Kronisk myelogen leukæmi

Kronisk myelogen leukæmi Celle i metafase , positiv for omlejring bcr / abl i detekterbar hybridisering in situ i fluorescens (FISH) . Nøgledata

Specialitet	Onkologi

Klassificering og eksterne ressourcer

ICD - 10	C92.1
CIM - 9	205.1
ICD-O	M 9875/3
OMIM	608232
Sygdomme DB	2659
MedlinePlus	000570
e-medicin	199425
e-medicin	med / 371
MeSH	D015464
Medicin	Uramustin ( en ) , busulfan , idarubicin , cyclophosphamid , Plicamycin ( en ) , hydroxyurinstof , thioguaninhydrat ( d ) , imatinibmesylat ( d ) og pipobroman

Medicinsk advarsel

Den kroniske myelogene leukæmi ( CML ) er en proliferation myeloid monoklonal overvejende modning uden blokering af det granulære afstamning milt og medullært niveau.

Hos mennesker er det et af de 4 store myeloproliferative syndromer (med polycytæmi vera , essentiel trombocytæmi og myeloid splenomegali ). Det påvirker hovedsageligt voksne mellem 30 og 50 år og foretrækkes ved eksponering for benzen og ioniserende stråler.

Kliniske symptomer

Begyndelsen er snigende, og nogle tilfælde opdages i øvrigt under en rutinemæssig blodtælling hos tilsyneladende raske forsøgspersoner.

Generelle symptomer

Den generelle tilstand er godt bevaret i starten. Feberen er fraværende eller reduceres til feber . Imidlertid oplever patienten træthed, svedtendens, utilfredshed, undertiden dyspnø . Nogle forsøgspersoner kan først mistænkes for hyperthyreoidisme  : der er faktisk et øget basal stofskifte, men dette er et resultat af leukæmisk spredning (hypermetabolisme i alle neoplastiske tilstande ).

Symptomer relateret til blod abnormitet

Den anæmi og tendens til infektioner generelt mangler i løbet af de første måneder af evolution, fordi hvide blodlegemer er funktionelle. Lidt oftere er der en tendens til blødninger (tandkødsblødninger, epistaxis , purpura , blødninger under tandudslynger).

Symptomer relateret til udviklingen af ​​leukæmivæv

a) Milten er stor ( splenomegali ): det påvirker undertiden den venstre iliac fossa. Det er hårdt og smertefrit, medmindre der er perisplenitis . I dette tilfælde kan vi opleve en gnidning ved palpation eller auskultation. Splenomegali manifesteres ofte af tyngde i epigastrium eller i venstre hypokondrium, undertiden af ​​svær smerte i tilfælde af perisplenitis.

b) Lymfeknuderne forstørres ikke i de fleste tilfælde. Formerne med lymfadenopati betragtes generelt som alvorlige.

c) Leveren er ofte lidt forstørret, i det mindste i slutningen.

d) Knogler kan være smertefulde, spontant eller under pres.

Cytogenetik og etiologi

Indledende uregelmæssigheder

• Philadelphia-kromosom (Ph):
  det er et kromosom 22 forkortet på sin lange arm, ofte resultatet af en gensidig t (9; 22) (q34; q11) såkaldt standardtranslokation. Det er til stede, i denne form eller andre, i mere end 90% af tilfældene.
• Genbrudpunkter:
  • placeret på kromosom 9 (hvor der er en længdeforøgelse på den lange arm), i den store intron 1 af ABL- genet, som ved dets nukleare og cytoplasmatiske produkt styrer, med ATM , RB1 og p53 , cellemultiplikation , især hvis DNA-skader kræver reparation  ;
  • og på kromosom 22, mellem eksoner b2 og b3 eller b3 og b4, i de få kb i M-bcr-zonen i BCR-genet, hvor påvirkningspunkterne for alle patienter er grupperet.
• BCR / ABL
  neogen : Der dannes et kimært neogen: BCR / ABL. Den indledende del af BCR, med sin promotor , forblev på kromosom 22 indføres i kontinuitet med fragmentet af ABL, repræsenterer næsten hele genet, som kom fra kromosom 9.
  den messenger er oversat i et hybridprotein, p210 Bcr -Abl (210 kDa). Det er stort set dominerende, forbundet med en lille mængde af en kortere form, p190, her stammer fra en alternativ splejsning af messenger (isoleret, det karakteriserer akut lymfoblastisk leukæmi ).
• Varianter
  De translokation komplekser (lidt mindre end 10% af tilfældene) involvere en eller flere kromosomer foruden chromosom 9 og kromosom 22, men stadig resultere i produktion af proteiner b2 / a2 eller b3 / a2.
  
