekt af DES i drøvtyggere (i form af et implantat) dateres tilbage til 1947. Selv om en del af FDA-administrationen var bekymret fra 1947 om brugen af DES i landbruget, ville sidstnævnte blive et væsentligt element i de amerikanske gårders økonomi og deres massive konvertering til fodersteder .
I sommeren 1972 forbød FDA tilsætningen af DES i husdyrfoder; i 1973 forbød det DES-implantater i kvæg. Disse afgørelser, anfægtet af industrielle opdrættere, var først effektive i 1979 efter en domstolsafgørelse i september 1978.
Brug af diethylstilbestrol er forbudt i Canada siden 1974 hos dyr, hvis produkter er beregnet til konsum.
I Frankrig forbød dekret 59-450 af 20. marts 1959 salg af mad, der indeholder østrogene stoffer beregnet til dyr, hvis kød eller produkter selv er bestemt til konsum. Denne bestemmelse omfattede animalske produkter produceret i Frankrig, men også importerede dyr. I 1973 specificerer og regulerer brugen af østrogen to dekreter.
Loven nr . 76-1067 af 27. november 1976 (lov kaldet Ceyrac ) forbyder administration "af østrogene stoffer til dyr, hvis kød eller produkter er beregnet til konsum, undtagen når de nævnte produkter indgives til kvinder voksne, for at sikre kontrol af deres østruscyklus ” .
Denne lov organiserede en klassificering af østrogene stoffer, som var inkluderet i folkesundhedskoden (artikel L.617-6). Denne klassificering tog ikke hensyn til andre anabolske stoffer. Bredt kapret førte denne lov den offentlige mening til at protestere, især gennem boykot af kalvekød, der blev organiseret i 1980 af visse forbrugerorganisationer. Andre anabolske stoffer vil fortsat blive brugt: I Frankrig modtog 85% af kalvene i 1984 og 50% af voksne kvæg anabolske stoffer.
I juli 1981 vedtog Rådet for De Europæiske Fællesskaber et direktiv, der forbyder "markedsføring af stilbener, stilbenderivater, deres salte og estere samt thyrostatika med henblik på deres indgivelse til dyr af alle arter" . Dette vil blive bekræftet ved Rådets direktiv 96/22 / EF af 29. april 1996.
Loven blev ophævet Ceyrac 16. juli 1984 ved lov nr . 84-609 kaldet "lov Rocard ." Artikel 1 i denne lov bestemmer nu: "Det er forbudt at administrere, markedsføre og holde med henblik på administration, selv til terapeutiske formål, til dyr af enhver art produkter, der indeholder stilbener, deres derivater, salte eller estere samt som stoffer med thyrostatisk virkning. " .
Det er også blevet brugt som behandling for inkontinens hos tæver .
Allerede i 1938 blev specialiteter (såsom Avorlab Labia ) brugt som abort til tæver.
Holdbarheden i miljøet, i jorden, i selve planterne, af DES eller dets derivater har tiltrukket forskere.