  Hos 5% af patienterne kan BCR / ABL demonstreres, mens karyotypen er normal. I disse Ph-BCR / ABL + CML, med sædvanlig udseende og udvikling, er det den eneste markør for den ondartede population, og man må ty til molekylærbiologi (og / eller in situ hybridisering ) for at identificere disse tilfælde og følge dem.
  
  Den respektive indflydelse af disse forskellige proteinarter forbliver kontroversiel. Der er sjældne former, på p230, kaldet polynuklear , ofte også med en langsommere progression af hyperplatelet sygdom og en sjælden, aggressiv myelomonocytisk enhed ved p190.
• Såkaldt atypisk CML
  Ca. 5% af de tilfælde, der oprindeligt fremkalder CML, har hverken Ph eller BCR / ABL-fusion. Hæmatologiske nuancer skelner mellem disse hæmopatier, af mere ugunstig udvikling.

Sekundære anomalier

Yderligere kromosomale (supernumerære kromosomer + 8, + Ph, + 19, tilstedeværelse af en iso 17q) og / eller gen (slående p53, p16, Rb) abnormiteter er næsten konstante på tidspunktet for AT. De skyldes genomisk ustabilitet, som afhænger af Bcr-Abl og er en integreret del af CML. Det kunne i det mindste delvist være forbundet med unormal methylering af forskellige DNA- steder . Antallet og arten af ​​disse abnormiteter påvirker prognosen, det terapeutiske valg og sygdomsforløbet.

Laboratorieundersøgelser

• Blodtælling
  • De hvide blodlegemer er større end 50 g / l og typisk mellem 100 og 300 G / L (100 000 til 300 000 / mm³). Deres antal kan dog være meget højere og nå 1000 G / L (dvs. 1 million / mm3): det er i disse tilfælde, hvor sedimenteringen af ​​blodet i røret viser et tykt cremet leukocytlag mellem erytrocytsedimentet og laget af plasma, at sygdommen virkelig fortjener navnet leukæmi ("hvidt blod") givet af Virchow . De sub- og aleukemiske former for kronisk myelose er sjældne. Kvalitativt er disse GB'er hovedsageligt repræsenteret af modne granulocytter , hovedsageligt neutrofiler (50-70%). De eosinofile og basofile er også meget talrige. Resten af ​​den hvide befolkning i blodet er repræsenteret af de umiddelbare forløbere for granulocytter: metamyelocytter , myelocytter og promyelocytter , især neutrofiler. De Myeloblasterne er få (1-5%). Deres udseende i tal signaliserer begyndelsen på den akutte transformation.
  • Røde blodlegemer  : der er ingen eller moderat anæmi, i det mindste i starten. Vi kan finde nogle erythroblaster . I den terminale periode bliver anæmien alvorlig.
  • Blodplader  : i begyndelsen øges antallet af blodplader ofte. Den trombocytopeni flyttet med akut transformation.

• Myelogram
  • Den knoglemarven er meget rig på celler, viser hyperplasi i granulopoietisk væv.

• Cytogenetik og molekylærbiologi
  • Karyotype  : påvisning og overvågning af Philadelphia-kromosomet t (9:22) og mulige yderligere kromosomale abnormiteter . 95% af tilfældene er Ph +, kun 5% er Ph-.
  • FISK  : søgning og overvågning af Bcr-Abl-fusionsgenet.
  • RT-PCR

• Andre undersøgelser: niveauet af urinsyre i blodet og urinudskillelsen af ​​urinsyre øges generelt i forbindelse med hypermetabolisme af nukleinsyrerne i det prolifererende væv.

Evolution og prognose

Kronisk myelogen leukæmi (CML) har længe været en sygdom med dårlig prognose og uundgåeligt omdannet til akut leukæmi, som kan undgå enhver terapeutisk mulighed.

Allogen knoglemarvstransplantation var den eneste kurative behandling, der var tilgængelig på det tidspunkt, men ikke alle patienter kunne drage fordel af den, da kompatible donorer var sjældne, og dens dødelighed var på 20%.

Siden begyndelsen af ​​2000'erne har nye såkaldte målrettede terapier, der gør det muligt at bremse den anarkiske vækst af kræftceller, transformeret sygdommens prognose. Patienter med CML kan nu forvente at se deres tilstand stabilisere sig til det punkt, at de tillader fortsættelse af en professionel aktivitet underlagt fortsat behandling med en normal forventet levetid. Den første repræsentant for disse nye terapier er imatinibmesylat ( Glivec ), en konkurrencedygtig hæmmer af BCR / ABL tyrosinkinaseaktivitet. I 2001 modtog det europæisk markedsføringstilladelse som et lægemiddel til sjældne sygdomme til behandling af kronisk myeloid leukæmi. Nye molekyler er tilgængelige for individer, der er resistente over for Glivec , såsom dasatinib ( Sprycel ), der er markedsført siden 2006, og nilotinib ( Tasigna ) siden 2008.

Differentielle diagnoser

CML kan næppe forveksles med leukæmoidreaktioner, der er ikke-leukæmiske tilstande, hvor det hæmatologiske billede og undertiden det kliniske billede (anæmi, stor milt, blødninger) ligner leukæmi. Differentialdiagnosen kan muligvis være essentiel trombocytæmi . Karyotypen gør det muligt at differentiere patologien fuldstændigt.

Komplikationer

• Vaskulær: tromboser og blødninger
  Trombocytose og trombocytopeni, der ledsager ethvert myeloproliferativt syndrom, kan være årsag til venøs trombose og blødninger (tænk på mavesår). Trombopati, som kan være forbundet, øger risikoen for blødning.
• Vaskulær: leukostase
  Leukostase på grund af hyperleukocytose kan forårsage akut respirationssvigt. Leukæmisk retinitis kan også observeres i fundus.
• Metabolisk: hyperurikæmi
  Hyperurikæmi, en konsekvens af hyperleukocytose, kan manifestere sig ved gigtangreb eller nyrekolik
• Hæmatologisk: splenomegali
  Splenomegali kan være kompliceret ved hæmodilution og hypersplenisme ledsaget af trombocytopeni og anæmi. Når hun er større, kan der være miltinfarkt eller endda en risiko for miltbrud.
• Hæmatologisk: knoglemarvssvigt
  Myelofibrose, der ledsager sygdommen, kan være årsagen til knoglemarvssvigt. Vi finder derefter pancytopeni (anæmi, trombocytopeni og neutropeni) manifesteret af asteni, blødninger og pyogene infektioner. Knoglemarvsfejl kan også skyldes en invasion af rygmarven af ​​umodne celler, eksplosionerne, under sygdommens accelererede eller akutte fase.
• Hæmatologisk: akut leukæmi
  Transformationen til sekundær akut leukæmi eller akutisering er konstant under det ubehandlede forløb. I 70% af tilfældene er det akut myeloid leukæmi, i 20% akut lymfooid leukæmi og 10% akut udifferentieret leukæmi. Transformationen manifesteres ved en ændring af den generelle tilstand, udseendet af et tumorsyndrom, knoglemarvsfejl og en stigning i eksplosioner på blodtalet. Med en meget dårlig prognose er forløbet af denne sekundære akutte leukæmi normalt dødelig på mindre end 6 måneder. Nuværende behandlinger, knoglemarvstransplantation, interferon, Glivec har transformeret prognosen.

Behandling

Med meget sjældne undtagelser forbliver kronisk myelogen leukæmi uhelbredelig. Før den nylige ankomst af målrettede terapier var medianoverlevelsesraten med konventionelle lægemidler som Misulban og Hydrea 5 år, og resultatet var konsekvent fatalt ved transformation til akut leukæmi. Behandling havde til formål at udsætte akut transformation så meget som muligt og kontrollere leukocytose for at forhindre komplikationer.

En kur er mulig efter knoglemarvstransplantation enten familie (søskende) eller ikke-familiedonor til patienter under 50 år.

Den alfa-interferon opnår meget længere remission.

Flere lægemiddelrevolutioner er også i gang med siden slutningen af ​​1990'erne på markedet for nye lægemidler: såsom Glivec, Sprycel eller endda Tasigna. Med hensyn til Glivec ( Imatinib ) ændrer det prognosen radikalt, så patienter, der er underlagt korrekt behandlingsovervågning, har en normal forventet levetid og en god livskvalitet. Denne behandling, der markedsføres i 2001, gør det muligt at målrette kræftceller: den kromosomale anomali af CML forårsager en translokation mellem kromosomer 9 og 22 (på niveauet for bcr- og abl-generne), som muliggør dannelse af et protein. Som har afvigende (forværret ) tyrosinkinaseaktivitet. Imidlertid er det denne aktivitet, der "giver ordren" til cellerne til at formere sig på en anarkisk måde og forhindrer dem i at gennemgå apoptose (programmeret celledød). Den Glivec har en hæmmende virkning af tyrosin kinase Bcr-Abl aktivitet, fordi det vil binde til adenosintriphosphat bindingssted af proteinet, så det ikke fungerer korrekt, og for at give sine ordrer kræft proliferation. Det er en målrettet terapi til dato, der nu bruges af en st  hensigt .

Glivec er et meget dyrt lægemiddel (€ 2.309,69 i Frankrig, i 2014, æsken med tredive Glivec 400 tabletter). Hvis det godtgøres 100% af socialsikring i Frankrig og siden 2002 i Belgien, kan mange patienter i fattige lande ikke benytte sig af det. Denne situation fører til protester fra mange humanitære foreninger. IApril 2013, afviste højesteret i New Delhi det patent, der blev indgivet af firmaet Novartis, for at tillade udvikling af et generisk lægemiddel, der var tilgængeligt for størst mulig antal, til bekymring for farmaceutiske virksomheder, der er bekymrede over de konsekvenser, dette kan have på markedet. .

Noter og referencer

1. "  Alt om donation | Don de Moelle Osseuse  ” , på www.dondemoelleosseuse.fr (adgang til 11. november 2018 )
2. "  Glivec refunderes nu  " på La Libre Belgique ,6. november 2002(adgang til 30. juni 2019 ) .
3. Julien Bouissou , "  Novartis-affære: Indien konserverer generiske lægemidler  ", lemonde.fr ,1 st april 2013( læs online )

Se også

Relaterede artikler

• Leukæmi
• Kronisk lymfoid leukæmi

eksterne links

• CMLeukæmi
• Kronisk myeloid leukæmi på "Orphanet"
• Frankrigs intergruppe for kronisk myeloid leukæmi forening af læger, biologer og farmaceuter med speciale i CML
• LMC Frankrig Sammenslutning af patienter og pårørende til patienter, der er ramt af CML (kronisk myeloid leukæmi).